HPMA-香豆素共聚物抗癌藥物的研究.pdf

1、本文對HPMA-香豆素共聚物抗癌藥物進行了研究。本研究分為四個部分：
　　⑴為了獲得有效的、低毒性的抗腫瘤藥物,兩種新型的7-羥基香豆素、HPMA共聚物和7-羥基香豆素、HPMA、磺胺嘧啶共聚物作為腫瘤藥物被合成、表征和評估。Poly(HPMA)-7-羥基香豆素(1)和Poly(HPMA)-磺胺嘧啶-7-羥基香豆素(2)的合成使用N,N'-偶氮二(異丁腈)作為引發(fā)劑,在丙酮/二甲亞砜溶液中通過沉淀自由基聚合得到。并對它們的共聚物進

2、行了1H-NMR,13C-NMR和凝膠滲透色譜的表征(Mn=1.1×104, Mw/Mn=1.42;Mn=1.1×104, Mw/Mn=1.04),此外,初步對肝癌H22的體外抗腫瘤活性和體內細胞的抑制實驗表明:共聚物可以有效地抑制腫瘤細胞的生長。
　?、坪铣珊陀?H NMR表征了一種雙靶向給藥系統(tǒng):Poly(HPMA)-APMA-FA-DTPA(HPMA:N-(2-羥丙基)甲基丙烯酰胺;APMA:N-(3-氨基丙基)甲基丙烯酰胺

3、;DTPA:二乙基三胺五乙酸;FA:葉酸)。選擇具有主動靶向配體的葉酸和具有被動靶向載體的HPMA共聚物連接在一起,提供了協(xié)同的雙靶向(被動靶向和主動靶向)給藥系統(tǒng)。
　?、呛铣珊捅碚髁藘煞N新的α-二亞胺配體bis[N,N'-(2-ethyl-6-methyl-4-(1-phenylethyl(phenyl)imino]-1,2-dimethylethane(S,R)-2a, bis[N,N'-(4-chloro-2-ethyl-

4、6-methylphenyl) imino]-1,2-dimethylethane2b及其相應的鎳(II)絡合物bis{bis[N,N'-(2-ethyl-6-methyl-4-(1-phenylethyl)phenyl)imino]-1,2-dimethylethane}dibromonickel(S,R)-3a,{bis[N,N'-(4-chloro-2-ethyl-6-methylphenyl)imino]-1,2-dimethy

5、lethane}dibromonickel3b,其中外消旋配體(S,R)-2 a和其相應的外消旋絡合物(S,R)-3 a的晶體結構由X-射線晶體學確定。不對稱單元手性的(S,R)-2a占據(jù)晶體的反演中心且只有一半是獨立對稱的,1,4-二氮片段處的C-C單鍵是反式構型并插入中心內部。然而,反式結構的配體可以轉換成順式結構的手性絡合物(S,R)-3a。絡合物(S,R)-3a在其Ni(II)中心具有一個假性的四面體形態(tài)。配合物{bis[N,N

6、'-(2-ethyl-6-methylphenyl)imino]-1,2-dimethylethane}dibromonickel3c同樣被合成和表征。在溫和條件下,這些化合物被氯化二乙基鋁(DEAC)活化用于烯烴的聚合。絡合物(S,R)-3a鄰位包含一個乙基和一個甲基,對位含有推電子基團苯乙基,被氯化二乙基鋁(DEAC)活化,獲得高的乙烯催化活性[3.22×106 g PE/(mol Ni·h·bar)]。有趣的是,絡合物3b鄰位包含

7、一個乙基和一個甲基,對位是強的吸電子基CI取代基,在低的乙烯壓力下可以獲得高支化的樹突狀聚乙烯(支化度:92,114和139/1000 C在20,40和60°C這三個相應的溫度下),樹突狀聚乙烯顆?？梢钥刂圃?-20 nm范圍內,通過水溶性低聚(乙二醇)(OEG)改性后,有望成為納米靶向性藥物載體。
　?、瘸晒Φ暮铣珊陀?H NMR,13C NMR表征了兩種新的大基團衍生物α-二亞胺配體bis[N,N′-(2-ethyl-6-me

8、thyl-4-(1-phenyl-ethyl)-phenyl)imino]acenaphthene2a, bis[N,N′-(4-fluoro-2-methyl-6-(1-phenyl-ethyl)-phenyl)imino]acenaphthene2b,及其相應的外消旋鎳(II)絡合物bis{bis[N,N′-(2-ethyl-6-methyl-4-(1-phenyl-ethyl)-phenyl)imino]acenaphthene}

9、dibromonicke(S,R,S,R)-3a,bis{bis[N,N′-(4-fluor-2-methyl-6-(1-phenyl-ethyl)-phenyl)imino] acenaphthene}dibromonicke(R,R)-3b。手性絡合物(S,R,S,R)-3a和(R,R)-3b的分子結構通過單晶衍射進行了確定,發(fā)現(xiàn)它們在Ni中心是扭曲的四面體形態(tài)。α-二亞胺配體2c bis[N,N′-(2-ethyl-6-methy

10、lpheny)imino]acenaphthene和其絡合物bis{bis[N,N′-(2-ethyl-6-methylpheny)imino]acenaphthene}dibromonicke3c同樣被合成和進行了表征。這些絡合物用氯化二乙基鋁(DEAC)作為助催化劑在溫和條件下催化乙烯聚合。在對位含有苯乙基的手性絡合物(S,R,S,R)-3a和在鄰位含有苯乙基的手型絡合物(R,R)-3b,用氯化二乙基鋁(DEAC)作為助催化劑在溫和

11、條件下催化乙烯聚合,分別獲得高活性的聚乙烯[3.29×106 g PE/(mol Ni·h·bar)],[3.64×106 g PE/(mol Ni·h·bar)],所得聚乙烯形態(tài),從塑料、彈性聚合物到高支化聚合物發(fā)生著不同的轉變。有趣的是,絡合物3b鄰位包含一個甲基和一個苯乙基,對位是強的吸電子基F取代基,在低的乙烯壓力下可以獲得更多的樹突聚乙烯(支化度:81.2,102.0和127.9/1000 C在20,40和60°C這三個相應的