版權(quán)說(shuō)明:本文檔由用戶提供并上傳,收益歸屬內(nèi)容提供方,若內(nèi)容存在侵權(quán),請(qǐng)進(jìn)行舉報(bào)或認(rèn)領(lǐng)
文檔簡(jiǎn)介
1、肺癌已經(jīng)成為世界范圍內(nèi)死亡率最高的惡性腫瘤,同時(shí)研究證明吸煙是促進(jìn)肺癌發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素。研究肺癌發(fā)病的分子病理機(jī)制并發(fā)現(xiàn)肺癌特異的生物標(biāo)志物成為目前肺癌臨床研究和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究的重點(diǎn),進(jìn)一步為肺癌個(gè)體化治療提供更多的依據(jù)。生物標(biāo)志物被定義為“一種具有可以被客觀測(cè)量和評(píng)價(jià)正常生理過(guò)程、病理過(guò)程,或?qū)χ委煾深A(yù)的藥理/藥效學(xué)反應(yīng)的指標(biāo)”,具體的檢測(cè)方法包括免疫組化(組織中原位的表達(dá));基因變異(包括基因的擴(kuò)增、突變和重排);單核苷酸多態(tài)性檢測(cè)
2、(single nucleotide polymorphisms,SNP)以及廣譜的或靶向的基因和蛋白的表達(dá)分析。
在肺癌早期診斷方面,低劑量螺旋計(jì)算機(jī)斷層掃描(low dose spiralcomputerized tomography,LDCT)篩查雖然可以提示放射科醫(yī)生和肺科醫(yī)生發(fā)現(xiàn)大多數(shù)肺內(nèi)的小結(jié)節(jié),但是無(wú)法判斷是否是早期肺癌,同時(shí)往往存在假陽(yáng)性。即使結(jié)合了正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層掃描顯像(positron emis
3、sion computedtomography,PET)和非開(kāi)胸手術(shù)活檢等檢查,其真陽(yáng)性,即敏感性仍較低,并且增加了一定手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。但是通過(guò)聯(lián)合分子生物學(xué)的檢測(cè)技術(shù),來(lái)輔助影像學(xué)的檢查,可以顯著提高肺癌早期診斷的特異性。這些生物標(biāo)志物包括檢測(cè)外周血清中特定的腫瘤標(biāo)志物,或呼出氣體揮發(fā)性有機(jī)化合物(volatile organic compounds,VOCs)及呼出氣冷凝液(exhaled-breath condensate,EBC)的檢
4、測(cè)。在一項(xiàng)我們的臨床研究中發(fā)現(xiàn),聯(lián)合目前己知的腫瘤標(biāo)志物[癌胚抗原(carcino-embryonicantigen,CEA)、鱗狀細(xì)胞癌抗原(squamous cell carcinoma,SCC)、細(xì)胞角蛋白19的片段(cytokeratin19 Fragment,Cfyra21-1)],與一種新型的腫瘤標(biāo)志物,胃泌素釋放肽前體(pro-gastrin releasing peptide,ProGRP),可以提高肺癌診斷的敏感性和特
5、異性,這種新的方法,可以幫助臨床醫(yī)生,診斷一些在CT影像中存在疑問(wèn)的肺癌患者。類似的,通過(guò)針對(duì)呼出氣體分子學(xué)檢測(cè)的運(yùn)用,也可以提高影像學(xué)檢查的有效性。
在肺癌治療效果方面,生物標(biāo)志物變得尤為重要。在肺癌患者中,目前對(duì)單次化療或抗腫瘤藥物治療的反應(yīng)率普遍低于其它疾病的治療效果。另外,化療藥物的有效濃度往往接近甚至與毒性濃度重合。因此,針對(duì)肺癌患者進(jìn)行分層,同時(shí)篩選出對(duì)特定治療方案最為敏感的人群,對(duì)患者和醫(yī)生而言都具有非常重要
6、的臨床價(jià)值。目前分子靶向藥物的臨床運(yùn)用,便是運(yùn)用了生物標(biāo)志物篩查的方法,來(lái)預(yù)測(cè)患者對(duì)特定藥物的治療效果[包括反應(yīng)率、無(wú)進(jìn)展存活時(shí)間(progressionfree survival,PFS)和總生存時(shí)間(overall survival,OS)]。例如通過(guò)表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)基因突變的檢測(cè),可以從肺癌患者中篩選出一小部分具有該基因位點(diǎn)突變的人群,與其他肺癌患者相比
