拉科酰胺凝膠骨架片的研制.pdf

1、目的：
　　癲癇的藥物控制是一個(gè)長期、循序漸進(jìn)的過程，大多數(shù)癲癇病人都會(huì)在疾病過程中采用藥物治療，80％患者的病情可以通過抗癲癇藥物的正規(guī)治療得到控制。拉科酰胺（Lacosamide）屬于新型抗癲癇藥物（AEDS），以一種新穎的方式調(diào)節(jié)Na+通道，即選擇性加強(qiáng)慢失活Na+通道，但是對(duì)快失活通道沒有影響。已經(jīng)有普通片被美國和歐盟批準(zhǔn)上市，國內(nèi)還沒有拉科酰胺的上市制劑。本實(shí)驗(yàn)以拉科酰胺為模型藥物，研制了凝膠骨架緩釋制劑，提高患者依從性

2、，減少服藥次數(shù)。
　　方法：
　　拉科酰胺凝膠骨架片的制備：首先建立了紫外-分光光度法測(cè)量拉科酰胺釋放度的方法，在考察藥物與輔料性質(zhì)的基礎(chǔ)上，選擇HPMC作為骨架材料，處方中加入乳糖、微晶纖維素，以90%乙醇為粘合劑，添加硬脂酸鎂作為潤滑劑，通過濕法制粒工藝為制粒手段進(jìn)行制備。以單因素實(shí)驗(yàn)考察處方因素和工藝因素對(duì)藥物釋放的影響，采用星點(diǎn)設(shè)計(jì)效應(yīng)面優(yōu)化法篩選制備工藝，考察了釋放條件的不同對(duì)藥物釋放的影響。
　　拉科酰胺凝

3、膠骨架片的質(zhì)量評(píng)價(jià)與釋藥機(jī)理初步探索：對(duì)高效液相色譜法測(cè)定骨架片中拉科酰胺含量進(jìn)行了方法學(xué)考察，對(duì)自制樣品進(jìn)行了含量測(cè)定。將樣品放置于高光、高溫、高濕環(huán)境下，以外觀、含量和釋放度為指標(biāo)進(jìn)行了影響因素試驗(yàn)和加速試驗(yàn)來考察穩(wěn)定性。以數(shù)學(xué)模型對(duì)自制拉科酰胺凝膠骨架片進(jìn)行了釋藥模型擬合，利用擴(kuò)散-溶蝕模型以及片劑溶脹率研究了其溶脹、溶蝕性能，結(jié)合掃描電鏡法綜合闡述自制骨架片的釋藥機(jī)理，同時(shí)考察了HPMC含量對(duì)釋藥機(jī)理的影響。
　　拉科酰胺

4、在Beagle犬體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)：以雙制劑雙周期交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)分別口服給予市售制劑和自制制劑，采用高效液相色譜法測(cè)定Beagle犬血漿中拉科酰胺的血藥濃度，計(jì)算拉科酰胺的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)，研究其相對(duì)生物利用度和生物等效性。
　　結(jié)果：
　　以星點(diǎn)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，篩選出HPMC的最優(yōu)含量范圍為10mg～35mg，乳糖約為0mg～80mg，結(jié)合單因素考察決定處方中HPMC30mg，乳糖60mg，微晶纖維素(PH302)57.5mg，硬脂酸

5、鎂用量為片重的1%，以90%乙醇為粘合劑進(jìn)行濕法制粒，控制硬度為8kg/m2。建立了拉科酰胺體外釋放度的測(cè)定方法，以210nm為紫外-分光光度法的檢測(cè)波長，測(cè)定樣品在以蒸餾水為釋放介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為100r·min-1條件下的釋放度，釋放均一性和工藝重現(xiàn)性良好。
　　建立了HPLC法測(cè)定拉科酰胺的含量，方法學(xué)考察符合測(cè)定要求。采用此法對(duì)自制3批樣品檢測(cè)含量合格，均為標(biāo)示量的90%～110%。樣品對(duì)光和熱穩(wěn)定，但是在高濕92.5%時(shí)，片劑

6、膨脹吸濕嚴(yán)重，濕度75%時(shí)吸濕增重符合要求但釋放度稍有加快，貯存過程中應(yīng)注意防潮，以市售包裝進(jìn)行加速試驗(yàn)，外觀、含量和釋放度合格。
　　對(duì)樣品釋放曲線進(jìn)行數(shù)學(xué)模型擬合，結(jié)果最符合Higuchi模型和Ritger-Peppas模型，γ分別為0.9982和0.9999，Ritger-Peppas方程中n=0.5745，介于0.45和0.89之間，進(jìn)一步通過擴(kuò)散-溶蝕模型擬合、百分吸水量和溶蝕量以及溶脹率的測(cè)定，同時(shí)結(jié)合掃描電鏡法，可得

7、藥物釋放過程中擴(kuò)散和溶蝕同時(shí)存在，主要通過擴(kuò)散釋藥，骨架材料從6h開始溶蝕。Ritger-Peppas方程中n值隨HPMC含量增加而增加，說明HPMC影響凝膠層中水分的滲入，進(jìn)而對(duì)骨架溶蝕所占的比例產(chǎn)生影響。當(dāng)乳糖含量增加n值減少，釋藥速率常數(shù)k增大，能夠加快藥物釋放。
　　拉科酰胺體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)為：凝膠骨架片和普通片Tmax分別為5.25±0.50h,1.88±0.22h；Cmax分別為4.22±1.02μg·ml-1,11

8、.18±1.10μg·ml-1；AUC0→∞分別為36.27±11.25μg·ml-1·h,31.25±6.64μg·ml-1·h；MRT分別為10.98±2.55h,4.05±0.87h。
　　生物利用度F=44.10/40.31×100%=109.41%。
　　拉科酰胺凝膠骨架片與市售普通片相比，藥物達(dá)峰時(shí)間和MRT明顯延長，峰濃度降低。
　　結(jié)論：
　　拉科酰胺凝膠骨架片有良好的緩釋特征，重現(xiàn)性好，在光照、