新型查爾酮化合物(LHC系列)抗腫瘤生物活性的理論和實驗研究.pdf

1、目的:天然植物成分中有很多化合物具有抗腫瘤活性，本文主要研究查爾酮類化合物的抗腫瘤活性，通過計算機(jī)輔助藥物設(shè)計的方法，在已有研究的基礎(chǔ)上設(shè)計合成一系列查爾酮類化合物，篩選其藥理活性，研究可能的藥效團(tuán)，從而發(fā)現(xiàn)新型抗腫瘤藥物。
　　方法:
　　1.通過Schr(o)dinger8.0軟件的glid docking功能，預(yù)測新型化合物和抗腫瘤靶點(diǎn)的結(jié)合能力，從蛋白質(zhì)庫選取多個抗腫瘤靶點(diǎn)（酪氨酸激酶）作為受體，與小分子化合物對接，

2、選取上市藥物imatinib、dovitinib、gefitinib、lapatinib、sunitinib、cediarnib、canertinib、erotinib、dasatinib作為陽性配體，選擇無抗腫瘤活性的hydrocortisone、captopril、clofibrate、zafirlukast、rosiglitazone、theophyline、和aspirin作為陰性配體，通過對接得分和能量初步判斷小分子化合物與受

3、體的結(jié)合能力。
　　2.體外培養(yǎng)人胃癌SGC-7901細(xì)胞、人乳腺癌MCF-7細(xì)胞、人胰腺癌SW-1990細(xì)胞、人肺癌A-549細(xì)胞，采用MTT方法，以腫瘤細(xì)胞增殖抑制率和IC50為初步指標(biāo)評價化合物的體外抗腫瘤活性。
　　3.選取昆明種成年健康小鼠，取腹腔接種瘤株配成癌細(xì)胞混懸液，于實驗小鼠右前肢腋部皮下接種肝腹水H22腫瘤細(xì)胞（0.2ml/鼠），隔天按性別隨機(jī)分為模型組，環(huán)磷酰胺組，樣品化合物高、中、低劑量組，連續(xù)給藥1

4、0天，取腫瘤稱重計算瘤指數(shù)，判斷藥物體內(nèi)活性和毒性。
　　4.用Schr(o)dinger軟件的Develop pharmacophore model模塊，建立藥效團(tuán)模型，判斷LHC系列化合物可能的藥效團(tuán)。
　　結(jié)果:
　　1.分子對接結(jié)果:樣品對Aurora-a具有非選擇性抑制作用，LHC-09和LHC-11對Bcr-abl具有特異性抑制作用，樣品LHC-02、LHC-08、LHC-09、LHC-11對EGFR具有非

5、選擇性抑制作用，多數(shù)樣品對FAK有非選擇性抑制作用，樣品對C-met、Raf-2和ROR的有非選擇性抑制作用，受體和配體的結(jié)合穩(wěn)定。
　　2.體外實驗結(jié)果:樣品LHC-01～LHC-06對4種腫瘤細(xì)胞有明顯的增殖抑制作用，LHC-11樣品對胰腺癌SW-1990細(xì)胞有一定的增殖抑制作用，LHC-12
　　樣品對乳腺癌MCF-7細(xì)胞和胰腺癌SW-1990細(xì)胞有一定的增殖抑制作用。根據(jù)IC50數(shù)值可見，LHC-02對4種腫瘤細(xì)胞抑

6、制作用較強(qiáng)，LHC-03樣品對乳腺癌MCF-7細(xì)胞的增殖抑制作用較強(qiáng)，LHC-06樣品對胰腺癌SW-1990細(xì)胞和肺癌A-549細(xì)胞的增殖抑制作用較強(qiáng)。
　　3.體內(nèi)實驗結(jié)果:LHC-02樣品高劑量給藥有體內(nèi)毒性，中等劑量有較好的抗腫瘤作用，低劑量未見抗腫瘤作用。
　　4.LHC系列藥物的藥效團(tuán)為查爾酮母核結(jié)構(gòu)A環(huán)2’位羥基氧、4’位烷氧基氧以及三碳結(jié)構(gòu)的丙烯酮的氧構(gòu)成的氫鍵受體， A環(huán)3’位的雜環(huán)和B環(huán)2’位的氯原子形成的