手性高效液相色譜研究N-α位取代環(huán)酰胺化合物的立體穩(wěn)定性.pdf

1、手性藥物的不同構(gòu)型對映體可能會顯示不同的藥理和毒副作用。研究手性藥物的立體穩(wěn)定性與其對映體純度分析一樣重要。1992年，美國食品與藥物管理局(FDA)提出在藥物開發(fā)過程中要求描述手性藥物的立體化學(xué)特性的指導(dǎo)方針。近年來，我國的食品藥品監(jiān)督管理局也作出了相應(yīng)規(guī)定，明確指出手性藥物構(gòu)型的穩(wěn)定情況是手性藥物制劑劑型選擇時需要考慮的重要因素。
　　N-α位活潑次甲基取代環(huán)酰胺類化合物中的手性碳原子的立體穩(wěn)定性對于相關(guān)的吡咯環(huán)或哌啶環(huán)生物堿

2、合成、環(huán)狀氮雜半縮醛與活潑亞甲基試劑反應(yīng)以及催化氮α位碳-碳鍵形成反應(yīng)的對映選擇性控制具有重要的學(xué)術(shù)意義。本實驗室在開發(fā)含α-取代的氮環(huán)結(jié)構(gòu)的天然生物堿不對稱合成產(chǎn)物的色譜拆分研究時，觀察到不同的N-α位活潑次甲基取代環(huán)酰胺類化合物具有不同的立體穩(wěn)定性，如2-(2'-N-Cbz-吡咯烷)-1，3-二酮在常溫下會發(fā)生對映體轉(zhuǎn)化。為了深入探討，本論文在設(shè)計合成10個結(jié)構(gòu)相似的外消旋環(huán)酰胺化合物的基礎(chǔ)上，采用手性液相色譜法對其進行對映體拆分與

3、對映異構(gòu)化研究。
　　本論文共分為四章:
　　第一章為文獻綜述。主要介紹手性藥物立體穩(wěn)定性的研究意義，立體穩(wěn)定性研究方法，以及對映體互變速率常數(shù)的測定方法。詳述了各種動態(tài)動力學(xué)研究方法，特別是動態(tài)氣相色譜法和動態(tài)液相色譜法的研究進展和主要應(yīng)用。在文獻綜述的基礎(chǔ)上，提出了本論文的研究設(shè)想。
　　第二章以4個立體易變環(huán)酰胺化合物作為研究對象，開展對映異構(gòu)化研究。首先，以動態(tài)液相色譜、經(jīng)典動力學(xué)-手性色譜檢測等方法，探討溫度

4、對于對映體互變速率常數(shù)的影響。根據(jù)阿倫尼烏斯和艾倫方程計算互變過程的轉(zhuǎn)化能壘(ΔG≠)、焓變(ΔH≠)、熵變(ΔS≠)等熱力學(xué)參數(shù)。其次，在流動相中添加少量的三氟醋酸(TFA)、二乙胺(DEA)，考察流動相酸、堿添加劑對色譜拆分行為及對映體異構(gòu)化的影響。結(jié)果表明:TFA的加入會使環(huán)酰胺保留時間略有提前，峰型有所改善，對映體轉(zhuǎn)化速率略有降低，但總體來說變化不大。而DEA的加入會使保留因子明顯增加，其中化合物4&5，分離有所改善，對映體轉(zhuǎn)化

5、受到抑制，異構(gòu)化能壘升高。
　　第三章以6個立體穩(wěn)定（室溫下未發(fā)生對映異構(gòu)化現(xiàn)象）的N-α位活潑次甲基取代酰胺類化合物為研究對象，系統(tǒng)探討它們在不同糖基衍生物手性固定相上的拆分行為。結(jié)合前面4個立體易變環(huán)酰胺化合物的色譜拆分結(jié)果，進一步探討環(huán)酰胺分子結(jié)構(gòu)對其立體穩(wěn)定性的影響。在采用理論計算對這些目標(biāo)化合物分子結(jié)構(gòu)進行優(yōu)化的基礎(chǔ)上，以multiwfn軟件計算得到分子軌道、表面靜電勢等分子結(jié)構(gòu)信息，分析探討相關(guān)的色譜保留與色譜拆分的機

6、理。
　　第四章為碩士期間另一部分研究工作—手性香料香芹酮和乙酸蘇合香酯的液相色譜拆分及其對映體純度測定。香芹酮和乙酸蘇合香酯是2種重要的食品用手性香料，它們的香味特征與其對映體構(gòu)型及對映體含量有關(guān)。因此，對這類手性香料進行色譜拆分不僅在分析鑒定香料、開發(fā)食用香精配方、食品分析，而且在香料科學(xué)的基礎(chǔ)研究方面也具有重要的意義。本章采用新型的直鏈淀粉-三（（S)-α-甲基苯基氨基甲酸酯）手性固定相(Chiralpak AS-H柱)，系