香豆素類抗艾藥物DCK的合成研究.pdf

1、自1981年發(fā)現(xiàn)和報告首例艾滋病以來，艾滋病已成為嚴(yán)重威脅人類生命的重要疾病之一。近十幾年來，從具有清熱解毒、扶正祛邪或免疫調(diào)節(jié)作用的中草藥中尋找抗HIV活性物質(zhì)受到了研究人員的極大關(guān)注。其中，尤以最近國外篩選合成出來的香豆素類抗艾藥物DCK，表現(xiàn)出了較佳的抗HIV-1病毒活性，且較早期的抗艾藥物AZT(azidothymidine)選擇性高得多。此外還具有生物利用率高，毒副作用小，不易產(chǎn)生耐藥性等優(yōu)點。目前，艾滋病在我國已呈現(xiàn)出快速蔓

2、延的趨勢。但國內(nèi)對于抗艾藥物的研究尚處于起步階段，對DCK的合成研究更是鮮有報道。因而，對其進行深入研究，進而探索出一條較佳的合成路線，具有十分重要的意義。
　　本文首先對其中一種較昂貴且用量大的原料3-氯-3-甲基-1-丁炔的合成進行了研究。實驗發(fā)現(xiàn)，通過2-甲基-3-丁炔-2-醇與二氯亞砜在吡啶溶液中反應(yīng)，可大大減少副產(chǎn)物的生成，然后以7-羥基香豆素為起始原料，分別采用了碘代法、Mitsunobu成醚法對7-(2-甲基-3-丁

3、炔-2-氧基)-香豆素的合成及分離方法進行比較研究，并在碘代法中引入微波合成技術(shù)，進一步考察了微波條件下，微波合成與常規(guī)合成方法對合成的影響，并給出了較優(yōu)微波合成條件。試驗結(jié)果表明，采用碘代法合成時，微波合成在保證有較好的產(chǎn)率的同時，既大大縮短了反應(yīng)時間，又節(jié)省了昂貴的反應(yīng)原料，是一條合成7-(2-甲基-3-丁炔-2-氧基)-香豆素的好方法。然后由7-(2-甲基-3-丁炔-2-氧基)-香豆素，通過兩種不同的方法進一步關(guān)環(huán)生成Seseli

4、n，并對微波輻射與常規(guī)加熱方法進行了優(yōu)劣比較。然后以合成的Seselin為原料，以K2OsO2(OH)4和K3Fe(CN)6為氧化劑，以(DHQ)2-PYR為不對稱誘導(dǎo)試劑，進行不對稱二羥基化反應(yīng)合成(+)-cis-Khellactone，并進一步優(yōu)化了合成條件。最后，由(+)-cis-Khellactone，與莰烷酰氯反應(yīng)，合成目標(biāo)產(chǎn)物DCK。
　　本文對所涉及到的反應(yīng)的可能機理進行了探討研究。
　　主要產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)均用IR