糖尿病與阿爾茨海默病

1、糖尿病與阿爾茨海默病,內(nèi)容,,糖尿病和AD的全球危機(jī),AD—“3型糖尿病”？,糖尿病是AD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,糖尿病導(dǎo)致AD的機(jī)制和臨床特點(diǎn),臨床應(yīng)對策略,YourSloganhere,內(nèi)容,,糖尿病和AD的全球危機(jī),AD—“3型糖尿病”？,糖尿病是AD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,糖尿病導(dǎo)致AD的機(jī)制和臨床特點(diǎn),臨床應(yīng)對策略,YourSloganhere,根據(jù)IDF的統(tǒng)計(jì)，2011年全球糖尿病患者約為3.66億人， 預(yù)計(jì)到2030年全球

2、將有5.52億人受到糖尿病的困擾。中國是全球糖尿病人數(shù)最多的國家,www.idf.orgWhiting DR, et al. Diabetes Res Clin Pract 2011, 94:311-21,中國是全球糖尿病患者最多的國家,2011和2030年 TOP3 國家糖尿病人數(shù)（20-79歲人群）,IDF：international diabetes federation國際糖尿病聯(lián)盟,老年癡呆發(fā)病形勢嚴(yán)峻,據(jù)最新2015年A

3、DI報(bào)告，全球癡呆人數(shù)不斷上升每3秒就有一例新發(fā)的癡呆患者(990萬/年）AD是最常見的癡呆類型，目前占癡呆患者比例約50%-75%,World Alzheimer Report 2014World Alzheimer Report 2015,（年份）,5,,我國癡呆和AD患者數(shù)逐年增長,2013流調(diào)顯示60歲以上AD發(fā)病率6.25/千人?年（約111萬/年）,Chan KY, et al. Lancet. 2013 Jun 8;

4、381(9882):2016-23.,,6,內(nèi)容,,糖尿病和AD的全球危機(jī),AD—“3型糖尿病”？,糖尿病是AD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,糖尿病導(dǎo)致AD的機(jī)制和臨床特點(diǎn),臨床應(yīng)對策略,YourSloganhere,AD可能是“3型糖尿病”的假說,Steen E ,et al. J Alzheimers Dis. 2005 Feb;7(1):63-80.Pilcher H. Lancet Neurol. 2006 May;5(5):388-9

5、。,美國學(xué)者Suzanne de la Monte及其團(tuán)隊(duì)于2005年證實(shí)，胰島素和胰島素樣生長因子-1（IGF-1）、IGF-2及其受體在AD患者大腦中很多區(qū)域的表達(dá)顯著降低。針對此結(jié)果，第一次提出“AD可能是3型糖尿病”的假說,AD是一種大腦特異性神經(jīng)內(nèi)分泌疾病，具備1型和2型糖尿病胰島素水平下降和胰島素抵抗的特點(diǎn),,Suzanne de la Monte,胰島素是所有細(xì)胞的生長因子，包括腦神經(jīng)元,胰島素有助于學(xué)習(xí)和記憶所需的神經(jīng)

6、元存活、能量代謝及突觸塑造等,胰島素激活膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶的表達(dá)，促進(jìn)膽堿生成,1,2,3,胰島素和大腦神經(jīng)元,許保磊,等.中華老年心腦血管病雜志.2012.14(12):1338-1340.,膽堿能學(xué)說與胰島素缺乏或抵抗,膽堿能學(xué)說認(rèn)為，AD的發(fā)病與乙酰膽堿缺乏有關(guān)，而乙酰膽堿的缺乏可能與胰島素水平下降及胰島素抵抗有關(guān),Kroner Z. Altern Med Rev. 2009 Dec;14(4):373-9.許保磊,等.中華老年心腦

7、血管病雜志.2012.14(12):1338-1340.,神經(jīng)末梢,胰島素缺乏或抵抗導(dǎo)致腦內(nèi)神經(jīng)系統(tǒng)退行性變化胰島素抵抗增高導(dǎo)致老年斑內(nèi)的β-淀粉樣蛋白堆積,胰島素信號(hào)通路在AD病理機(jī)制中的作用,,Ras-ERK-CREB信號(hào)通道和突觸可塑性和記憶形成相關(guān)PI3K-Akt-GSK3β信號(hào)通道跟神經(jīng)生長和凋亡相關(guān)PI3K在學(xué)習(xí)和記憶過程中有重要作用GSK3β是tau蛋白磷酸化的主要調(diào)節(jié)因子PI3K-Akt-mTOR信號(hào)通路可

