吡格列酮改善2型糖尿病大鼠腦內(nèi)胰島素抵抗以及阿爾茨海默病樣tau蛋白磷酸化.pdf

1、目的建立2型糖尿病(type2diabetes,T2D)模型,檢測大腦胰島素水平及海馬胰島素信號轉(zhuǎn)導途徑活性,研究海馬胰島素信號傳導途徑改變與阿爾茨海默病(Alzheimer‘sdisease,AD)樣病變的關(guān)系,并用胰島素增敏劑噻唑烷二酮類藥物(吡格列酮)對T2D大鼠進行干預,檢測上述指標在用藥前后變化,以明確吡格列酮能否降低T2D大鼠AD發(fā)生風險,并探討其可能的機制。
　　材料及方法建立T2D大鼠模型(T2D),吡格列酮灌胃4

2、周。葡萄糖氧化酶法檢測血漿血糖,放射免疫法檢測血漿及腦脊液胰島素,免疫印跡技術(shù)檢測大腦及肝臟組織胰島素信號傳導途徑中磷脂酰肌醇3激酶(Phosphatidylinositol3kinase,PI3K)/蛋白激酶B(ProteinkinaseB,AKT)、糖原合成激酶3β(Glucogensynthasekinase,GSK-3β)活性以及海馬tau蛋白、tau蛋白上部分磷酸化位點水平。
　　結(jié)果T2D大鼠血糖水平及血漿胰島素水平顯

3、著升高,但腦脊液胰島素水平降低,大腦海馬組織和外周組織(肝臟)胰島素信號傳導途徑PI3K/AKT活性均顯著下降,GSK-3β活性顯著升高,海馬tau蛋白上位點Ser199、Ser396磷酸化程度顯著升高。經(jīng)吡格列酮干預后,血漿胰島素水平低于T2D組,仍高于對照組,血糖及胰島素抵抗程度較T2D組已明顯下降,與對照組比較無顯著差別;腦脊液胰島素水平與T2D組相比無明顯改變,但大腦海馬組織和外周組織(肝臟)胰島素信號傳導途徑PI3K/AKT活

4、性均顯著升高,GSK-3β活性降低,tau蛋白上上述位點磷酸化程度下降。
　　結(jié)論T2D大鼠大腦與外周組織一樣也存在胰島素抵抗,但大腦胰島素水平較對照組降低,同時大腦海馬組織tau蛋白過度磷酸化,即AD樣病變加重。吡格列酮干預后并未改變腦脊液胰島素濃度,但改善了外周和大腦胰島素抵抗,同時降低了海馬組織tau蛋白磷酸化水平,即改善了AD樣病變。因此,T2D大腦胰島素抵抗可能是導致T2D時AD發(fā)病的重要原因,而腦脊液胰島素濃度的變化在