不同時間飼喂辛伐他汀或依折麥布-辛伐他汀對家兔動脈粥樣硬化病變的影響.pdf

1、目的:大量研究證明他汀類藥物可明顯抑制膽固醇合成，有效降低血清膽固醇水平，并具有抗炎、抗氧化應(yīng)激、穩(wěn)定斑塊、保護血管內(nèi)皮等重要功能。依折麥布是膽固醇吸收抑制劑，作用于膽固醇腸道吸收環(huán)節(jié)，減少腸道內(nèi)膽固醇的吸收。眾所周知，應(yīng)用調(diào)脂藥物獲益于膽固醇水平的降低，主要是低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平降低，進而延緩動脈粥樣硬化(AS)斑塊的形成及發(fā)展。依折麥布聯(lián)合辛伐他汀，其降膽固醇效果具有協(xié)同作用，能夠更為有效的降低LDL-C水平，因而理

2、論上其抗AS作用應(yīng)更加明顯，但迄今這一推測尚缺乏充分的臨床研究證據(jù)。目前對于不同時間服用調(diào)脂藥物對其療效的影響尚缺乏相關(guān)研究證明，且不同時間應(yīng)用調(diào)脂藥物對于AS病變發(fā)生發(fā)展的影響的研究報道也很少。本研究以家兔為研究對象，飼以高脂飲食（基礎(chǔ)飼料+2％豬大油+1％膽固醇），通過比較不同時間（早上和晚上）飼喂辛伐他汀或依折麥布/辛伐他汀對家兔血脂、血管管腔面積(LA)、斑塊面積(PA)、管腔狹窄率（即PA與LA之比，PA/LA）的影響，以及對

3、斑塊處表達基質(zhì)金屬蛋白酶2(MMP-2)、MMP-9、基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制物-1(TIMP-1)的影響，探討AS模型家兔早晚應(yīng)用辛伐他汀或依折麥布/辛伐他汀的調(diào)脂、抗AS作用，以及兩種治療方案的調(diào)脂與抗AS作用。
　　方法:健康雄性家兔32只，3月齡，體質(zhì)量2.10±0.24Kg，常規(guī)飼養(yǎng)于河北省人民醫(yī)院動物中心。實驗前對家兔適應(yīng)性喂養(yǎng)基礎(chǔ)飼料1周，待其代謝狀況穩(wěn)定及適應(yīng)周圍環(huán)境后，將其隨機分為5組，并抽血測定血清甘油三酯(TG

4、)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)和LDL-C水平。A組為對照組，共6只家兔，僅給予高脂飼料喂養(yǎng)。其余4組家兔在飼喂高脂飼料的同時分別給予早晨飼喂辛伐他汀10mg（B組，7只），或晚上飼喂辛伐他汀10mg（C組，7只），或早晨飼喂依折麥布/辛伐他汀5/10mg（D組，6只），或晚上飼喂依折麥布/辛伐他汀5/10mg(E組，6只)。共飼養(yǎng)8周，之后處死各組家兔，抽血并留取主動脈組織進行病理檢測，測算主動脈管腔狹窄率，對

5、主動脈組織進行免疫組織化學染色處理，通過圖像分析系統(tǒng)(Image Pro Plus6.0)檢測動脈斑塊處MMP-2、MMP-9及TIMP-1的平均光密度值。整理實驗數(shù)據(jù)，通過SPSS13.0統(tǒng)計分析軟件進行處理，當P＜0.05時，可認為差異有統(tǒng)計學意義。
　　結(jié)果:
　　1.早晚飼喂辛伐他汀或依折麥布/辛伐他汀對AS模型家兔血脂參數(shù)的影響實驗前對各組參數(shù)數(shù)據(jù)進行分析處理。結(jié)果顯示各組家兔TC、TG、LDL-C和HDL-C水平

6、無差異。實驗8周后，各組數(shù)據(jù)符合方差分析條件。數(shù)據(jù)處理結(jié)果顯示各實驗組家兔較對照組血清TC、LDL-C及TG水平均顯著下降，且具有統(tǒng)計學意義，但B組和C組無差異，D組和E組無差異。D組和E組的TC、LDL-C及TG水平分別較B組和C組進一步降低，差異有統(tǒng)計學意義。D組和E組HDL-C水平無差異，A組、B組和C組的HDL-C水平無差異，但B組和C組HDL-C水平較A組輕度降低，但差異無統(tǒng)計學意義。D組和E組較A組、B組和C組的HDL-C明

7、顯降低，差異有統(tǒng)計學意義。
　　2.早晚飼喂辛伐他汀或依折麥布辟伐他汀對動脈管腔狹窄率的影響實驗8周后，各組家兔的血管管腔狹窄率符合正態(tài)性分布且方差齊，采用方差分析法進行數(shù)據(jù)處理。結(jié)果顯示A組與B、C、D、E組的管腔狹窄率有差異，P＜0.05，差異有統(tǒng)計學意義，A組的血管狹窄率較其他各組均明顯增加。B組和C組的管腔狹窄率無差異，D組和E組的管腔狹窄率無差異。D組和E組的管腔狹窄率分別較B組和C組明顯減低，且差異均有統(tǒng)計學意義。

8、r>　　3.早晚飼喂辛伐他汀或依折麥布/辛伐他汀對MMP-2、MMP-9和TIMP-1的影響實驗8周后，經(jīng)統(tǒng)計學分析，A組與B組、C組、D組、E組的MMP-2、MMP-9和TIMP-1平均光密度值均有差異。A組的平均光密度與其他各組相比明顯升高，差異均有統(tǒng)計學意義。B組與C組的MMP-2、MMP-9及TIMP-1的平均光密度無差異，D組與E組的MMP-2、MMP-9及TIMP-1的平均光密度無差異;D組與E組的MMP-2、MMP-9和T

9、IMP-1平均光密度分別較B組和C組明顯降低，且差異均有統(tǒng)計學意義。
　　結(jié)論:
　　1.辛伐他汀及依折麥布/辛伐他汀均可顯著降低血清中TG、TC和LDL-C水平，依折麥布聯(lián)合辛伐他汀較單用辛伐他汀具有更好的降脂效果;辛伐他汀對HDL-C水平無明顯影響，而依折麥布聯(lián)合辛伐他汀會降低HDL-C水平。早晚應(yīng)用辛伐他汀或依折麥布/辛伐他汀對血脂的影響無顯著差別。
　　2.辛伐他汀及依折麥布/辛伐他汀均能有效控制血管動脈斑塊的

10、形成和發(fā)展，降低管腔狹窄率，且依折麥布聯(lián)合辛伐他汀較單用辛伐他汀對抑制斑塊形成及發(fā)展的作用更優(yōu)，能更好的發(fā)揮抗AS作用;早晚應(yīng)用辛伐他汀或依折麥布/辛伐他汀對抑制斑塊形成及發(fā)展的影響無顯著差別。
　　3.辛伐他汀及依折麥布/辛伐他汀均可顯著降低AS斑塊MMP-2、MMP-9及TIMP-1的表達，且依折麥布/辛伐他汀較單用辛伐他汀能更顯著的抑制MMP-2、MMP-9和TIMP-1的表達，提示聯(lián)合治療具有更好的穩(wěn)定斑塊，保護內(nèi)皮功能的