有效治療糖尿病改善心血管病預(yù)后方法學(xué)習(xí)

1、有效治療糖尿病---改善心血管病預(yù)后循證醫(yī)學(xué)證據(jù),上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院方唯一2008.5.24濟(jì)寧.山東,全球糖尿病發(fā)病趨勢(shì)：形勢(shì)嚴(yán)峻,糖尿病患病率 2000 ~1.71 億 2030 ~366 億,WHO, 2000 vs 2030,World Health Organization. www.who.org.,,,,,,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,80,100,120,140,非洲,美

2、洲,西亞,歐洲,東亞,糖尿病患病率(百萬(wàn)),2000,,2030,,,,,,,,,?102%,?160%,?180%,?44%,,?155%,,,基因生活方式其他因素（早發(fā)）,早期代謝異常,危險(xiǎn)因素,血管病變,臨床疾病,促發(fā)因素,高胰島素血癥胰島素抵抗糖耐量異常,心血管病危險(xiǎn)因素（高血壓 血脂異常等）高血糖,微血管病變大血管病變,腎衰心肌病冠心病外周血管病卒中,肥胖,,,,

3、,,,,,,,,,,,,糖尿病與血管病變,Circulation. 2002;105:e132-e137,糖尿病人的粥樣硬化：病理生理,,糖尿病,高血糖 脂肪酸過(guò)多 胰島素抵抗,氧化應(yīng)激 PKC激活晚期糖基化終產(chǎn)物（RAGE）激活,血管內(nèi)皮功能異?！齆O ↓NO

4、 ↓ NO ↑ET-1 ↑NF-kB ↑PAI-1 ↑AngⅡ

5、 活性蛋白1激活 ↓前列腺素 ↑ AngⅡ,血管收縮 炎癥 血栓形成高血壓，平滑肌細(xì)胞增生

6、 細(xì)胞因子分泌，細(xì)胞黏附分子表達(dá) 高凝，血小板聚集，纖維降解減慢,,粥樣硬化發(fā)生,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,JAMA.2002;287:2570-2578,每千人每年心血管病死亡,JAMA 1979;241:2035-2038.,糖尿病人心血管死亡率增加--Framingham 研究20年隨訪,17,8,17,4,男性,女性,糖尿病非糖尿病,,,,DM患者心血管病事件發(fā)生率-

7、-ASIS 數(shù)據(jù)庫(kù),Circulation. 2000;102:1014-1019.,,3,6,9,12,15,18,21,24,,Diabetes + CVD,,,,,,,,,,0.00,0.05,0.10,0.15,0.20,Event Rate,,,,,No Diabetes/CVD(+) RR = 1.71 (1.41,2.06)No Diabetes/CVD(–) RR = 1.00,,,Diabetes/CVD(+) RR

8、 = 2.85 (2.30, 3.53)Diabetes/CVD(–) RR = 1.71 (1.25, 2.33),,,Months,No diabetes + CVD,Diabetes + no CVD,No diabetes + no CVD,N=8,013,,,,,,,,,糖尿病人冠脈病變特點(diǎn),J Am Coll Cardiol. 2001;37(6):1543-1550.,,,,P for linear trend=0.00

9、01,ns,P=0.06,Normal segments<25%,,,,P for linear trend=0.001,P=0.05,ns,輕微冠脈病變 (26% to 50%),,,,ns,ns,顯著冠脈病變 (76% to 99%),,,血糖正常 (n=291),空腹血糖受損 (IFG) (n=82),,輕度糖尿病(n=20),,診斷明確糖尿病 (n=73),P for linear trend=0.05,Mean Num

10、ber of Affected Segments,Mean Number of Affected Segments,Mean Number of Affected Segments,,,,,,,,糖尿病整體人群輕微冠脈病變者更多，提示病變可能不穩(wěn)定,糖尿病人冠脈斑塊特點(diǎn),Circ 2000;102:2180-2184,糖尿病,非糖尿病,糖尿病人斑塊巨噬細(xì)胞分布多，多為不穩(wěn)定斑塊,,糖尿病患者動(dòng)脈斑塊破裂和血栓形成的機(jī)率增高,Circul

11、ation. 1995;92:1731-1736.,潰瘍,糖尿病人 （n=17）,非糖尿病人 (n=38),血栓,,WOMEN,,MEN,糖尿病人患心梗后預(yù)后不佳--Minnesota研究,,Diabetes Care 1991;14:537-543.,,1008060400,Survival (%),Months Post-MI,No diabetes,n=228,n=1628,Months Post-MI,Survival

12、 (%),0,20,40,60,Diabetes,1008060400,80,0,20,40,60,80,Diabetes,No diabetes,n=156,n=568,,,糖尿病治療預(yù)防心血管病事件五大措施,2 戒煙,5 強(qiáng)化血糖控制,4 阿司匹林和他汀,3 血壓控制 (? 130/80 mmHg),1 生活方式 （飲食等,,from NPC,,NEJM 2002;346:393-403,? Type 2 DM 58%,?

