QSAR用于功能多肽的結(jié)構(gòu)優(yōu)化與設計.pdf

1、多肽作為維持生命體正常運轉(zhuǎn)的關(guān)鍵性物質(zhì)越來越受到人類的關(guān)注,特別是其藥用價值,并且近年來,其在材料方面的應用價值也日益凸顯。但是某些多肽其自身的結(jié)構(gòu)與功能還存在一定的缺陷,因此對其結(jié)構(gòu)的優(yōu)化與修飾有助于設計出更為合理的多肽化合物。
　　本文運用二維定量構(gòu)效關(guān)系(2D-QSAR)與三維定量構(gòu)效關(guān)系(3D-QSAR)相結(jié)合的方法對阿片肽與淀粉樣肽兩種多肽進行深入研究。主要采用多元線性回歸(MLR)、支持向量機(SVM)、Topomer

2、 CoMFA及Topomer Search和分子對接等方法對上述兩種肽的定量構(gòu)效關(guān)系及作用機理全面分析。并在此基礎(chǔ)上,對多肽的結(jié)構(gòu)進行優(yōu)化,設計出功能更優(yōu),結(jié)構(gòu)更為合理的新化合物,結(jié)合分子動力學和量子化學,對設計分子進行評估。取得的研究成果如下:
　?、龠\用基于R基團的3D Topomer CoMFA建模方法對30個delta阿片六肽進行建模,得到最優(yōu)模型的擬合、交互驗證的復相關(guān)系數(shù)分別為0.892和0.596?；谒Ｐ?結(jié)合

3、Topomer Search虛擬篩選方法,設計215個非天然氨基酸修飾的delta阿片擬肽。經(jīng)預測,214個分子的活性高于模板分子。運用 Surflex-Dock分子對接研究關(guān)鍵位點作用模式與機制,結(jié)合密度泛函理論(DFT)計算相關(guān)位點作用能,結(jié)果表明delta阿片肽N末端第三個氨基酸對活性具有重要的貢獻。受體的Lys108, Asp128, Tyr129, Lys214, Val217, Val218, Trp284, Leu300,

4、 Ile304, Tyr308氨基酸對配體的選擇性及活性具有重要的作用。單點能的計算結(jié)果顯示His278可能與YP型delta阿片肽的活性密切相關(guān)。
　?、趹肍ASGAI描述符對30個delta阿片六肽進行序列結(jié)構(gòu)表征,結(jié)合逐步回歸(SMR)篩選變量,建立 MLR模型和偏最小二乘(PLS)模型。經(jīng)對比,8變量MLR建模結(jié)果較優(yōu)。最優(yōu)模型的擬合、交互驗證的復相關(guān)系數(shù)分別為0.891和0.756,基于所建模型,設計30條活性較高的d

5、elta阿片肽。通過分子對接,研究阿片肽與delta阿片受體可能作用模式。本章從2D的角度進一步證明N末端第三個氨基酸對活性具有重要的影響,5號位和6號位次之。同時運用2D方法設計的分子與運用3D方法設計的分子對受體上作用位點的選擇相似。
　　③應用FASGAI描述符對277條六肽進行序列結(jié)構(gòu)表征,結(jié)合徑向基核支持向量機(RBF-SVM)建立淀粉樣肽的預測模型,得留五法交互驗證的正確率為74.37％,受試者操作特征曲線下面積(AU

6、C)為0.759。對淀粉樣肽構(gòu)效關(guān)系分析,氨基酸的疏水性質(zhì)與靜電性質(zhì)對蛋白質(zhì)聚集具有關(guān)鍵作用。采用6-殘基窗口掃描Aβ42和hIAPP37兩種蛋白中的六肽并預測其可聚集性,對比發(fā)現(xiàn),模型識別出可聚集六肽片段與實驗報道結(jié)果具有較好一致性?；诖四Ｐ?設計558條可能聚集的六肽。結(jié)合模型預測的Aβ42上的GGVVIA序列和先前設計的8條六肽,運用分子動力學和量子化學方法分析,并輔以圓二色譜(CD)實驗驗證。結(jié)果顯示以一種作用方式的能量占優(yōu),