原子類型電拓?fù)錉顟B(tài)指數(shù)及其在QSAR中的應(yīng)用研究.pdf

1、定量構(gòu)效關(guān)系(Quantitative Stucture-Activity Relationships，QSAR)作為現(xiàn)代化學(xué)基礎(chǔ)理論與應(yīng)用的重要研究方法，已經(jīng)在藥物設(shè)計、環(huán)境污染預(yù)測評估等眾多領(lǐng)域得到了廣泛的應(yīng)用。合理的分子結(jié)構(gòu)表征是決定定量構(gòu)效關(guān)系研究成敗的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。在定量構(gòu)效關(guān)系研究中，電拓?fù)錉顟B(tài)指數(shù)是一類重要的2-D分子結(jié)構(gòu)描述子，它能夠同時表征化合物分子的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)及電性特征。在對電拓?fù)錉顟B(tài)指數(shù)研究的基礎(chǔ)上，本文采用了一種基于原

2、子類型的電拓?fù)錉顟B(tài)指數(shù)(electrotopological state indices for atom type，ETSIAT)的結(jié)構(gòu)表征方法，并將其運(yùn)用到多個體系的毒性及活性定量構(gòu)效關(guān)系研究中，取得了滿意的研究結(jié)果。
　　 在對生物毒性的研究中，采用ETSIAT為結(jié)構(gòu)描述子，對梨形四膜蟲、番茄、紅蜘蛛、發(fā)光細(xì)菌、呆鰷魚以及鼠的脂肪醇毒性進(jìn)行了定量構(gòu)效關(guān)系研究。在偏最小二乘法建立QSAR模型的基礎(chǔ)上，采用內(nèi)部和外部兩種驗證方

3、法對模型進(jìn)行驗證。研究結(jié)果表明：ETSIAT可很好地表征脂肪醇與多種生物毒性相關(guān)的結(jié)構(gòu)信息，所建模型具有良好的穩(wěn)鍵性和外部預(yù)測能力。偏最小二乘模型分析結(jié)果顯示：疏水性是影響脂肪醇毒性大小的主要因素，其毒性隨C鏈長度的增加而增強(qiáng)，且相同碳原子數(shù)的直鏈脂肪醇毒性明顯高于支鏈脂肪醇；由于空間位阻效應(yīng)，長鏈脂肪醇與短鏈脂肪醇可能存在不同的毒性作用機(jī)理。
　　 在對生物活性的研究中，采用ETSIAT分別對26個噻吩酮類化合物抗金黃色葡萄球

4、菌活性、25個非甾體類化合物對雌激素受體親合性和17個吲哚喹唑啉衍生物的抗癌活性進(jìn)行了定量構(gòu)效關(guān)系研究，均取得了較好的結(jié)果。在對噻吩酮類化合物抗金黃色葡萄球菌活性的研究中，經(jīng)逐步回歸變量篩選，得到包含8個ETSIAT變量的最優(yōu)偏最小二乘模型，其R2，Q2(LOO)和Q2ext分別為0.942，0.701和0.941，與抗菌活性相關(guān)ETSIAT描述子對應(yīng)結(jié)構(gòu)碎片分別為：-Cl、-F、-OH和苯環(huán)，模型分析結(jié)果顯示這4個結(jié)構(gòu)碎片均與抗菌活性

5、呈明顯的正相關(guān)關(guān)系。此外，研究亦顯示取代基苯環(huán)上的吸電子取代基團(tuán)可顯著提高化合物的抗菌活性。在對非甾體類化合物對雌激素受體親合性的研究中，經(jīng)逐步回歸變量篩選，得到包含3個ETSIAT變量的最優(yōu)偏最小二乘模型，其R2，Q2(LOO)和Q2ext分別為0.722，0.662和0.53。模型分析結(jié)果顯示其受體親合性主要與取代基中的2個結(jié)構(gòu)碎片有關(guān)即，-OH和-CH3，其中-OH與雌激素受體親和力呈明顯的正相關(guān)關(guān)系，-CH3雌激素受體親和力呈明

6、顯的負(fù)相關(guān)關(guān)系，且取代基中羥基的數(shù)目與活性亦呈正相關(guān)關(guān)系。此外，影響化合物抗癌活性的可能還存在空間位阻效應(yīng)。在對17個吲哚喹唑啉衍生物的抗癌活性的定量構(gòu)效關(guān)系研究中，得到了包含4個ETSIAT變量的最優(yōu)偏最小二乘模型，其R2、Q2(LOO)和Q2ext分別為0.806，0.736和0.846。模型分析結(jié)果顯示：與抗癌活性相關(guān)的4個ETSIAT描述子對應(yīng)結(jié)構(gòu)碎片分別為：≥N=，-N-，=O，＞N-。其中-N-結(jié)構(gòu)碎片與抗癌活性呈負(fù)相關(guān)關(guān)系