p-AIB3在上皮性卵巢癌中的表達(dá)及意義.pdf

1、背景和目的：
　　卵巢癌作為女性生殖道常見惡性腫瘤，死亡率位居首位。明確卵巢癌的發(fā)病機(jī)制，找到有效的早期干預(yù)方法是提高卵巢癌5年生存率的關(guān)鍵。最新研究顯示以AIB1(amplifiedinbreastcancer1)為代表的AIB家族在卵巢腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。AIB3和AIB1同時(shí)在BT-474乳腺癌細(xì)胞染色體中發(fā)現(xiàn)擴(kuò)增，位于AIB1基因的相鄰位點(diǎn)20q11。作為配體依賴性核受體反應(yīng)蛋白，AIB3也被稱為ASC-2、RAP

2、250、PRIP、TRBP、NRC，具有調(diào)節(jié)很多核受體（如RXR、PPAR、TR）和其他轉(zhuǎn)錄因子活性的功能。AIB3過表達(dá)常見于各種腫瘤發(fā)生發(fā)展中。在10％的乳腺癌，30%的直腸癌，13%的肺癌中都可見到不同程度的擴(kuò)增。AIB3屬于磷酸化蛋白，其活性可以由酪氨酸激酶調(diào)節(jié)。不同的酪氨酸激酶對(duì)AIB3翻譯后修飾具有調(diào)節(jié)作用從而改變其功能。此外，Lan等發(fā)現(xiàn)在鄰近AIB3LXXLL基序存在S884區(qū)域，定位在這個(gè)區(qū)域里的有一個(gè)直接定向絲氨酸的

3、脯氨酸，它可以作為被絲裂素活化蛋白激酶（MAPK）途徑磷酸化修飾位點(diǎn)，因此他提出AIB3可以在體外被磷酸化修飾。另外，在結(jié)合核受體和轉(zhuǎn)錄因子的實(shí)驗(yàn)中，他將AIB3的磷酸化形式和沒有被磷酸化的AIB3野生型相比較，發(fā)現(xiàn)AIB3可以通過磷酸化修飾后降低和ERα、ERβ的配體依賴性結(jié)合活性，但卻可以提高和非配體受體結(jié)合的活性。因此，AIB3可以通過磷酸化修飾的形式選擇并調(diào)節(jié)和不同的轉(zhuǎn)錄因子及受體之間的結(jié)合能力，改變核受體和共激活因子之間的作用

4、活性，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)基因特異性的轉(zhuǎn)錄調(diào)控。明確并找到AIB3磷酸化修飾后改變的共調(diào)節(jié)因子和核受體之間的結(jié)合位點(diǎn)及作用，將有助于我們選擇性的設(shè)計(jì)靶向去封閉或激活這些結(jié)合位點(diǎn)，來達(dá)到調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄的目的。所以，p-AIB3有可能成為新的預(yù)后因子，為相關(guān)腫瘤中的治療和預(yù)防提供新的靶向。但是，首先，我們必須先明確p-AIB3在體內(nèi)是否也會(huì)存在和體外實(shí)驗(yàn)中一樣的效應(yīng)。2000年Tanner在卵巢癌組織和體外培養(yǎng)細(xì)胞染色體20q11發(fā)現(xiàn)了AIB3的擴(kuò)增。目

5、前，國(guó)內(nèi)外尚無其他研究報(bào)道AIB3及p-AIB3蛋白在卵巢腫瘤中的作用。對(duì)p-AIB3的進(jìn)一步研究有可能為卵巢癌的早期診斷和治療提供合理的分子靶向。本實(shí)驗(yàn)應(yīng)用免疫組織化學(xué)的方法初步探討p-AIB3蛋白在卵巢上皮性腫瘤中的表達(dá)情況，結(jié)合臨床資料探討p-AIB3與卵巢上皮性癌疾病進(jìn)展等臨床病理因素的關(guān)系，進(jìn)一步分析AIB3蛋白通過磷酸化修飾后對(duì)上皮性卵巢癌發(fā)生發(fā)展過程中的影響，為p-AIB3在人體腫瘤內(nèi)的作用研究開辟新的領(lǐng)域，為上皮性卵巢癌

6、的診斷和免疫治療提供新的依據(jù)。
　　方法：
　　1.選擇收集1998年10月至2011年10月汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院婦瘤科初次開腹手術(shù)治療的70例原發(fā)性卵巢上皮性癌（術(shù)前未經(jīng)過放化療），以及正常、良性卵巢腫瘤、交界性卵巢腫瘤的組織蠟塊各10例及相關(guān)臨床病理資料。
　　2.采用免疫組織化學(xué)SP二步法檢測(cè)p-AIB3蛋白在上述各組卵巢組織中的表達(dá)情況。
　　3.采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件（SPSS17.0）分析p-AIB3蛋

7、白在卵巢組織中的表達(dá)以及與腫瘤的臨床病理分期、病理組織學(xué)分級(jí)、病理類型、腫瘤狀態(tài)、局部浸潤(rùn)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等臨床病理因素的關(guān)系。
　　結(jié)果
　　1.p-AIB3蛋白主要定位于卵巢組織細(xì)胞的細(xì)胞核。
　　2.p-AIB3蛋白的表達(dá)與上皮性卵巢癌各臨床病理因素的關(guān)系：p-AIB3蛋白陽性表達(dá)與臨床分期、病理類型有相關(guān)性。在晚期（Ⅲ、Ⅳ期）上皮性卵巢癌中p-AIB3蛋白表達(dá)陽性率，明顯高于早期（Ⅰ、Ⅱ期）上皮性卵巢癌（P=0.0

8、48）；在漿液性上皮性卵巢癌中p-AIB3蛋白表達(dá)陽性率，明顯高于其他類型上皮性卵巢癌（P=0.024）；但p-AIB3蛋白陽性表達(dá)與腫瘤病理分級(jí)、腫瘤狀態(tài)均無關(guān)（P＞0.05）。
　　3.p-AIB3蛋白表達(dá)與上皮性卵巢癌轉(zhuǎn)移的關(guān)系：p-AIB3蛋白陽性表達(dá)與大網(wǎng)膜轉(zhuǎn)移有相關(guān)性。在大網(wǎng)膜轉(zhuǎn)移陽性上皮性卵巢癌中p-AIB3蛋白的表達(dá)陽性率，明顯高于大網(wǎng)膜轉(zhuǎn)移陰性組（P=0.039），p-AIB3蛋白的表達(dá)與盆腔淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移無關(guān)（

9、P＞0.05）。
　　4.p-AIB3蛋白在上皮性卵巢癌中陽性表達(dá)率為66%（46/70)，依次低于卵巢交界性腫瘤（80%（8/10））、卵巢良性腫瘤（100%（10/10））、正常卵巢（100%（10/10））（P＜0.05）。
　　結(jié)論：
　　1.p-AIB3蛋白在臨床晚期、漿液性上皮性、大網(wǎng)膜受累的病例較之臨床早期、其他組織類型上皮性癌、無大網(wǎng)膜轉(zhuǎn)移的上皮性卵巢癌中陽性表達(dá)率升高。提示p-AIB3蛋白的表達(dá)與上皮