擴張型心肌病對卡維地洛的療效差異及炎癥反應研究.pdf

1、背景：卡維地洛(Carvedilol)對于擴張型心肌病(Dilated Cardiomyopathy, DCM)的治療具有無可替代的巨大優(yōu)勢和長期益處；然而，患者對卡維地洛的耐受性和療效呈現(xiàn)明顯的個體差異性，除了與藥代動力學、疾病狀態(tài)、合并癥等因素有關外，患者本身的遺傳特質，特別是β2和β3腎上腺素受體基因(ADRB2/ADRB3)多態(tài)性可能對其具有一定影響。炎癥反應在DCM發(fā)生發(fā)展中也發(fā)揮重要作用,既往研究顯示血清腫瘤壞死因子α(TN

2、Fα)、超敏C反應蛋白(hsCRP)、糖基化白蛋白(Glycated Albumin,GA)和Apelin與DCM的心功能受損程度、預后以及腦鈉肽(Brain Natriuretic Peptide,BNP)和心房利鈉肽(Atrial Natriuretic Peptide,ANP)水平存在一定相關性，但爭議較大；2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus，T2DM)可能通過加重炎癥反應等多種機制惡化心功能，其具體機制

3、尚需證實。 目的：分析華東地區(qū)漢族DCM患者服用卡維地洛的效果、療效差異的影響因素及與β2、β3腎上腺受體基因多態(tài)性關系，探討炎癥反應和T2DM對DCM的可能影響。 本文分兩個部分: 第一部分評價DCM患者服用卡維地洛的效果，分析療效差異影響因素及與β2、β3腎上腺素受體5種基因多態(tài)性的關系。 方法：入選2004-2006年我院診斷為DCM的華東地區(qū)漢族患者123例(平均年齡57±16歲，男/女分

4、別82/41例)和健康對照125例，前者經(jīng)二維超聲心動圖(UCG)證實左室擴大(>56mm)伴左室射血分數(shù)(LVEF)≤45％，嚴格按照治療指南標準用藥，密切隨訪，6月、12月、18月后復查UCG。多聚酶鏈反應-限制性片斷長度多態(tài)性分析(PCR-RFLP)明確ADRB2-Arg16Gly、Gln27Glu、5’LC-Cys19Arg、Thr164Ile和ADRB3-Trp64Arg 五種單核苷酸基因多態(tài)性(Single Nucleoti

5、de Polymorphism,SNP)，分析它們與DCM易感性及卡維地洛療效差異的相關性。 結果：所有患者卡維地洛的平均最大耐受量為36.6±16.2mg/d, 達標率達52.03％,臨床獲益(左室射血分數(shù)的LVEF改善)呈劑量依賴性、時間依從性特點。服藥6個月心功能和心腔大小顯著改善、血壓和心率明顯降低后,隨時間延長，分別呈小幅度、平穩(wěn)地繼續(xù)改善或波動中；達標越容易、耐受性越好，短期和長期療效越好。影響達標患者(≥50mg/

6、d)療效(ΔLVEF)的主要因素是空腹血糖(Glu0h，P=0.031, r=-0.381)，影響未達標患者(0～50mg/d)療效的劑量之外主要因素是基線LVEF (P=0.004，r=-0.506), 血清肌酐清除率(CCr,P=0.005,r=0.679)和收縮壓改變量(ΔSBP,P=0.038,r=0.402)。 5種SNP與DCM的易感性都無顯著相關。但ADRB2- Ile164突變型等位基因攜帶者相比Thr164Th

7、r野生純合子，各階段的心功能更好，卡維地洛的耐受劑量更大(42.65±10.88mg/d vs.35.40±16.74mg/d,P=0.029)，死亡、心衰加重住院、心臟移植嚴重不良事件的發(fā)生率更低(5.9％ vs.31.0％,OR=0.17,P=0.03)，LVEF改善量傾向于更明顯。而ADRB2-Gly16突變型等位基因攜帶者對卡維地洛總體耐受性更差，心衰加重的發(fā)生率是Arg16野生純合子的2.16倍(53.3％ vs. 24.2％

8、,P=0.001)，與達標患者病情反復有關(40.0％ vs.15.2％,OR=2.64，P=0.016)；ADRB3-Arg64突變型等位基因可能與房顫/房撲的易感性有關(P=0.024,OR=1.95,95％CI=1.13～3.37)，可能增加嚴重不良事件危險性(P=0.043,OR=1.16,95％CI=1.03～1.30)。ADRB2- Gln27Glu 和5’LC-Cys19Arg兩種SNP與卡維地洛的療效差異關系不大。

9、 結論：①ADRB2-Ile164突變型等位基因可能對DCM有保護作用，利于病情穩(wěn)定、增加卡維地洛耐受性、可能改善療效和預后；ADRB2-Gly16突變型等位基因可能削弱卡維地洛耐受性，增加病情的不穩(wěn)定性；②影響卡維地洛療效差異的主要因素有卡維地洛耐受劑量、心功能受損程度、空腹血糖、血清肌酐清除率、一定程度的血壓反應性；③DCM患者宜早期、足量、長期服用藥卡維地洛，達標越早、越易、耐受越好，療效越佳。 第二部分分析炎癥

10、反應和T2DM對DCM心功能的影響。 方法：入選我院DCM患者50例(平均年齡59±14歲，男/女分別34/16例)和健康對照30例,經(jīng)心超證實左室增大(>56mm)伴LVEF≤45％,卡維地洛服藥前獲得知情同意后采集肘靜脈血5ml，分別測定血清TNFα、hsCRP、GA、Apelin、BNP和ANP，6月后復查心超，Pearson’s直線相關分析各血清指標與心功能受損程度及心功能改善情況的關系。 結果：DCM患者血清h

11、sCRP(30.72±30.67 pg/ml vs.26.73±37.03pg/ml, p<0.05)、BNP(3.37±1.52ng/ml vs. 2.75±2.04ng/ml,p<0.05)、ANP(2.02±3.99 ng/ml vs.0.75±0.27ng/ml,p<0.05)、Apelin(2.63±2.57ng/ml vs.0.99±0.31 ng/ml, P=0.002)水平顯著高于正常人，糖尿病在此基礎上進一步加重炎癥反

12、應。 GA、hsCRP、ANP與射血分數(shù)LVEF顯著負相關(r分別為-0.302,-0.321,和-0.278)； Apelin與BNP、Apelin與ANP、TNFα與BNP之間顯著相關(r分別為0.454、0.436、0.380)且不受糖尿病、腎病影響；GA與BNP相關性好(r=0.407)，伴糖尿病時相關性增強(r＝0.541)但未達到統(tǒng)計學顯著性。ADRB2-Glu27變異型攜帶者血清Apelin和ANP水平較Gln27