孕20周內(nèi)母體甲狀腺功能與不良妊娠結(jié)局、嬰幼兒體格生長及神經(jīng)精神發(fā)育關(guān)系的前瞻性隊列研究.pdf

1、研究背景：孕期母體甲狀腺功能異常對胎兒、孕婦以及后代均會產(chǎn)生不良的影響已經(jīng)逐漸成為共識。孕期母體甲狀腺功能異?？蓪?dǎo)致自然流產(chǎn)、死胎、胎兒先天性畸形等胎兒發(fā)育異常;可導(dǎo)致孕期胎盤早剝、先兆子癇、產(chǎn)后出血等妊娠并發(fā)癥;可導(dǎo)致早產(chǎn)、低出生體重、小于胎齡兒、胎兒窘迫、先天性畸形等新生兒異常;可導(dǎo)致后代語言發(fā)育障礙、神經(jīng)精神發(fā)育障礙、注意力缺陷伴多動障礙、外向性行為問題等后天發(fā)育障礙。但是,當前對孕期甲狀腺功能與妊娠結(jié)局關(guān)系的研究中,研究對象并不

2、完整,多數(shù)研究僅探討了單一的某種甲狀腺功能異常與某些常見的不良妊娠結(jié)局(如流產(chǎn)、早產(chǎn)、低出生體重、小于胎齡兒等)間的關(guān)系,尚缺乏從整個孕婦群體(包括各類甲狀腺功能異常和正常群體)的角度來認識孕期甲狀腺功能異常對妊娠結(jié)局以及后代發(fā)育的影響;尚缺乏對孕期甲狀腺功能異常與后代出生缺陷關(guān)系的詳細描述;尚缺乏從定量的角度描述孕期甲狀腺功能與后代體格發(fā)育和神經(jīng)精神發(fā)育指標間的劑量反應(yīng)關(guān)系。本研究采用前瞻性隊列研究方法,詳細探討了孕期母親各種甲狀腺功

3、能異常與胎兒、新生兒和嬰幼兒發(fā)育之間的關(guān)系;定性和定量分析了孕期母體甲狀腺功能相關(guān)指標的激素水平與新生兒體格發(fā)育和神經(jīng)精神發(fā)育水平的劑量反應(yīng)關(guān)系。以期為相關(guān)研究者進一步開展孕期甲狀腺功能與后代發(fā)育之間的關(guān)系提供基礎(chǔ)資料,以及為婦幼保健系統(tǒng)決策者制定相關(guān)政策提供科學(xué)依據(jù)。
　　目的：通過前瞻性隊列研究,描述不同孕周母體甲狀腺功能相關(guān)激素指標水平(TSH、fT4、tT4)的變化趨勢,制定不同孕周孕婦甲狀腺功能的判斷標準;分析孕期各種甲

4、狀腺功能異常與出生缺陷和多種不良妊娠結(jié)局間的關(guān)系;評價孕期甲狀腺功能相關(guān)激素指標水平與新生兒出生體格發(fā)育和嬰幼兒期神經(jīng)精神發(fā)育水平的劑量反應(yīng)關(guān)系。
　　方法：在安徽省馬鞍山市建立1017名孕婦隊列,留取隊列孕婦血清標本并進行低溫保存,同時采用自編的“孕產(chǎn)期母嬰健康記錄表”收集孕婦的一般社會人口統(tǒng)計學(xué)資料(包括年齡、受教育程度、家庭人均年收入等)、既往妊娠史(包括自然流產(chǎn)、藥物流產(chǎn)、人工流產(chǎn)、引產(chǎn)、死胎和死產(chǎn)、宮外孕和出生缺陷等)、

5、甲狀腺疾病史、本次懷孕受孕方式(包括自然受孕、人工輔助生殖受孕)和孕前健康狀況(包括孕前BMI)等。自孕婦進入隊列起,即利用孕婦定期產(chǎn)前醫(yī)學(xué)檢查為契機進行隨訪,收集孕婦的妊娠結(jié)局(包括自然流產(chǎn)、人工流產(chǎn)、治療性引產(chǎn)、死胎、先天性出生缺陷等),記錄分娩期胎嬰兒的健康狀況(包括死產(chǎn)、胎兒窘迫、早產(chǎn)、小于胎齡兒、低出生體重、巨大兒、先天性出生缺陷和新生兒體格發(fā)育狀況等);利用兒童定期體格檢查(4-2-1體檢)的時機隨訪活產(chǎn)兒出生后的健康狀況(

6、包括新生兒死亡、嬰兒視力發(fā)育情況、嬰兒聽力發(fā)育情況和嬰兒神經(jīng)精神發(fā)育情況等)。在安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院檢驗科,使用全自動電化學(xué)免疫發(fā)光測定儀對孕婦血清甲狀腺功能相關(guān)激素(TSH、fT4、tT4)水平進行集中檢測;根據(jù)測定結(jié)果制定本研究對象不同孕周甲狀腺功能的參考標準,并對研究對象(隊列孕婦)根據(jù)本研究提供的不同孕周TSH和fT4參考值表進行甲狀腺功能分類,將研究對象分成7組,即臨床甲狀腺功能減退癥組、亞臨床甲狀腺功能減退癥組、單純低T