7、,這類患者對(duì)于酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor,TKI)的治療具有更高的敏感性。目前,該項(xiàng)檢查已被列入肺癌臨床治療的推薦指南中。與此同時(shí),其它的一些生物標(biāo)志物,例如K-RAS基因突變、EML4/ALK基因突變及針對(duì)抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)治療的生物標(biāo)志物等,仍在繼續(xù)研究中,以獲取更多的具有信服力的臨床證據(jù)。在不久的將來(lái),通過(guò)生
8、物標(biāo)志物的研究還將為我們提供開(kāi)發(fā)新藥的信息和依據(jù),從而降低研發(fā)的經(jīng)濟(jì)和時(shí)間成本。
從系統(tǒng)生物學(xué)的角度來(lái)看,目前許多基于以往關(guān)于蛋白功能網(wǎng)絡(luò)研究結(jié)果的數(shù)據(jù)庫(kù),已被免費(fèi)公開(kāi),可以供我們使用。通過(guò)計(jì)算機(jī)數(shù)學(xué)模型的運(yùn)用,在這些數(shù)據(jù)庫(kù)中篩選出具有較高癌變相關(guān)值的網(wǎng)絡(luò)蛋白譜。在之前的研究中發(fā)現(xiàn)了三種類型的生物標(biāo)志物,包括與腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)相關(guān)的生物標(biāo)志物,例如絲裂原活化蛋白激酶家族中(mitogen-activated protein k
9、inases,MAPK),MAPK1(ERK2)、MAPK3(ERK1)及MAPK14(p38α);SMAD蛋白家族(SMAD1、SMAD2、SMAD3和SMAD4);受體酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase,RTK)中的EGFR、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(fibroblast growth factor receptor1,F(xiàn)GFR1)和胰島素受體(insulin receptor,INSR);轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子中的C
10、REBBP、CTNNB1(β-連環(huán)素)、E2F1和MYC。與腫瘤細(xì)胞存活相關(guān)的生物標(biāo)志物,包括TP53(p53)、TRAF6、BRCA1、SP1、絲氨酸/蘇氨酸激酶(serine/threonine-specific protein kinase,AKT)及CSNK2A1(CK2)。以及與腫瘤細(xì)胞遷徙相關(guān)的生物標(biāo)志物,包括PTK2(FAK)、TSC2、PLCG1和Ezrin。
本課題通過(guò)在兩個(gè)肺癌患者隊(duì)列的研究,分別利用血
11、清腫瘤標(biāo)志物譜或血清趨化因子蛋白譜測(cè)定的方法,來(lái)尋找在肺癌早期診斷及預(yù)后預(yù)測(cè)中具有重要作用的生物標(biāo)志物。另外,本課題在分析了我國(guó)導(dǎo)致肺癌診斷周期(diagnostic lead time,DLT,定義為從癥狀出現(xiàn)到臨床診斷的時(shí)間)延長(zhǎng)的潛在因素,并首次建立了一套肺癌患者數(shù)字化臨床評(píng)估系統(tǒng)(digital evaluation score system,DESS),用來(lái)將臨床上描述性的信息轉(zhuǎn)換為臨床生物學(xué)信息。通過(guò)蛋白質(zhì)組學(xué)和臨床數(shù)據(jù)的相
12、互整合,我們發(fā)現(xiàn)了一組肺癌生物標(biāo)志物,具有較高的敏感性和特異性,并且可以顯著減少肺癌的診斷周期。
第一部分血清腫瘤標(biāo)志物譜在具有肺癌相關(guān)癥狀和高危因素的肺癌患者隊(duì)列中早期診斷的作用
目的:本研究使用一組肺癌特異性指標(biāo)譜為臨床醫(yī)生提供診斷信息,以便鑒別診斷小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)和非小細(xì)胞肺癌(non-smallcell lung cancer,NSCLC)患者。
13、r> 方法:測(cè)定89名具有肺癌高危因素的健康對(duì)象、12名小細(xì)胞肺癌和52名非小細(xì)胞肺癌患者血清中ProGRP、CEA、SCC和Cyfra21-1四種腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)。診斷周期的資料,通過(guò)針對(duì)所有研究對(duì)象進(jìn)行面談獲得。