8、下調(diào)胰島素信號(hào)，增強(qiáng)胰島素抵抗,Takde S,et al. Mol Biosyst. 2011 Jun;7(6):1822-7.,腦內(nèi)胰島素缺乏和Braak 分期呈正相關(guān),相關(guān)系數(shù)分析表明，AD的Braak分期與胰島素、IGF-1和IGF-2結(jié)合力呈顯著正相關(guān)，即AD程度越嚴(yán)重，胰島素受體親和力越高,,,Rivera EJ,et al.J Alzheimers Dis. 2005 Dec;8(3):247-68.,IGF: 胰島素樣生

9、長因子,β-淀粉樣蛋白寡聚體在AD大腦觸發(fā)糖尿病相關(guān)的毒性機(jī)制,,,β-淀粉樣蛋白寡聚體一方面可直接導(dǎo)致胰島素抵抗，另一方面導(dǎo)致TNF-α升高，引起炎癥，進(jìn)一步導(dǎo)致胰島素信號(hào)受損，認(rèn)知下降,Lourenco MV,et al. Prog Neurobiol. 2015 Jun;129:37-57,AβOs：Aβ寡聚體 TNF-α：腫瘤壞死因子-α TNFR：腫瘤壞死因子-α受體 JNK：c

10、-Jun氨基端激酶 IKK：IkB激酶 PERK：PKR樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶IRS-1：胰島素受體底物-1 LTP：長時(shí)程增強(qiáng)IR：胰島素受體 eIF2α：一種通用的真核翻譯因子PKR：雙鏈RNA依賴蛋白激酶抗體 P或pSer：磷酸化,炎癥、胰島素抵抗和線粒體功能障礙是AD和T2DM常見的共同特征,TNF- α介導(dǎo)的炎癥導(dǎo)致A

11、D大腦胰島素抵抗與記憶損傷和T2DM外周胰島素抵抗與總體健康下降線粒體功能障礙是外周/大腦炎癥與胰島素信號(hào)受損的連接,,De Felice FG,et al. Diabetes. 2014 Jul;63(7):2262-72.,神經(jīng)元胰島素抵抗,線粒體功能障礙,,,,,炎癥,Aβ沉積,Tau過磷酸化,,,,,,,AD與糖尿病共性,線粒體功能障礙,De Felice FG,et al. Diabetes. 2014 Jul

12、;63(7):2262-72.Verdile G,et al.Neurobiol Dis. 2015 Apr 26. 侯秀竹,等.中華臨床醫(yī)師雜志電子版.2012;(20):161-162,炎癥是糖尿病和AD的重要特征,AD與2型糖尿病均與線粒體功能障礙相關(guān),AD患者腦tau過磷酸化，T2DM患者胰腺朗格漢斯島tau過磷酸化,AD患者Aβ沉積，2型糖尿病患者胰島β細(xì)胞中有Aβ同源性蛋白的沉積,胰島素抵抗胰島素信號(hào)受損,內(nèi)容,,糖尿

13、病和AD的全球危機(jī),AD—“3型糖尿病”？,糖尿病是AD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,糖尿病導(dǎo)致AD的機(jī)制和臨床特點(diǎn),臨床應(yīng)對策略,YourSloganhere,糖尿病顯著增加AD風(fēng)險(xiǎn),Biessels GJ, et al. Lancet Neurol 2006; 5: 64–74.,,,,糖尿病是AD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,一項(xiàng)Meta分析，納入了10項(xiàng)糖尿病或其它葡萄糖或胰島素水平失調(diào)疾病研究和6項(xiàng)肥胖癥研究。結(jié)果，糖尿病導(dǎo)致AD的效應(yīng)值1.54（P

14、<0.001），糖尿病顯著且獨(dú)立地增加AD風(fēng)險(xiǎn)。由于糖尿病患病率較高，可能導(dǎo)致AD發(fā)病率大幅度增加。,Profenno LA,et al.Biol Psychiatry. 2010 Mar 15;67(6):505-12.,血糖控制不佳顯著增加AD風(fēng)險(xiǎn),一項(xiàng)隊(duì)列研究，納入1248例無癡呆受試者，隨訪9年，基于血糖控制確定糖尿病與不同癡呆的關(guān)系，探索血糖調(diào)節(jié)異常與神經(jīng)退行性疾病的關(guān)系。未受控制的血糖定義為糖尿病患者隨機(jī)血糖水平≥11

15、.0mmol/l。,Xu WL, et al. Diabetologia. 2009 Jun;52(6):1031-9.,AD風(fēng)險(xiǎn)比*,*調(diào)整年齡、性別、教育、MMSE評分基線、載脂蛋白E基因型、后續(xù)生存狀態(tài)、身體質(zhì)量指數(shù)、心臟病、卒中、心臟收縮壓、心臟舒張壓、抗高血壓藥物的使用,未診斷（未受控制）的糖尿病顯著增加AD風(fēng)險(xiǎn)血糖調(diào)節(jié)異常與神經(jīng)退行性疾病直接相關(guān),低血糖顯著增加癡呆風(fēng)險(xiǎn),本研究納入了15404例無癡呆的糖尿病患者（平均年齡