13、Type 2 DM by 31%,生活方式改變意義重大：防范于未然--DPP研究結(jié)果,N = 3234 with IFG and IGT, without diabetes,糖尿病人生活方式改變預(yù)防心血管疾病建議,維持理想體重嚴(yán)格飲食控制堅(jiān)持體育鍛煉戒煙,糖尿病人應(yīng)戒煙,吸煙對(duì)心血管系統(tǒng)有諸多不利影響（增加HR，升高血壓，引起冠脈痙攣、交感興奮等）已知吸煙可增加心血管病死亡糖尿病人是心血管風(fēng)險(xiǎn)高危人群，糖尿病治療同

14、時(shí)更應(yīng)嚴(yán)格戒煙,,,,糖尿病與高血壓密切相關(guān),糖尿病人血壓水平和心血管病事件發(fā)生率密切相關(guān)--UKPDS 流行病學(xué)研究,BMJ.2000;321:412-419,糖尿病人的目標(biāo)血壓水平--HOT研究糖尿病亞組分析,Lancet 1998；351：1755-1762,血壓目標(biāo)水平 130/80 mmHg,降壓藥物在糖尿病人人群應(yīng)用 各研究糖尿病人亞組分析,ACE抑制劑的潛在抗糖尿病作用,J Cell Physiol. 2003;19

15、6:171-9.,,ACE/Kininase II,,ACE Inhibitor,,,Angiotension I,Angiotension II,Bradykinin,Degradation products,?Bradykinin,?Angiotension II,,,,?Nitric oxide,,,?Skeletal muscle blood flow?Glucose metabolism,,ACE抑制劑的預(yù)防糖尿病作用

16、--HOPE, EUROPA, PEACE研究分析,Lancet. 2006;368:581-8.,n = 23,340 free from diabetes* at baseline,Ramipril 10 mg,Perindopril 8 mg,Trandolapril 4 mg,Overall 14% RRRHR 0.86 (0.78–0.95)P = 0.0023,(all trials),雷米普利可改善糖尿病患者

17、預(yù)后--DREAM研究結(jié)果,N Engl J Med. 2006;355:1551-62.,Placebo,Ramipril,No. at riskPlaceboRamipril,Follow-up (years),0.6,0.5,0.4,0.3,0.2,0.1,0.0,,,,,,,,0,1,2,3,4,,,26462623,25102498,22772287,12401218,200194,,9% RRRHR 0.9

18、1 (0.81–1.03) P = 0.15,Cumulative hazard rate,,雷米普利降低糖尿病人群心血管事件發(fā)生率--HOPE研究亞組分析,NEJM 2000;342:145-153.,Placebo,% of Patients,Ramipril,19.8,15.0,24%RiskReduction,16.4,13.0,Placebo,Ramipril,21%RiskReduction,Diabetic

19、Patients,Nondiabetic Patients,N=3,578, P=<0.001,N=5,719, P=<0.001,糖尿病人血壓控制預(yù)防心血管病建議,血壓目標(biāo)水平 130/80 mmHg首選藥物ACEI/ARB，應(yīng)注意使用時(shí)腎功能監(jiān)測(cè)通常需合并用藥，可加用小劑量利尿劑或CCB，β受體阻滯劑適用于心梗后患者,阿司匹林減少糖尿病人心血管事件--各研究糖尿病亞組分析,NEJM,1989.BMJ,1994.

