中藥橡膠膏劑基質輔料及模型制劑質量標準化初步研究.pdf

1、中藥橡膠膏劑是指藥材或藥材提取物(中藥浸膏)與橡膠、松香、氧化鋅等基質混勻后,涂布于背襯材料上制成的貼膏劑,臨床使用時粘貼于皮膚上,通過透皮吸收發(fā)揮局部治療和全身治療的作用。其使用方便,療效確切,避免了藥物口服經胃腸道及肝的首過效應,經皮給藥傳遞的橡膠膏劑比口服給藥更穩(wěn)定地直接進入血流使用方便,無疼痛。但目前傳統(tǒng)的橡膠膏劑存在安全性、有效性、舒適性較差以及技術標準、質量控制體系不完善等問題。因此本文從皋質輔料及成品考察標準化、精制化、人

2、性化等技術難點入手,對中藥橡膠膏劑中基質輔料多規(guī)格多樣化比較分析并重點考察其致敏因素,根據(jù)國家、行業(yè)、企業(yè)等多項標準制定符合橡膠膏劑特性的藥用輔料標準評價體系；對膏劑成品的理化性質、體外釋放、經皮滲透性、舒適性及安全性進行整體評價,并且結合橡膠膏劑的特點,增加適當?shù)馁|量評價指標以全面反映橡膠膏劑的內在質量,補充優(yōu)化現(xiàn)有質量標準,擬建立符合新時期需求的中藥橡膠膏劑質量評價體系,降低中藥橡膠膏過敏性,保證橡膠膏劑的安全性、有效性、舒適性。本

3、文的主要研究內容如下:
　　 第一章對中藥橡膠膏劑的歷史沿革、優(yōu)勢特點、安全性問題及解決對策分析研究、質量標準評價體系完善研究進行了綜述?？偨Y了中藥橡膠膏劑的研究進展,并結合分析其基質輔料、制備工藝、體外釋放、經皮滲透性等相關領域現(xiàn)代義獻研究,為中藥橡膠膏劑基質輔料及成品質量標準評價體系完善奠定了堅實的基礎。
　　 第二章對多品種多規(guī)格基質輔料中物理指標性成分含量進行比較研究,并結合過敏反應中細胞因子及其受體水平變化考察

4、基質輔料的潛在過敏性。結果表明:基質輔料中指標性成分符合國家標準,但存在差異；過敏反應中耳重量差厚度差試驗及ELISA法檢測血清白介素-4(IL-4)、γ-干擾素(IFN-γ),可溶性白介素-2受體(sIL-2R)水平試驗表明,越南膠、純化松香致敏性較低,刺激性較小,可保證制劑使用的質量和安全性,適宜外用制劑生產應用及推廣。
　　 第三章通過含量測定、體外經皮滲透性以及體外釋放度三個方面對模型制劑進行了體外評價,為中藥橡膠膏劑質

5、量評價體系建立提供了一定的實驗基礎。(1)采用高效液相色譜法,測定8種模型制劑中辣椒素、二氫辣椒素、鹽酸苯海拉明及硫酸阿托品多成分的含量；采用氣相色譜法測定樟腦、薄荷腦、水楊酸甲酯的含量。模型制劑中鹽酸苯海拉明含量均達到《中國藥典》2010年版標準,每片≥4mg；硫酸阿托品、鹽酸苯海拉明、辣椒堿及二氫辣椒堿的含量差異性不大；樟腦、薄荷腦和水楊酸甲酯的含量均達到《中國藥典》2010年版標準,樟腦每片≥22.5mg,薄荷腦每片≥2.0mg,

6、水楊酸甲酯每片≥6.0mg。(2)通過體外釋放度實驗對貼膏的體外釋放進行了考察,結果顯示模型制劑A中成分在8h內可釋放80％以上,表明貼膏可以很快將藥物釋放到皮膚表面,對貼膏各時間點累積釋藥率進行數(shù)學擬合,藥物是以Higuchi方程釋放速率進行釋放的。(3)體外經皮滲透性評價實驗結果顯示,采用大鼠腹部皮膚作為皮膚模型,20％乙醇生理鹽水溶液作為接收介質,模型制劑A24h內單位面積樟腦、薄荷腦和水楊酸甲酯的累積透過量分別為296.71±1

7、.89μg·cm-2、39.154±0.34μg·cm-2和239.70±1.54μg·cm-2,即模型制劑A中樟腦、薄荷腦和水楊酸甲酯累積透過率分別為27.55％、18.38％和49.99％。
　　 第四章中藥橡膠膏劑藥劑學及舒適性質量標準評價體系建立。(1)中藥橡膠膏劑藥劑學理化性質指標評價。對模型制劑感官指標、含膏量、重量差異、賦型性等膏劑理化性質進行考察,均符合藥典標準及質量控制要求；(2)耐熱耐寒性及膏劑粘性變化結果表

8、明,模型制劑均符合耐熱耐寒條件下應用；考察膏劑初粘力、持粘力和剝離強度,并結合藥劑學理化性質評價、耐熱耐寒實驗及針對人體皮膚特點進行的人體試貼實驗建立綜合比值打分體系進行橡膠膏劑舒適性質量標準評價。結果表明模型制劑指標評價標準結果中最高分為值為86.83、最低分值為63.69,評分結果存存差異性。造成差異性的因為是多方面的,如基質輔料應用、制備方法選擇以及新成型技術工藝改進等。
　　 第五章本章主要進行了模型制劑關節(jié)止痛膏的藥效

9、學、局部藥動學及安全性研究。(1)藥效學研究中熱板法表明,模型制劑能顯著提高小鼠的痛閾值,可以有效抑制熱刺激引起的疼痛；扭體法表明,模型制劑明顯減少冰醋酸腹腔注射引起的小鼠扭體次數(shù),能有效抑制化學刺激引起的疼痛；抗炎試驗表明模型制劑能抑制蛋清所致大鼠足爪腫脹,且時間越長,腫脹抑制率越高。(2)皮膚急性毒性實驗顯示該制劑沒有毒性；皮膚的刺激性實驗顯示,該制劑對完整皮膚沒有刺激性,對破損皮膚有輕度刺激性。本實驗對發(fā)生Ⅳ型超敏反應時耳重量差及

10、厚度差、細胞兇子及細胞兇子受體進行測定,考察模型制劑的潛在致敏性。耳重量籌及厚度差試驗及ELISA法檢測血清白介素-4(IL-4)、γ-干擾素(IFN-γ),可溶性白介素-2受體(sIL-2R)水平試驗表明,采用篩選后的基質輔料模型和改進制備工藝的模型制劑A過敏性較低,適宜外用制劑生產應用及推廣,保證制劑安全性、有效性和舒適性,發(fā)揮最大療效。
　　 第六章中藥橡膠膏劑基質輔料及成品制劑質量標準草案擬定。根據(jù)前文基質輔料物理指標性