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文檔簡介
1、多藥耐藥(multidrug resistance,MDR)的發(fā)生是導(dǎo)致腫瘤化療失敗的主要原因。研究表明腫瘤多藥耐藥細胞不僅具有對化療藥物耐藥的生物學(xué)特性,其相對化療敏感的腫瘤細胞具有更強的轉(zhuǎn)移能力。
Hedgehog(Hh)是一種高度保守的信號通路,在諸多生物種類的胚胎發(fā)育、組織穩(wěn)態(tài)的維持中發(fā)揮著重要作用。Hh信號通路的異?;罨c多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。研究還發(fā)現(xiàn)Hh信號通路能促進多藥耐藥的發(fā)生。Hh信號通路的關(guān)鍵信號
2、轉(zhuǎn)導(dǎo)分子Smo具有與G蛋白偶聯(lián)受體類似的結(jié)構(gòu),提示其可能具有GPCR樣的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)特征。有研究證實在C18果蠅細胞、Sf9細胞及NIH3T3細胞中,Smo能夠與Gαi偶聯(lián),并激活下游轉(zhuǎn)錄因子Gli。但是,Gαi在Hh信號通路轉(zhuǎn)導(dǎo)中的作用仍存在很大爭議,尚存諸多亟待闡明之處。
借助細胞、分子生物學(xué)手段,本論文首先以多藥耐藥細胞K562/A02、KB/VCR及其對應(yīng)的親本細胞K562、KB為研究對象,闡述了在腫瘤耐藥細胞中Smo的G
3、PCR樣信號轉(zhuǎn)導(dǎo)特征。我們發(fā)現(xiàn)在以自分泌激活方式導(dǎo)致的異常Hh信號通路活性的腫瘤耐藥細胞K562/A02、KB/VCR中,Smo能夠通過Gαi激活Hh信號通路中轉(zhuǎn)錄因子Gli,以維持K562/A02、KB/VCR的耐藥性狀;更重要的是,我們的實驗結(jié)果證實Gβγ亞基與Gαi分離后,能通過JNK激活轉(zhuǎn)錄因子Gli的活性,進而維持腫瘤耐藥細胞的耐藥性狀。我們的這些結(jié)果進一步在借助Smo異常激活突變體(SmoA1)而人為(artificial)
4、激活Hh通路活性的化療敏感細胞KB、K562中再現(xiàn),從而充分闡明了在腫瘤耐藥細胞中Smo的GPCR樣信號轉(zhuǎn)導(dǎo)特征:Smo能通過偶聯(lián)Gαi,激活轉(zhuǎn)錄因子Gli的活性,進而促進多藥耐藥的發(fā)生;而且,Smo能通過Gβγ-JNK信號軸激活轉(zhuǎn)錄因子Gli的活性,從而促使腫瘤耐藥的發(fā)生。
MDR細胞具有異常的轉(zhuǎn)移能力,但是MDR細胞如何獲得異常轉(zhuǎn)移能力的機制尚不明確。研究表明MDR的發(fā)生可能與上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)換(epithelialmesenc
5、hymal transition,EMT)有著某種關(guān)聯(lián)。在第一部分工作中,我們證實JNK能被smoothened-Gβγ信號軸激活,并能促進腫瘤耐藥細胞對化療藥物的耐藥。因此,我們進一步探討了JNK信號通路是否能通過調(diào)控EMT,從而影響MDR細胞的轉(zhuǎn)移能力及可能的機制。我們發(fā)現(xiàn)相對其親本細胞,KB/VCR耐藥細胞呈現(xiàn)出典型的間質(zhì)細胞特征的形態(tài);伴有上皮標志物E-cadherin減少,間質(zhì)標志物N-cadherin、Vimentin表達增
6、多,并具有顯著增強的轉(zhuǎn)移能力;我們進一步發(fā)現(xiàn)并證實JNK-c-Jun信號通路參與維持腫瘤耐藥細胞的間質(zhì)細胞特性及異常的轉(zhuǎn)移能力;JNK信號通路通過調(diào)控Snai1、twist1的表達維持MDR細胞的間質(zhì)細胞特性。
本論文的工作充分闡明了腫瘤耐藥細胞中Smo介導(dǎo)的GPCR樣信號轉(zhuǎn)導(dǎo)特征;以及發(fā)現(xiàn)了JNK信號通路通過調(diào)控Snai1、twist1的表達維持MDR細胞的間質(zhì)細胞特性。因此,本論文的工作為研發(fā)靶向Smo及其下游關(guān)鍵信號分子
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