7、4血癥組、單純高T4血癥組、亞臨床甲狀腺功能亢進癥組、臨床甲狀腺功能亢進癥組和甲狀腺功能正常組。使用SPSS13.0版進行統(tǒng)計分析。使用非參數(shù)檢驗分析不同孕周TSH、fT4、tT4水平的差異;χ2檢驗分析定性資料(如研究對象人口統(tǒng)計學(xué)特征、既往妊娠史、不良妊娠結(jié)局)的檢出率在不同甲狀腺功能組間有無差異,對于其中各組中含有測量值小于5者應(yīng)用菲舍爾精確檢驗(Fisher exact test)進行比較,定量資料各組間的比較使用方差分析,兩者

8、間的比較使用均數(shù) t檢驗。使用單因素Logistic回歸分析法分析孕期母親各類甲狀腺功能異常與各種不良出生結(jié)局間的關(guān)系,進一步使用多因素非條件Logistic回歸分析法控制混雜因素,分析孕期母親各類甲狀腺功能異常對各種不良出生結(jié)局的相對危險度。方差分析比較孕期母親各種甲狀功能相關(guān)腺素水平不同百分段的活產(chǎn)兒出生時體格測量指標和嬰兒18~30月齡時MDI和PDI的差異。分別以孕期各種甲狀腺功能相關(guān)激素的“Z”分為橫坐標,以新生兒出生時各類體

9、格測量指標和神經(jīng)精神發(fā)育指標為縱坐標,繪制孕期各種甲狀腺功能相關(guān)激素水平與后代體格發(fā)育和神經(jīng)精神發(fā)育指標間關(guān)系的散點圖,在散點圖中采用擬合二次方曲線的方式(根據(jù)最小二乘法,用二次方回歸曲線對散點圖中數(shù)據(jù)點作最佳擬合)擬合散點圖的趨勢線(包括均數(shù)及其95％可信區(qū)間)。
　　結(jié)果：(1)不同孕周孕婦血清TSH、fT4、tT4的分布狀況。妊娠9~12周孕婦的TSH水平較孕5~8周有所下降,達到最低值,隨后有又逐漸上升,孕17~20周時孕

10、婦血清TSH水平較孕5~8周上升約41.6%。與妊娠5~8周相比,孕婦fT4水平在妊娠9~12周、13~16周、17~20周階段均呈持續(xù)下降趨勢,至孕17~20周孕婦血清fT4水平較孕5~8周下降約22.3%。與妊娠5~8周的tT4水平相比,孕婦妊娠9~12周時孕婦血清tT4上升約12.2%,此后孕婦血清tT4水平趨于穩(wěn)定,維持在較高的水平。(2)孕期甲狀腺功能異常與出生缺陷和不良妊娠結(jié)局的關(guān)系。孕期母體臨床甲狀腺功能減退癥(與甲狀腺功

11、能正常相比)是死胎、治療性引產(chǎn)(OR值均為26.28,95%CI為2.64~261.94)和胎兒流失(包括自然流產(chǎn)、死胎和治療性引產(chǎn))的危險因素(OR值為12.42,95%CI為2.42~63.77);孕期單純高T4血癥孕婦(6.7%)相比甲狀腺功能正常孕婦(1.3%)更容易發(fā)生自然流產(chǎn)(調(diào)整后的OR值為6.02,95%CI為1.25~28.96)。臨床甲狀腺功能減退癥與甲狀腺功能正常孕婦相比,更容易發(fā)生循環(huán)系統(tǒng)先天性出生缺陷(11.1

12、%vs.1.3%),臨床甲狀腺功能減退癥是胎兒發(fā)生循環(huán)系統(tǒng)先天性出生缺陷的危險因素(未調(diào)整OR值為9.47,95%CI為1.09~82.37);孕期單純低T4血癥與甲狀腺功能正常相比,胎兒更容易發(fā)生骨骼肌肉先天性畸形(調(diào)整后的OR值為9.12,95%CI為1.67~49.70)。臨床甲狀腺功能減退癥與甲狀腺功能正常(reference group)孕婦相比,更容易分娩低出生體重兒(14.3%vs.1.8%)(調(diào)整后的OR值為9.05,9

13、5%CI為1.01~80.90);亞臨床甲狀腺功能減退癥孕婦所分娩的新生兒頭圍和身長均低于甲狀腺功能正常孕婦所分娩的新生兒(P值均<0.05)。孕期亞臨床甲狀腺功能減退癥是早產(chǎn)(OR值為3.43,95%CI為1.26~9.31)、胎兒窘迫(OR值為3.67,95%CI為1.45~9.28)、嬰兒視力發(fā)育不良(OR值為5.53,95%CI為1.13~26.94)和嬰兒神經(jīng)精神發(fā)育不良(OR值為10.84,95%CI為0.96~122.22

