小分子SYK抑制化合物HL131078對(duì)膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎小鼠模型的治療作用.pdf

1、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種病因尚不明確，以多發(fā)性和對(duì)稱性關(guān)節(jié)病變?yōu)橹鞯姆翘禺愋匝装Y，主要病理變化是關(guān)節(jié)滑膜的慢性炎癥和增生，滑膜邊緣增生形成血管翳，關(guān)節(jié)軟骨和軟骨下骨被破壞、吸收。RA在治療方面雖然有了很大的進(jìn)步，但是目前仍然沒(méi)有完全根治的治療辦法。治療RA的傳統(tǒng)藥物主要有三大類：傳統(tǒng)的非甾體類抗炎藥、糖皮質(zhì)激素和生物制劑，這些藥物可以改善癥狀，減緩病情的進(jìn)展，但不能根治RA，且藥物的不良反應(yīng)

2、也較多。因此，開(kāi)發(fā)安全有效的新型藥物將是治療RA的主要研究方向之一。通過(guò)我們前期細(xì)胞實(shí)驗(yàn)的研究結(jié)果表明，小分子SYK抑制化合物HL131078對(duì)TNF-α誘導(dǎo)的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎成纖維滑膜細(xì)胞的增殖具有良好的抑制作用，且能夠抑制成纖維滑膜細(xì)胞分泌炎性介質(zhì)IL-6和MMP-3。
　　目的:
　　本課題擬從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)水平，觀察小分子SYK抑制化合物HL131078對(duì)CIA小鼠膝關(guān)節(jié)滑膜增生、軟骨和骨質(zhì)破壞及分泌IL-6和MMP-3的影響

3、，探討此化合物對(duì)RA的治療效果，為今后開(kāi)發(fā)治療RA的新型藥物提供依據(jù)。
　　研究方法:
　　采用CIA小鼠模型，將小鼠分為空白組、模型組、陽(yáng)性組、實(shí)驗(yàn)組（高、低濃度），分別給予灌胃治療，通過(guò)觀察小鼠爪子腫脹程度、MIC-CT分析、小鼠膝關(guān)節(jié)組織石蠟切片HE染色、番紅O-固綠染色、免疫組化來(lái)評(píng)價(jià)此小分子化合物對(duì)CIA小鼠膝關(guān)節(jié)滑膜的增生、軟骨和骨質(zhì)的破壞和分泌IL-6、MMP-3的影響。
　　統(tǒng)計(jì)學(xué)處理數(shù)據(jù)處理采用SPS

4、S19.0軟件，結(jié)果以?x±s表示，組間比較采用兩樣本t檢驗(yàn)，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
　　結(jié)果:
　　1、經(jīng)過(guò)灌胃治療后的實(shí)驗(yàn)組小鼠后爪腫脹程度較模型組相比有明顯消褪，小鼠后肢平均關(guān)節(jié)炎指數(shù)出現(xiàn)明顯下降趨勢(shì)。
　　2、MIC-CT結(jié)果顯示，模型組小鼠膝關(guān)節(jié)骨質(zhì)破壞嚴(yán)重，實(shí)驗(yàn)組小鼠膝關(guān)節(jié)關(guān)節(jié)表面未遭到明顯侵蝕，骨質(zhì)仍維持較好完整性。
　　3、在關(guān)節(jié)組織病理學(xué)的結(jié)果中，實(shí)驗(yàn)組小鼠膝關(guān)節(jié)組織切片HE染色及番