手性液相色譜在藥理活性化合物分離中的應(yīng)用.pdf

1、具有手性中心的藥物的兩種對映異構(gòu)體通常在體內(nèi)表現(xiàn)出不同的藥理活性和藥代動力學性質(zhì),為了對單一對映異構(gòu)體的藥理行為和代謝途經(jīng)進行研究,必須發(fā)展手性藥物的分離分析方法.我們在本論文中分別采用手性流動相添加劑和手性固定相的高效液相色譜分離模式,對近年來倍受關(guān)注的若干具有藥理活性化合物的外消旋體進行了手性拆分并對其手性拆分機理進行了探討.主要內(nèi)容如下: 發(fā)展了重要醫(yī)藥中間體β-氨基酸的高效手性分離分析方法.首先在流動相中加入光學純氨基酸

2、如L-苯丙氨酸作為手性配體,通過中心金屬離子Cu<'2+>分別與β-氨基酸的D-和L-型對映體形成兩種非對映體的絡(luò)合物,在反相液相色譜系統(tǒng)中可實現(xiàn)β-氨基酸對映異構(gòu)體的拆分.為了增加系統(tǒng)的穩(wěn)定性和重現(xiàn)性,提高分離效率,我們繼而合成了N-十六烷基-L-羥脯氨酸(C<,16>-L-Hyp)、N-十六烷基-L-脯氨酸(C<,16>-L-Pro)、N-十六烷基-L-丙氨酸(C<,16>-L-Ala)三種衍生物,分別將其涂敷到反相硅膠表面,制成手

3、性配體交換色譜固定相,用于五種重要醫(yī)藥中間體p-苯丙氨酸對映體的分離.該方法操作簡便,成本低廉,適用于對映體光學純度檢測.經(jīng)適當改進,這一方法還可望用于β-氨基酸對映體的制備分離. 建立了大豆苷元在體內(nèi)代謝產(chǎn)物equol的手性流動相添加劑液相色譜拆分方法.采用十八烷基鍵合硅膠為固定相,含有一定比例有機溶劑的環(huán)糊精及其衍生物的水溶液為流動相,在25分鐘內(nèi),對equol進行了基線分離.在經(jīng)過優(yōu)化的色譜條件下,equol對映體的分離因

4、子(α)可達1.21,高于文獻報道的使用手性固定相色譜法獲得的結(jié)果(α=1.12).利用所建立的分析型高效液相色譜方法,成功地獲得了R-與S-兩種構(gòu)型的equol對映體. 建立了制備包括equol的三種大豆異黃酮苷元還原產(chǎn)物的方法.選用大豆異黃酮糖苷為原料,通過酸水解得到了三種苷元(大豆苷元、染料木苷和黃豆苷),采用鈀碳做催化劑,在高壓釜中加氫還原三種大豆異黃酮苷元,制備得到了包括equ01的三種外消旋體.在文中所建立的手性色譜