以黃連為例的中藥飲片安全性研究.pdf

1、近年來中藥安全性問題備受關注，國內外學者從中藥安全性監(jiān)測、臨床研究及實驗研究等方面對中藥（尤其是中藥注射劑）的安全性做了大量研究。中藥不良反應(adverse drugreactions，ADRs)監(jiān)測方面，目前仍以不良反應報告為主，也可見到少數的大規(guī)模集中監(jiān)測研究。亦有學者借鑒藥物警戒中信號的挖掘和處理方法，從大型處方追蹤數據庫挖掘或篩選信號，以判斷藥物和可疑不良反應之間是否存在可能的因果聯系。臨床研究方面，目前中藥安全性研究仍以回顧

2、性分析為主，依據中藥的特殊性和復雜性做一些不同與化學藥品的分析和研究較少見，如辨證是否準確、體質判斷、藥物配伍等。實驗研究方面，目前關注的仍是中醫(yī)藥古籍記載的“毒性藥物”，非傳統(tǒng)“有毒”中藥的安全性研究較少。中成藥的安全性研究相比中藥飲片成熟;由中藥飲片組成的復方是中醫(yī)臨床最常用的處方形式，其安全性研究因成分復雜、影響因素多、研究難度較大，故系統(tǒng)研究資料較少。
　　1、目的
　　通過整合文獻綜述、門診回顧性病例分析及真實世界

3、的黃連應用分析等相關信息，探討黃連飲片應用安全性原則、不良事件影響因素、減毒方法，參考藥品說明書和國際化學品安全說明書編寫規(guī)范，制訂《黃連飲片安全應用參考》。以黃連飲片的安全性研究為例，為建立中藥飲片安全性研究的方法作一探索。
　　2、方法及結果
　　本研究以臨床常用中藥黃連為例，從文獻綜述、臨床病例回顧性分析及前瞻性臨床觀察的不同角度開展黃連飲片的安全性研究。
　　2.1古今文獻綜述
　　筆者以中藥學發(fā)展史[1

4、]中歷代本草代表著作為主，參考其他本草古籍，提取其中黃連應用禁忌相關論述，綜合整理后，從配伍禁忌、辨證禁忌及飲食禁忌等方面綜述了本草古籍中黃連的應用禁忌。同時，通過查閱近現代黃連相關的不良反應報道，探討了黃連用藥安全相關的重要歷史事件——“新生兒黃疸之爭”和“黃連素注射劑型的淘汰”，并綜述了黃連素注射劑、黃連素片、黃連單方及黃連復方近年來的不良反應報道情況。
　　2.2臨床病例回顧性分析
　　筆者以黃連為例，對85例門診應用

5、黃連飲片的患者病案進行回顧性分析，提取患者年齡、性別、病史、中藥處方用藥情況、合并用藥情況、療程及患者應用黃連片后丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、門冬氨酸氨基轉移酶(AST)水平的變化，分析臨床應用黃連飲片對血清轉氨酶的影響。研究發(fā)現觀察期內ALT、AST均無明顯變化者63例(74.12％); ALT、AST均升高者3例(3.53％)，分別有肝病史、酗酒史、超量應用有毒中藥史;ALT、AST均降低者4例（4.71％)，中藥處方中多配伍了茵陳

6、、五味子或應用了西藥降酶保肝藥。因此認為臨床應用黃連飲片導致ALT、AST均升高的可能性較低，既往病史、過敏史、聯合用藥等因素可能影響患者服用黃連飲片期間ALT、AST水平的變化。
　　2.3臨床病例前瞻性研究
　　在前述文獻綜述和病例分析的基礎上，以黃連為例，對真實世界中黃連飲片應用的安全性進行前瞻性監(jiān)測，以觀察其不良反應發(fā)生特點、影響因素，同時探討中藥飲片安全性研究的方法。
　　本研究對患者年齡、性別、BMI、體質

7、、病史、中藥處方用藥情況、療程、用藥期間的不良事件等進行詳細記錄，填寫《基于患者報告的不良反應/事件信息采集表》(詳見附1)，相關數據、信息錄入數據庫后進行統(tǒng)計分析。不良反應的判定參照王家良[2]《臨床流行病學》中的臨床判斷方法。同時以醫(yī)師為主體，填寫《以醫(yī)師為主體的用藥考量記錄表》（詳見附2），探討黃連處方用量規(guī)律、配伍減毒方式及其與不良事件的相關性。應用SPSS20.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學處理。
　　本研究隨訪2013年12月至

8、2014年12月我院仝小林教授門診應用黃連飲片的病例，最終納入符合上述標準的病例329例。其中，女141例(42.86％)，男188例(57.14％);年齡17～86歲，平均(49.2±12.3)歲。漢族318例(96.66％)，少數民族11例（包括壯族2例，回族2例，滿族3例，蒙族4例）。消瘦4例(1.22％)，正常119例(36.17％)，體重超標者206例(62.61％)，包括超重140例和肥胖66例。中醫(yī)體質分類情況:B型25例

9、，C型12例，D型22例，E型64例，F型203例，G型1例，H型2例，適宜使用黃連的體質(E型、F型)共267例（81.16％)。疾病分布情況:糖尿病患者296例（89.97％);糖尿病前期8例，代謝綜合征1例，肥胖3例，高胰島素血癥2例，高脂血癥1例，甲狀腺疾病10例，白塞氏病1例，圍絕經期綜合征2例，慢性胃腸炎3例，腎病綜合征1例，轉氨酶升高1例。病程2月～41年，平均(6.38±6.30)年。療程6天～330天，平均療程(49.

