聚氧乙烯醚氫化蓖麻油對細胞色素P4503A抑制作用的研究.pdf

1、目前,許多臨床常用藥物因其在腸道中的代謝而造成口服生物利用度偏低,影響了口服給藥的效果。新藥研發(fā)階段篩選出的許多“候選藥物”也因為口服生物利用度差的問題未能進入臨床前和臨床開發(fā)階段。在造成生物利用度差的因素中,肝、腸的首關效應起到主要的作用。合用酶抑制劑減少藥物代謝已成為提高生物利用度的一種常用手段,有文獻報道一些藥用輔料對CYP3A4有影響,有可能提高或降低藥物的生物利用度,進而影響藥物的臨床效應。
　　本論文主要研究聚氧乙烯醚

2、氫化蓖麻油(Cremophor RH40,簡稱RH40)對大鼠細胞色素P4503A的影響。以咪噠唑侖為探針,采用HPLC法測定血漿1′-羥基咪噠唑侖與咪噠唑侖的濃度,用DAS2.0處理血藥濃度-時間數據,對主要藥代動力學參數進行統(tǒng)計分析。以1′-羥基咪噠唑侖與咪噠唑侖的AUC(0-∞)比值及咪噠唑侖的體內清除率為指標考察不同給藥方式、不同濃度的 RH40對CYP3A的作用。結果表明單次給予RH40低、中、高不同濃度(37.5mgkg-1

3、、75mgkg-1及150mgkg-1)使1′-羥基咪噠唑侖與咪噠唑侖的AUC(0-∞)比值從1.14分別降至0.25、0.35、0.45,多次給予高、低不同濃度RH40(150mgkg-1和37.5mgkg-1)使1′-羥基咪噠唑侖與咪噠唑侖的AUC(0-∞)比值從1.14分別降至0.70和0.82。除多次給予低濃度RH40外,其余經統(tǒng)計學分析均有顯著性差異(P<0.05),表明RH40對CYP3A有顯著性抑制作用,但無明顯的濃度依賴

4、性。
　　以大鼠肝、腸微粒體為載體,通過體外藥物代謝試驗探討RH40對CYP3A的作用機制。采用HPLC法測定酶孵育系統(tǒng)中1′-羥基咪噠唑侖的生成量,以1′-羥基咪噠唑侖與空白對照組的百分率-㏒(RH40濃度)擬合曲線求得IC50值。以不同濃度的RH40的酶促動力學方程計算各自的Vmax及Km,依Vmax及Km的變化計算RH40的抑制常數(Ki)。結果表明RH40對肝微粒體的IC50=24.45mgmL-1,Ki=41mgmL-1

5、,Ki’=5.5mgmL-1;對腸微粒體的IC50=0.49mgmL-1,Ki=0.58mgmL-1,Ki’=4.45mgmL-1。RH40對大鼠肝、腸微粒體CYP3A的抑制作用屬于混合型抑制。
　　在研究RH40對CYP3A影響的基礎上,進一步研究RH40對CYP3A的另一個底物巴尼地平的藥代動力學的影響。采用HPLC法測定大鼠血漿中巴尼地平的濃度,用DAS2.0處理血藥濃度-時間數據,對主要藥代動力學參數進行統(tǒng)計分析。結果顯示