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文檔簡介
1、目的:
(1)采用聚合酶鏈反應-直接測序法在在新疆漢族、維吾爾族冠心病患者中檢測C5L2基因和C5aR1基因新的突變位點。
(2)探討C5L2基因新的突變位點及標簽SNP位點基因多態(tài)性與新疆漢族及維吾爾族冠心病的相關性研究及其危險因素,C5L2基因不同基因型和冠心病患者預后的關系。
(3)探討C5aR1基因新的突變位點及標簽SNP位點與新疆漢族及維吾爾族冠心病及其危險因素的關系,進一步探討C5aR1基因不同
2、基因型和冠心病患者預后的關系。
方法:
(1)采用聚合酶鏈反應-直接測序法選擇經(jīng)冠狀動脈造影檢查明確診斷為冠心病患者96例,其中包括維吾爾族48例和漢族48例;在C5L2基因以及C5aR1基因啟動子區(qū)和編碼區(qū)進行擴增,并利用DNAMan軟件和Chromas軟件做測序結果與下砸序列的對比,將發(fā)現(xiàn)的SNP位點在人類基因組數(shù)據(jù)庫中進行了比對,如在HapMap數(shù)據(jù)庫、NCBI/SNP數(shù)據(jù)庫以及日本基因組數(shù)據(jù)庫中如果均沒有發(fā)現(xiàn)
3、此SNP位點,將新發(fā)現(xiàn)的SNP位點認定為新的SNP位點。
(2)采用病例-對照研究的方法,選擇經(jīng)冠脈造影檢查確診的冠心病患者1364例和性別、年齡、民族均匹配的正常健康對照人群1589例,采用質譜分析技術方法對C5L2基因新的突變位點以及標簽SNP進行基因分型,分析C5L2基因新的突變位點以及標簽SNPs和冠心病的相關性關系;并對冠心病患者1105例,對其進行為期2-5年的隨訪,觀察非致死性心肌梗死、全因死亡、腦卒中、出血事件
4、以及總major adverse cardiac events(MACE)事件的發(fā)生率之間的差異。
(3)采用病例-對照研究,對C5aR1基因進行分型,分析C5aR1基因新的突變位點以及標簽SNPs和冠心病的關系。對冠心病組不同基因型進行為期2-5年隨訪,觀察不同基因型與冠心病預后關系。
結果:
(1)在C5L2基因第二外顯子區(qū)發(fā)現(xiàn)新的突變位點2個,分別是744C>A和597G>A,分別使得在248位置上的
5、CCC置換為CCA和199位置上的GCG轉變?yōu)镚CA。但是這兩個突變位點的改變均未引起氨基酸的改變屬于同義突變。在C5aR1基因第2外顯子區(qū)也檢測到了一個新的突變位點,發(fā)生547G>A置換,使得在183位置上GCC置換為ACC,導致丙氨酸置換為蘇氨酸(A183T)屬于錯義突變。
(2) C5L2基因597G>A位點的變異與新疆維吾爾族冠心病發(fā)生有關聯(lián),597G>A突變攜帶AG基因型者發(fā)生冠心病的風險增加(OR=3.028,95
6、% confidenceinterval[CI]:1.045-8.778,P=0.041)。C5L2基因的標簽SNP位點(rs2972607和rs8112962)與冠心病的發(fā)病具有相關性,在漢族和維吾爾族人群中rs2972607顯性模型與冠心病具有相關性(OR=1.401,95%CI=1.026-1.914,P=0.034和OR=1.408,95%CI=1.087-1.824,P=0.01),對于rs8112962這個位點的顯性模型在漢
7、族人群中與冠心病的發(fā)病具有相關性(OR=1.541,95%CI=1.039~2.172,P=0.014),而在維吾爾族人群中未發(fā)現(xiàn)此位點與冠心病具有相關性。
(3) C5aR1基因547G>A位點顯性模型在與漢族和維吾爾族人群冠心病具有相關性(P<0.001,OR=0.015,95% CI:0.007-0.034和P=0.004,OR=0.691,95% CI:0.537-0.889),rs10853784位點多態(tài)性與新疆地區(qū)
8、漢族人群冠心病的發(fā)病存在一定的關聯(lián)性,漢族人群純合子突變CC基因型攜帶者發(fā)生冠心病的風險顯著增加(OR=1.430,95%CI:1.087~1.882,P=0.011),在維吾爾族人群中未發(fā)此位點的基因多態(tài)性與冠心病具有相關性。C5aR1基因3個標簽SNPs位點在漢族人群中共建立4個單體型,冠心病組A-C-T單體型出現(xiàn)的頻率明顯低于對照組(0.180 vs0.238,P=0.003,OR=0.714,95%CI=0.575~0.895)
9、。A-T-C單體型在冠心病組的頻率明顯高于對照組(0.380 vs0.335,P=0.019,OR=1.251,95%CI=1.037~1.510)。在維吾爾族人群中,C5aR1基因3個SNPs位點也建立了4個單體型,冠心病組A-C-C單體型出現(xiàn)的頻率明顯高于對照組(0.229 vs0.199;P=0.023,OR=1.231,95%CI=1.023~1.471)。A-C-T單體型在冠心病組的頻率明顯低于對照組(0.209 vs0.26
10、5,P=0.035,OR=0.752,95%CI=0.633~0.894)。
(4)通過2-5年隨訪,發(fā)現(xiàn)在漢族人群,C5L2基因多態(tài)位點rs2972607 GG基因型發(fā)生MACE事件的幾率明顯升高,GG基因型攜帶者發(fā)生MACE事件的風險較AA基因型攜帶者增加了1.122倍(HR=2.122,95%CI:1.302-6.113),但在維吾爾族患者中未發(fā)現(xiàn)。rs2972607多態(tài)性和MACE事件的發(fā)生有關。對于597G>A和rs
11、8112962兩個位點,無論在漢族還是在維吾爾族,均未發(fā)現(xiàn)其多態(tài)性和冠心病的預后相關。對于C5aR1基因,547G>A和rs10853784基因多態(tài)性和冠心病的發(fā)病風險具有關聯(lián),但和冠心病的不良預后無關。
結論:
(1)直接測序法在C5L2基因和C5aR1基因第二外顯子區(qū)進行測序,在C5L2基因位于第2外顯子區(qū)檢測到兩個新的突變位點和C5aR1基因1個新的突變位點。
(2) C5L2基因新的突變位點597G
12、>A多態(tài)性與新疆維吾爾族冠心病發(fā)生有關聯(lián),rs2972607在漢族和維吾爾族人群中均與冠心病具有相關性,rs8112962在漢族人群中與冠心病具有相關性。
(3) C5aR1基因547G>A與新疆漢族和維吾爾族冠心病的發(fā)病具有相關性。rs10853784位點多態(tài)性與新疆地區(qū)漢族人群冠心病的發(fā)病存在一定的關聯(lián)性;在漢族人群中A-C-T單體型是冠心病發(fā)病的保護因素,A-T-C單體型是冠心病發(fā)病的危險因素,在維吾爾族人群中,A-C-
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