10、0±44.8)天。黃連日用量1.4～30g，平均黃連日用量(11.64±4.73)g，黃連平均日用量未超過《2010版中華人民共和國藥典》規(guī)定者39例(16.32％)。黃連飲片累計用量40.5～2016g，平均黃連累計用量(459.67±262.63)g。應用劑型為湯劑者280例(85.11％)，水丸30例(9.12％)，顆粒劑15例(4.56％)，粉劑3例(0.91％)，代茶飲1例（0.30％)。
　　329例患者用藥期間未報告

11、不良事件者170例(51.67％）。報告不良事件159例（48.33％)患者中，因中藥湯劑苦味不能耐受而出現顫抖、寒戰(zhàn)者2例，報告胃腸道不適（其中胃56例）者124例、報告轉氨酶升高（ALT、AST同時或單項升高）者44例及其他35例。分別對患者年齡、黃連日用量、療程及黃連累計用量進行假設檢驗，統(tǒng)計學結果不能證明用藥期間不良事件的發(fā)生與患者年齡/黃連累計用量相關，且不能認為用藥期間不良事件的發(fā)生與黃連日用量/用藥療程無關。本研究報告不良

12、事件者159例，其中不良反應26例（A型不良反應2例、B型不良反應1例、余23例不良反應無法判定分型），可疑不良反應105例，非不良反應28例。不良反應發(fā)生率為7.90％。26例不良反應均報告了消化系統(tǒng)癥狀，其中13例報告了胃部癥狀，17例報告了腸道癥狀。胃部癥狀出現頻次較高的有:胃痛8例及胃寒/涼4例，此外還有胃酸、胃脹、惡心、灼熱、痞滿、嘈雜不適。腸道癥狀出現頻次較高的有:腹瀉13例（大便次數為2～3次/日5例、4～5次/日4例、5

13、次以上4例）及腹脹4例，而醫(yī)師處方配伍時所關注的便秘僅2例，此外還有腸鳴、矢氣、腹痛。2例ALT、AST同時升高，1例判定為不良反應，該患者既往有酗酒史，同時不能除外具體藥物（如黃連）的不良反應。1例患者報告了用藥期間出現“口甜”。
　　醫(yī)師的用藥考量主要包括黃連的用量和配伍兩個方面。醫(yī)師在考量黃連用量時，首要考量因素為疾病(90.274％)或辨證(5.167％)，且均作為增加黃連用量的考量。黃連用量的次要考量因素為體質(79.0

14、27％)，且多作為增加用量的考量（85.38％)。此外，患者的年齡、BMI、病程、處方劑型、規(guī)避可能的不良事件（如有各種肝病、胃腸道疾病基礎的患者）、用藥療程、配伍等在具體處方中均可作為增減黃連用量的考量因素。
　　醫(yī)師在考量黃連的配伍時，可分為“增效”和“減毒”兩個方面的考量，本研究主要分析其中“配伍減毒”部分。醫(yī)師在應用黃連飲片時的安全性配伍考量主要有以下三個方面:一是防苦寒傷胃，267首處方(75.21％)配伍干姜或生姜，黃

15、連與干姜的配伍用量比例為1∶3～6∶1，湯劑最常用5∶3，水丸最常用6∶1;其中脾胃調者，干姜用量可酌減;脾胃虛弱者，干姜用量可酌加。黃連與生姜的配伍用量比例為1∶5～2∶1，最常用1∶1。二是防澀腸致秘，157首（44.23％)配伍了生大黃/酒大黃，黃連與酒大黃的配伍用量比例為2∶1～5∶2，最常用5∶1。黃連與生大黃的配伍用量比例為1∶4～10∶1，湯劑最常用5∶2，水丸最常用3∶1。三是防肝臟毒性，248首（69.86％)配伍了茵

16、陳/五味子;223首（62.82％)配伍了赤芍。黃連與茵陳的配伍用量比例為1∶5～2∶1，最常用1∶2和1∶1。黃連與五味子的配伍用量比例為2∶5～5∶3，最常用1∶1。黃連與赤芍的配伍用量比例為1∶10～1∶1，湯劑最常用1∶2，水丸最常用1∶1。本研究采用二分類Logistic回歸分析方法分別對“配伍干姜/生姜與消化系統(tǒng)不良事件情況”、“配伍生大黃/酒大黃與消化系統(tǒng)不良事件情況”、“配伍茵陳/五味子與肝臟酶學指標升高不良事件情況”及

17、“配伍赤芍與肝臟酶學指標升高不良事件情況”進行統(tǒng)計學處理，結果顯示均無統(tǒng)計學意義。
　　3、結論
　　黃連飲片在臨床應用中常見的不良反應主要集中在消化系統(tǒng)（如胃涼、腹瀉、腹脹等），常規(guī)應用黃連飲片引起患者轉氨酶升高的可能性較小。黃連飲片臨床應用的不良反應影響因素多、個體差異大。醫(yī)師在黃連飲片應用中應關注既往病史（如胃腸道疾病及肝?。?、過敏史（尤其是磺胺/青霉素/鏈霉素）、充分關注不良事件、注意黃連用量和處方配伍、飲食禁忌（如