16、64.2歲），并該患者符合以下標(biāo)準(zhǔn)：2000年診斷為糖尿病的患者；至2003年1月1日年齡已滿45歲且無癡呆患者；隨訪時(shí)間為2003年1月1日至2009年12月31日。,,Lin CH, Sheu WH. J Intern Med. 2013 Jan;273(1):102-10.,,,P<0.001,P<0.001,有低血糖史的糖尿病患者癡呆發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著增加,低血糖發(fā)生次數(shù)增加，顯著增加癡呆風(fēng)險(xiǎn),內(nèi)容,,糖尿病和AD的全球危

17、機(jī),AD—“3型糖尿病”？,糖尿病是AD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,糖尿病導(dǎo)致AD的機(jī)制和臨床特點(diǎn),臨床應(yīng)對策略,YourSloganhere,糖尿病患者AD的發(fā)病機(jī)制,,,AD,糖尿病,Yarchoan M,et al.Diabetes.2014;63(7):2253-61.,,,炎癥、高胰島素血癥、IDE減少、微血管病變、氧化應(yīng)激、AGEs,PHFtau：雙股螺旋絲聚合tau蛋白IDE：胰島素降解酶GSK-3：糖原合酶激酶-3AGEs

18、：糖基化終末產(chǎn)物,糖尿病認(rèn)知障礙的臨床特點(diǎn),,,T2DM,T1DM,,,,,,,,理解能力下降,,,注意力下降,,,心理運(yùn)動(dòng)速度緩慢,,,認(rèn)知靈活性降低,,,除了T1DM認(rèn)知障礙的臨床特點(diǎn)外，T2DM尤其導(dǎo)致：,記憶能力下降,,,視覺感知能力下降,,McCrimmon RJ,etal.Lancet. 2012 Jun 16;379(9833):2291-9.,認(rèn)知障礙的表現(xiàn)-記憶障礙,……,認(rèn)知障礙的表現(xiàn)-執(zhí)行能力和語言,？！,嗯

19、……啊……哦,糖尿病患者大腦MRI改變,小血管疾病（SCD）標(biāo)記，左側(cè)影像顯示T2快速增強(qiáng)表示腦內(nèi)微出血（大圖標(biāo)△），模擬腦內(nèi)微出血（小圖標(biāo)△）；右側(cè)影像顯示腦室周圍液體反轉(zhuǎn)恢復(fù)（小圖標(biāo)△）和深部白質(zhì)高信號(hào)（WMH） （大圖標(biāo)△）,四大纖維束的重建與纖維束成像擴(kuò)散（紅，溝束；藍(lán)，皮質(zhì)脊髓束；綠，下縱束；黃，穹窿）,T2DM的小血管疾?。⊿CD）標(biāo)記，尤其是WMH和梗死可導(dǎo)致注意力下降和執(zhí)行能力減退，并且WMH進(jìn)展可加快認(rèn)知下降。纖維束

20、成像可用于研究腦區(qū)神經(jīng)結(jié)構(gòu)連接，連接破壞可解釋糖尿病患者的某些認(rèn)知障礙。,Biessels GJ, et al. Diabetes. 2014 Jul;63(7):2244-52.,糖尿病可導(dǎo)致全腦萎縮,使用基于像素的形態(tài)測量學(xué)（VBM）對比分析2型糖尿病患者與對照者的灰質(zhì)萎縮區(qū)域圖；Ａ：下區(qū)，Ｂ：顳區(qū)，C：中區(qū)，D：上區(qū),基于人群的病例對照和縱向研究表明，糖尿病患者全腦萎縮率將近正常同齡受試者的3倍或3倍以上；T2DM導(dǎo)致腦室周圍萎縮

21、最明顯，如皮層下灰質(zhì)或白質(zhì)區(qū),Biessels GJ, et al. Diabetes. 2014 Jul;63(7):2244-52.,T1DM導(dǎo)致大腦萎縮和功能連接損失,大腦體積（ml）,年齡（年）,1型糖尿病可導(dǎo)致大腦體積減少（A）和功能連接損失（B）,普通人群隨年齡增長，大腦容積的變化,T1DM患者隨年齡增長，大腦體積的變化,Biessels GJ, et al. Diabetes. 2014 Jul;63(7):2244-52

