SCLC外周血免疫相關細胞因子與療效和預后的關系.pdf

1、【目的】對SCLC患者外周血中免疫細胞因子IL-2, IL-6,TGF-β1,HIF-1,PD-1, PD-L1,CTLA-4在治療前,以及治療的第1-7周期的動態(tài)表達進行檢測,從外周血細胞因子水平明確腫瘤患者全身免疫狀況;并對各周期化療前因子的動態(tài)表達進行分析,觀察小細胞肺癌患者隨病程發(fā)展細胞因子的變化趨勢,了解因子濃度的動態(tài)變化與療效的關系,力圖在7個腫瘤相關細胞因子中發(fā)現(xiàn)與療效相關的免疫因子,找到可以有效預測療效的指標及預測腫瘤復

2、發(fā)的指標,為制定更有效的抗復發(fā)治療方式、方案提供理論支持。另外,我們還對以上入組病人進行隨訪,篩選預后相關指標,以明確需要積極采用合理方法干預治療的高危人群。通過本研究將患者免疫狀態(tài)與治療療效聯(lián)系起來,為免疫治療與化療的結合尋找最佳切入點,并對治療決策的制定提供依據(jù)。
　　【方法】第一部分:收集43例ED/LD期SCLC患者外周血,利用ELISA方法檢測該組患者外周血中IL-2, IL-6,TGF-β1,HIF-1α,PD-1,P

3、D-L1,CTLA-4,7個細胞免疫因子在治療前,以及治療過程中的動態(tài)表達水平,研究7個因子分別在不同評價時期,不同療效組里,不同時間點上的濃度差異。研究每個因子在不同療效組之間動態(tài)變化趨勢的差異,動態(tài)變化時間點為第1-7化療周期,以探討外周血微環(huán)境中腫瘤相關免疫細胞因子動態(tài)變化與小細胞肺癌療效的關系,尋找能夠預測療效的免疫因子及時間點。第二部分:對以上入組病人進行隨訪,篩選預后相關指標,探討IL-2, IL-6,TGF-β1,HIF-

4、1α,PD-1,PD-L1,CTLA-4在第1-7化療周期中每一周期的表達與SCLC患者預后的關系。
　　【結果】本研究初步探討了免疫因子表達與近期療效的關系。我們探討了7個細胞因子在分別在化療2、4、6周期評價時,PR、PD、SD三組之間的細胞因子表達濃度的差異。結果顯示:2周期評價時細胞因子HIF1α、TGF-β1、PDL1、CTLA-4均表現(xiàn)出SD>PR>PD的濃度差異,統(tǒng)計學差異顯著。4周期、6周期評價時無統(tǒng)計學差異。

5、r>　　在不同療效組,免疫因子隨著病程進展的變化趨勢的研究中,結果發(fā)現(xiàn):細胞因子PD-1,CTLA-4在4周期評價后,6周期評價前發(fā)生了有意義的變化趨勢,6周期評價仍有效(2cPRSD,6cSD)組抑制因子濃度繼續(xù)降低,而6周期評價開始進展(2cPRSD,6cPD)組濃度繼續(xù)上升。變化趨勢的差異有統(tǒng)計學意義,PD-1(P=0.006),CTLA-4(P=0.009)兩組患者濃度變化趨勢有統(tǒng)計學差異。采用同樣的研究方法,細胞因子HIF、P

6、D-L1會在更早的時間點上預測療效,結果顯示:HIF1α、PD-L1的6周期評價仍有效(2cPRSD,6cSD)組在2周期評價后濃度逐漸回升,在第4周期評價后逐漸下降,而6周期評價開始進展(2cPRSD,6cPD)組,確在2周期評價后表達濃度沒有回升,而是進一步下降,在4周期評價后快速上升。HIF1α(P=0.017),PD-L1(P=0.009)兩組變化趨勢有統(tǒng)計學差異。
　　SCLC外周血免疫微環(huán)境相關細胞因子與生存關系研究中

7、,SCLC患者治療之初,HIF1α、CTLA-4濃度高于正常人,PD-1低于正常人,統(tǒng)計學差異顯著;IL-2、TGFβ的濃度高于正常人趨勢,IL-6、PD-L1低于正常人趨勢,但無統(tǒng)計學差異。IL-6,TGFβ本研究中在吸煙者中表達增高。第5周期TGF-β1、ED/LD分期與PFS負相關,是小細胞肺癌PFS的獨立預后因素。7個因子間兩兩高度正相關。
　　【結論】SCLC患者外周血中存在細胞因子的異常表達,TGF-β1、HIF-1α

8、、CTLA-4等免疫抑制因子在SCLC患者外周血中高表達,表明SCLC患者全身免疫處于復雜的免疫抑制狀態(tài)。HIF1α、TGFβ、PDL1、CTLA-4四個抑制性細胞因子表達的濃度差異與早期療效相關,2周期評價時均表現(xiàn)出SD>PR>PD的濃度差異,療效SD組濃度遠遠高于正常值,療效PD組濃度接近或低于正常值,而療效PR者,濃度介于兩者之間。
　　在不同療效組各因子動態(tài)變化趨勢的研究中,PD-1、CTLA-4、HIF1α、PD-L1對

9、于第6周期療效具有預側價值。因子表達濃度在影像學診斷為進展之前,就可能出現(xiàn)濃度逐漸增高趨勢。尤其HIF1α、PD-L1可能會早于影像學診斷,可能具有療效預測價值。
　　SCLC患者外周血免疫微環(huán)境處于免疫抑制狀態(tài)。第5周期TGF-β1在外周血中的表達水平及ED/LD分期,是小細胞肺癌PFS的預后因素。通過檢測小細胞肺癌外周血中IL-2、IL-6、TGF-β1、HIF-1α、PD-1、PD-L1、CTLA-4的表達水平,評估外周血免