奈非西坦、乙拉西坦及類似物的合成研究.pdf

1、不同年齡都可能出現(xiàn)認(rèn)知減退.疾病、意外傷害、發(fā)育缺陷以及老齡化都可導(dǎo)致認(rèn)知減退.治療認(rèn)知減退的有效藥物的開發(fā)是目前藥物化學(xué)的最大挑戰(zhàn)之一.吡拉西坦類藥物是重要的益智藥.該文主要研究奈非西坦和乙拉西坦及其類似物的合成工藝,具體研究工作如下:以2,6-二甲基苯胺為原料,經(jīng)氯乙酰氯的N-?；磻?yīng)和2-吡咯烷酮的N-烷基化反應(yīng)合成了奈非西坦.N-?；磻?yīng)在10％的碳酸鈉溶液存在下于甲苯中進(jìn)行,收率95.3％.正交實驗得到了N-烷基化反應(yīng)的最佳工

2、藝條件:氫化鈉為縛酸劑,溶劑為甲苯,相轉(zhuǎn)移催化劑為TEBA和反應(yīng)時間為2小時,收率94.3％.用IR,1H NMR,13C NMR和MS確證了奈非西坦的結(jié)構(gòu).該合成工藝可行,具有工業(yè)生產(chǎn)價值.首次在國內(nèi)以2-吡咯烷酮為起始原料經(jīng)N-烷基化反應(yīng)和氨解反應(yīng)合成了乙拉西坦.乙拉西坦合成的工藝條件如下:在相轉(zhuǎn)移催化劑TEBA存在下,N-烷基化反應(yīng)在甲苯中于75-80℃反應(yīng)6小時;氨解反應(yīng)在甲醇中于30℃反應(yīng)27小時,總收率42.6％.以2-吡咯

3、烷酮為原料,經(jīng)先氨解后N-烷基化合成了乙拉西坦,氨解反應(yīng)在甲醇中于5℃反應(yīng)6小時,N-烷基化反應(yīng)在THF中回流反應(yīng)4小時.該工藝優(yōu)于上面所述方法,總收率45.7％.用IR,<'1>H NMR和<'13>C NMR確證了乙拉西坦的結(jié)構(gòu).首次以L-蛋氨酸為原料,經(jīng)酸化、酯化、氨解、N-?；铜h(huán)合合成了左乙拉西坦的關(guān)鍵中間體(S)-4-甲硫基-2-(2-氧-1-吡咯烷基)丁酰胺.用<'1>H NMR和<'13>C NMR確證了其結(jié)構(gòu).根據(jù)已開

4、發(fā)化合物的結(jié)構(gòu)與生物活性的關(guān)系,設(shè)計和合成了一系列2-(2-氧-1-吡咯烷基)乙酰胺和2-(2-氧-1-吡咯烷基)丁酰胺:N-苯基-2-(2-氧-1-吡咯烷基)乙酰胺、N-(2-甲基苯基)-2-(2-氧-1-吡咯烷基)乙酰胺、N-(2-甲基-6-乙基苯基)-2-(2-氧-1-吡咯烷基)乙酰胺、N-(1-萘基)-2-(2-氧-1-吡咯烷基)乙酰胺、N-(4-甲氧基苯基)-2-(2-氧-1-吡咯烷基)乙酰胺和N-(2,6-二甲基苯基)-2-