結(jié)果:小細(xì)胞肺癌患者的ProGRP顯著升高(p<0.0001),腺癌患者CEA顯著升高(p<0.0001),而鱗癌患者SCC和Cyfxa21-1均顯著升高(p<0.0001)。分別對(duì)各指標(biāo)進(jìn)行界限值的設(shè)定
14、,其中ProGRP為300 pg/mL,CEA為7.3 ng/mL,SCC為3ng/mL以及Cyfra21-1為6.5ng/mL。以ProGRP診斷小細(xì)胞肺癌的敏感性和特異性分別為75%和100%。通過(guò)加入ProGRP的運(yùn)用,可以增加目前診斷NSCLC的腫瘤標(biāo)志物譜的特異性(從88.1%上升至94.1%),并保持敏感性維持不變(75%)。在64名肺癌患者中,因患者因素導(dǎo)致的診斷周期的中位數(shù)為17天(四分位區(qū)間為2-33天),在醫(yī)療系統(tǒng)中
15、的診斷周期為18天(四分位區(qū)間為14-33天)。僅有78.1%的肺癌患者可以通過(guò)CT檢查得到陽(yáng)性結(jié)果,而通過(guò)聯(lián)合運(yùn)用這四種生物標(biāo)志物,發(fā)現(xiàn)了8例臨床CT假陰性的NSCLC患者,這些病例可能在臨床上會(huì)造成診斷周期的延長(zhǎng)。
結(jié)論:研究所采用的這組血清腫瘤標(biāo)志物譜提高了在高危健康人群中(除腎衰患者外)篩查肺癌的特異性,同時(shí)也提高了在具有惡性腫瘤患者中診斷肺癌的敏感性。通過(guò)在臨床中使用該組生物標(biāo)志物譜,將可能縮短我國(guó)基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)和
16、??漆t(yī)院針對(duì)肺癌的診斷周期。
第二部分血清趨化因子蛋白譜在非小細(xì)胞肺癌患者中對(duì)肺癌發(fā)生與預(yù)后的影響
目的:炎癥在肺癌的發(fā)生和發(fā)展中起到重要的作用。本研究通過(guò)多重血清細(xì)胞因子的定量測(cè)定和分析,旨在發(fā)現(xiàn)可以預(yù)測(cè)接受化療的非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者預(yù)后的生物標(biāo)志物。
方法:收集健康非吸煙志愿者的血清標(biāo)本(14例),及NSCLC患者(50例,女性14例,男性36例,平均年齡58.0±11.4歲;36
17、例腺癌,臨床分期Ⅰ,Ⅲ和Ⅳ期;和14例鱗癌,臨床分期Ⅰ至Ⅳ期)在入院當(dāng)天診斷前采集血清標(biāo)本。5例Ⅳ期腺癌患者在第2次和第3次入院時(shí)重復(fù)采樣,以獲得第1次和第2次化療后的血清樣本(即在首次診斷治療后的第21天和第42天)。應(yīng)用多重細(xì)胞因子免疫檢測(cè)方法同時(shí)檢測(cè)40種細(xì)胞因子的表達(dá)情況,通過(guò)肺癌臨床生物信息量表采集臨床信息并轉(zhuǎn)換為數(shù)字的患者臨床信息,所有的患者均完成長(zhǎng)達(dá)2年的生存周期的隨訪。應(yīng)用成組t檢驗(yàn)及Mann-Whitney U檢驗(yàn)比較
18、40種細(xì)胞因子在不同類型肺癌患者血清中表達(dá)情況的差異,使用Mann-Whitney U檢驗(yàn)比較各組肺癌患者間數(shù)字化信息量表數(shù)值,并用Stepwise多因素回歸分析及Kaplan-Meier生存分析判定影響非小細(xì)胞肺癌生存預(yù)后的獨(dú)立相關(guān)危險(xiǎn)因素。
結(jié)果:在檢測(cè)的40種炎癥細(xì)胞因子,13種細(xì)胞因子在所有的肺癌患者中與健康對(duì)照組之間存在顯著差異,18種細(xì)胞因子在腺癌患者中與健康對(duì)照組之間存在顯著差異,11種細(xì)胞因子在鱗癌患者中與
19、健康對(duì)照組之間存在顯著差異。在Ⅳ期腺癌患者中發(fā)現(xiàn),有9種細(xì)胞因子在接受化療前和第一次化療后之間存在顯著差異,有13種細(xì)胞因子在接受化療前和第二次化療后之間存在顯著差異。數(shù)字化臨床評(píng)估系統(tǒng)(DESS)檢測(cè)發(fā)現(xiàn),在“原發(fā)腫瘤引起的癥狀”分值中,腺癌與鱗癌患者中具有顯著差異(p=0.005)。在29例腺癌患者(臨床分期ⅢB和Ⅳ期)中,血清中高表達(dá)單核細(xì)胞趨化因子4(monocyte chemoattractant protein4,MCP-4