22、.,成年后的大腦異常反映了兒童時(shí)期大腦發(fā)育變化的總和,大腦MRI成像異?？赡茉从趦和瘯r(shí)期大腦發(fā)育的變化,非糖尿病參考組,糖尿病相關(guān)因素，尤其是晚期微血管并發(fā)癥易患亞組人群的影響下，大腦異常發(fā)生在中老年時(shí)期,T2DM導(dǎo)致大腦萎縮、功能連接損失和腦微血管疾病增加,,大腦體積（ml）,年齡（年）,2型糖尿病可導(dǎo)致大腦萎縮（A）、功能連接損失（B）和腦微血管疾?。⊿VD）增加（Ｃ）,普通人群隨年齡的增長，大腦體積的變化,藍(lán)區(qū)陰影為普通人群隨年

23、齡的SVD紅區(qū)陰影為T2DM患者的SVD,大腦MRI成像異常可能開始于糖尿病前期階段,Biessels GJ, et al. Diabetes. 2014 Jul;63(7):2244-52.,T2DM患者隨年齡的增長，大腦體積的變化,內(nèi)容,,糖尿病和AD的全球危機(jī),AD—“3型糖尿病”？,糖尿病是AD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,糖尿病導(dǎo)致AD的機(jī)制和臨床特點(diǎn),臨床應(yīng)對策略,YourSloganhere,糖尿病患者如何降低癡呆風(fēng)險(xiǎn)？,Worl

24、d Alzheimer Report 2014,早診斷早干預(yù)早獲益,World Alzheimer Report 2011,早期簡易篩查的方法,,“我沒時(shí)間做AD篩查” 解決辦法：CDT（畫鐘測驗(yàn)）,1. 給患者3詞來記憶2. 畫鐘3. 要求回憶詞語,“我有3分鐘來做AD篩查” 解決方法：簡易認(rèn)知量表（Mini-Cog）,“我有10分鐘來做AD篩查” 解決方法:簡易智能狀態(tài)檢查量表（MMS

25、E）,中華醫(yī)學(xué)會(huì)老年醫(yī)學(xué)分會(huì)老年神經(jīng)病學(xué)組.中華老年醫(yī)學(xué)雜志.2014 .33(8):817-825.,診斷,條件許可，建議診斷流程結(jié)合病史、神經(jīng)心理學(xué)檢查、神經(jīng)系統(tǒng)體檢、體液和影像學(xué)檢查無條件確診，建議請神經(jīng)內(nèi)科會(huì)診或轉(zhuǎn)神經(jīng)內(nèi)科進(jìn)一步診治,診斷標(biāo)準(zhǔn)(DSM-IV-R; NINCDS-ADRDA),診斷標(biāo)準(zhǔn)（ICD-10或DSM-IV）,,改自,賈建平,等.中華醫(yī)學(xué)雜志.2011.91(9):577-

26、581.,中國癡呆與認(rèn)知障礙診治指南2010版,AD指南中的藥物治療,賈建平等,中國癡呆與認(rèn)知障礙診治指南.人民衛(wèi)生出版社,2010,11月Hort J et al. EFNS guidelines for Alzheimer‘s disease,2010,,歐洲神經(jīng)科聯(lián)盟2010版,輕、中度AD治療的一線藥物。明確診斷為輕中度的患者可選用ChEIs（多奈哌齊）治療（A級推薦）明確診斷為中一重度AD患者可以選用美金剛或美金剛與多奈

27、哌齊、卡巴拉汀聯(lián)合治療（A級）,對于AD患者，一經(jīng)診斷即應(yīng)考慮使用ChEIs（多奈哌齊）進(jìn)行治療（A級）ChEIs對輕、中及重度AD患者的認(rèn)知和非認(rèn)知癥狀有效（A級）對于中到重度AD，應(yīng)考慮美金剛治療（A級）,安理申®的作用機(jī)制,Jeffrey L, et al. Cummings. N Engl J med 2004; 351:56-67Ballard C.G . et al. Neurology 2007; 68:1

28、726-29安理申®產(chǎn)品說明書Dubois B,et al. Alzheimers Dement 2015 Jan 14.,Dubois B,et al. Alzheimers Dement 2015 Jan 14.,安理申®延緩海馬萎縮,多奈哌齊治療前驅(qū)期AD1年后，海馬萎縮率較安慰劑組降低了45％,一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)、安慰劑對照、平行組研究,納入216例前驅(qū)期AD患者，使用多奈哌齊和安慰劑治療，比較兩組總海馬體積

29、（左側(cè)+右側(cè)）的年度變化百分比（APC）。,安理申®顯著改善認(rèn)知功能,SIB：嚴(yán)重障礙量表，反映重度AD患者的認(rèn)知功能，分值越低，臨床癥狀越嚴(yán)重,一項(xiàng)為期24周的多中心RCT研究, 入組343例AD患者（MMSE1-12），隨機(jī)分為安慰劑組和安理申®治療組，通過嚴(yán)重障礙量表（SIB）評估安理申®對于中重度AD的認(rèn)知功能的療效。,Black SE, et al. Neurology 2007;69;459-4