14、)的危險因素;孕期單純低T4血癥是后代發(fā)生胎兒窘迫(調(diào)整后的OR值為2.95,95%CI1.08-8.05)和小于胎齡兒的危險因素(調(diào)整后的OR值為3.55,95%CI1.01-12.83);孕期臨床甲狀腺功能亢進癥孕婦后代更容易發(fā)生聽力發(fā)育不良(調(diào)整后的OR值為12.14,95% CI1.22-120.70)。(3)孕期母體血清甲狀腺功能相關(guān)激素指標水平與新生兒體格發(fā)育指標的關(guān)系。孕期母體TSH水平處于不同百分段的孕婦所分娩的活產(chǎn)兒出

15、生時身長和頭圍差異均有顯著統(tǒng)計學(xué)意義(P值均<0.05),而出生體重、出生胸圍差異均無顯著性(P值均>0.05);總體上孕期孕婦TSH水平與新生兒出生時的體格測量指標(體重、身長、頭圍、胸圍)均呈現(xiàn)出倒“U”字形的分布模式。孕期母體fT4水平處于不同百分段的孕婦所分娩的活產(chǎn)兒出生時體重、身長、頭圍和胸圍差異均無顯著統(tǒng)計學(xué)意義(P值均>0.05);總體上孕期孕婦fT4水平與新生兒出生時的體格測量指標(體重、身長、頭圍、胸圍)亦均呈現(xiàn)出倒“

16、U”字形的分布模式。孕期母體tT4水平處于不同百分段的孕婦所分娩的活產(chǎn)兒出生時體重、身長、頭圍和胸圍差異均無顯著統(tǒng)計學(xué)意義(P值均>0.05);孕期母體tT4水平與新生兒出生時體格測量指標之間的曲線關(guān)系并不明顯。(4)孕期母親血清甲狀腺功能相關(guān)激素指標水平與后代神經(jīng)精神發(fā)育的關(guān)系。孕期母體TSH水平處于不同百分位段的孕婦所分娩的活產(chǎn)兒在出生后18~30個月時的精神發(fā)展指數(shù)(MDI)差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),而運動發(fā)展指數(shù)(PDI

17、)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);孕期母體fT4和tT4水平處于不同百分位段的孕婦所分娩的活產(chǎn)兒在出生后18~30個月時的MDI和PDI差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P值均>0.05)。活產(chǎn)兒出生后18~30個月時的MDI與孕期母親血清TSH水平關(guān)系較為密切,當TSH水平的標準差分(Z分)大于1或小于-2時,嬰兒MDI水平下降的幅度較為明顯;嬰兒18~30個月時的MDI與孕期母親血清fT4和tT4水平均呈現(xiàn)倒“U”字形關(guān)系;孕期母親血清TSH和

18、fT4的“Z”分與嬰兒18~30個月時PDI的曲線關(guān)系并不明顯;孕期母親血清tT4的“Z”分與嬰兒18~30個月時PDI呈現(xiàn)為“U”字形關(guān)系。
　　結(jié)論：(1)孕期不同類型甲狀腺功能異常對胎兒發(fā)育的影響存在一定差別。臨床甲狀腺功能減退癥孕婦更容易發(fā)生孕期胎兒流失;單純高T4血癥孕婦更易發(fā)生自然流產(chǎn);孕期孕婦患有臨床甲狀腺功能減退癥是胎兒發(fā)生先天性循環(huán)系統(tǒng)畸形的危險因素;孕期孕婦單純低T4血癥是胎兒發(fā)生先天性骨骼肌肉畸形的危險因素;

19、孕期亞臨床甲狀腺功能減退癥孕婦更容易發(fā)生早產(chǎn)、死胎、小于胎齡兒、視覺發(fā)育不良和神經(jīng)精神發(fā)育不良等;臨床甲狀腺功能減退癥孕婦更容易分娩低出生體重兒;孕期臨床甲狀腺功能亢進癥更容易導(dǎo)致嬰兒聽力發(fā)育不良。(2)孕期母親血清TSH水平與新生兒體格發(fā)育關(guān)系更為密切。孕期TSH水平過高或過低對新生兒出生身長和出生頭圍影響均較為明顯;孕婦血清TSH和fT4水平均與新生兒出生時的體重、身長、頭圍和胸圍均呈現(xiàn)出倒“U”字形的分布模式,即孕期TSH和fT4

20、水平過高或過低新生兒各類體格測量指標均具有相對偏低的趨勢;孕婦血清tT4水平與新生兒出生時的體格測量指標之間的關(guān)系并不明顯。(3)孕期母親血清TSH水平對后代神經(jīng)精神發(fā)育更有預(yù)測價值。孕期TSH濃度過低(小于P2.5)或過高(大于>P90),孕婦分娩的活產(chǎn)兒出生后18~30個月時的MDI均相對較低;當孕期母親血清TSH水平的“Z”分大于1或小于-2時,嬰兒的MDI水平下降較為明顯;孕期母親血清 fT4、tT4水平與嬰兒的MDI水平呈現(xiàn)倒