20、)、人生長(zhǎng)調(diào)節(jié)致癌基因(growth-regulated oncogcne,GRO)、胸腺表達(dá)趨化因子(thymus expressed chemokine,TECK)和巨噬細(xì)胞刺激蛋白α(macrophage stimulating proteinα,MSPa)組的患者較正常表達(dá)組的患者具有較高的死亡風(fēng)險(xiǎn),相反地,高表達(dá)可與糖蛋白D競(jìng)爭(zhēng)皰疹病毒進(jìn)入T細(xì)胞位點(diǎn)的TNF樣誘導(dǎo)蛋白(lymphotoxin-like inducible pr
21、otein that competes withglycoprotein D for herpesvirus entry on T cells,LIGHT)、皮膚T細(xì)胞虜獲趨化因子(cutaneous T-cell attracting chemokines/CCL27,CTACK)、趨化因子配體28(C-C motif ligand28,CCL28)和白介素-29(interleukin-29,IL-29)組的患者較正常表達(dá)組的患者具
溫馨提示
- 1. 本站所有資源如無(wú)特殊說(shuō)明,都需要本地電腦安裝OFFICE2007和PDF閱讀器。圖紙軟件為CAD,CAXA,PROE,UG,SolidWorks等.壓縮文件請(qǐng)下載最新的WinRAR軟件解壓。
- 2. 本站的文檔不包含任何第三方提供的附件圖紙等,如果需要附件,請(qǐng)聯(lián)系上傳者。文件的所有權(quán)益歸上傳用戶所有。
- 3. 本站RAR壓縮包中若帶圖紙,網(wǎng)頁(yè)內(nèi)容里面會(huì)有圖紙預(yù)覽,若沒(méi)有圖紙預(yù)覽就沒(méi)有圖紙。
- 4. 未經(jīng)權(quán)益所有人同意不得將文件中的內(nèi)容挪作商業(yè)或盈利用途。
- 5. 眾賞文庫(kù)僅提供信息存儲(chǔ)空間,僅對(duì)用戶上傳內(nèi)容的表現(xiàn)方式做保護(hù)處理,對(duì)用戶上傳分享的文檔內(nèi)容本身不做任何修改或編輯,并不能對(duì)任何下載內(nèi)容負(fù)責(zé)。
- 6. 下載文件中如有侵權(quán)或不適當(dāng)內(nèi)容,請(qǐng)與我們聯(lián)系,我們立即糾正。
- 7. 本站不保證下載資源的準(zhǔn)確性、安全性和完整性, 同時(shí)也不承擔(dān)用戶因使用這些下載資源對(duì)自己和他人造成任何形式的傷害或損失。
最新文檔
- 血清腫瘤標(biāo)志物正常肺癌患者的臨床特點(diǎn)及預(yù)后分析.pdf
- SELDI血清蛋白質(zhì)譜腫瘤標(biāo)志物挖掘方法研究.pdf
- 早期小細(xì)胞肺癌外科治療療效分析及血清腫瘤標(biāo)志物研究.pdf
- 血清標(biāo)志物和蛋白質(zhì)譜聯(lián)合檢測(cè)非小細(xì)胞肺癌的臨床意義.pdf
- 生物質(zhì)譜技術(shù)在腫瘤病理診斷和尋找血清腫瘤標(biāo)志物中的應(yīng)用.pdf
- 肺癌相關(guān)血清腫瘤標(biāo)志物的臨床應(yīng)用研究.pdf
- 血清腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)在肺癌診斷的意義.pdf
- 血清miRNAs作為胃癌早期診斷腫瘤標(biāo)志物的初步研究.pdf
- 血清肺腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)在肺癌診斷中的作用
- 血清腫瘤標(biāo)志物在非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移診斷、療效評(píng)估及預(yù)后中的價(jià)值.pdf
- 烏拉坦誘導(dǎo)肺癌發(fā)生microRNAs表達(dá)譜及標(biāo)志物研究.pdf
- 血清腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)在肺癌鑒別診斷中的應(yīng)用.pdf
- 胰腺癌血漿診斷標(biāo)志物譜的篩選及驗(yàn)證.pdf
- 肺癌患者細(xì)胞因子和腫瘤標(biāo)志物的表達(dá)及臨床意義.pdf
- 聯(lián)合檢測(cè)腫瘤標(biāo)志物在肺癌診斷中的臨床價(jià)值.pdf
- 肝癌肝移植預(yù)后相關(guān)的生物標(biāo)志物篩選及血清診斷預(yù)測(cè)模型建立.pdf
- 應(yīng)用聯(lián)合診斷評(píng)價(jià)血清標(biāo)志物對(duì)主動(dòng)脈夾層的早期診斷及預(yù)后價(jià)值.pdf
- 五種血清腫瘤標(biāo)志物在肺癌中的臨床應(yīng)用研究.pdf
- 腫瘤相關(guān)物質(zhì)聯(lián)合其它腫瘤標(biāo)志物在肺癌早期診斷中的價(jià)值.pdf
- 肺癌血清分子標(biāo)志物的研究及應(yīng)用.pdf
評(píng)論
0/150
提交評(píng)論