20、JAMA,1992,抗血小板治療對(duì)預(yù)防糖尿病病人心血管事件的作用,阿司匹林改善糖尿病人心梗后生存,Am J Med 1998;105:494-499.,生存率 (%),無(wú)糖尿病者,糖尿病人,時(shí)間(年),0,1,2,3,4,5,6,OR=0.8 (0.7-0.9),OR=0.7 (0.6-0.8),,阿司匹林,,對(duì)照,糖尿病人服用抗血小板藥物預(yù)防心血管病建議,對(duì)糖尿病人群心血管危險(xiǎn)性增加者應(yīng)常規(guī)使用阿司匹林（包括：年齡>40歲或具有

21、冠心病危險(xiǎn)因素者）對(duì)于年齡<21歲者，因可能發(fā)生Reye‘s綜合征，不建議服用阿司匹林,高胰島素血癥,葡萄糖耐量下降,葡萄糖利用,VLDL分泌,HTG,FFA,葡萄糖產(chǎn)生,,,,FFA,,,,,,,胰島素抵抗,,脂解,,,,,,,HDL-C,sLDL,,,,,胰島素抵抗對(duì)代謝的影響,糖尿病與脂質(zhì)代謝,他汀類藥物在糖尿病人人群應(yīng)用 各研究亞組分析,JAMA 1998;279:1615-1622;. Circulation 1

22、998;98:2513-2519;. Diabetes Care 1997;20:614-620;. N Engl J Med 1998;339:1349-1357;. Arch Intern Med 1999;159:2661-2667.,,Diabetes Care 1997;20:614-620.,糖尿病人的調(diào)脂治療-- 4S研究糖尿病亞組結(jié)果,,,0,0.2,0.4,0.8,1.4,Relative Risk with 95

23、% Confidence Intervals,Total mortality,0.6,1.0,1.2,,Reduced,Increased,CHD mortality,Simvastatin Better,Placebo Better,Major CHD event,Cerebrovascular event,Any atherosclerotic event,P=0.001P=0.087,P<0.0001P=0.242,P&

24、lt;0.0001P=0.002,P=0.097P=0.071,P<0.0001P=0.018,,No diabetesDiabetes,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,1.00.90.80.70.60.5,Proportion without Major CHD Event,Years Since Randomization,0,1,2,3,4,5,6,,,Diabete

25、s Care 1997;20:614-620.,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

26、,,,,,,Diabetes by Hx, simvastatinDiabetes by Hx, placeboNo diabetes by Hx, simvastatinNo diabetes by Hx, placebo,P=0.002,P=0.0001,,,4S研究中主要心臟事件,,HPS研究中糖尿病人群分析,N=5963,Lancet 2003; 361: 2005-16,,Benefit (SE) per 1000

27、allocated simvastatin –1 (6)13 (8)34 (9)47 (10)51 (15)58 (48),Logrank p<0.0001,,,Placebo-allocated,Simvastatin-allocated,糖尿病人目標(biāo)調(diào)脂水平,糖尿病人調(diào)脂治療預(yù)防心血管病建議,調(diào)脂治療是糖尿病人預(yù)防冠心病必不可少的治療措施治療主要是針對(duì)降低 LDL－C對(duì)于已有冠心病者治療目標(biāo)值為 LD

28、L－C＜2.6mmol/L降脂治療首選他汀類，但對(duì)于TG增高明顯者，可考慮貝特類藥物,血糖水平與心血管事件發(fā)生密切相關(guān),Ann Intern Med.2004;141:413-420.,血糖水平與心血管事件,強(qiáng)化血糖控制可降低I型糖尿病人心血管事件發(fā)生率---DCCT/EDIC 研究,N Engl J Med 2005: 353:2643-2653.,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Conventi

29、onal,Intensive,非致死性心梗, 卒中, or 心血管死亡,DCCT/EDIC 研究結(jié)果,0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21,Yea

30、rs from Study Entry,0.00,0.02,0.04,0.06,0.08,0.10,0.12,Cumulative Incidence,Risk reduction 57% 95% CI: 12% to 79% P = 0.02,N Engl J Med 2005: 353:2643-2653.,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Cumulative Incidence,Years fro

31、m Study Entry,0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21,Risk reduction 42% 95% CI: 9% to 63%P

32、= 0.02,0.12,0.10,0.08,0.06,0.04,0.02,0.00,Conventional,Intensive,任意心血管事件終點(diǎn),N Engl J Med 2005: 353:2643-2653.,DCCT/EDIC 研究結(jié)果,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,強(qiáng)化血糖控制預(yù)防粥樣硬化 -- DCCT/EDIC 隨訪6年頸動(dòng)脈IMT變化,= 第二/三個(gè)四分位數(shù), 橫線= 中位數(shù),“+” =均數(shù),頸

33、內(nèi)動(dòng)脈,頸總動(dòng)脈,糖尿病組,非糖尿病對(duì)照組,男性,女性,男性,女性,,,P<0.001,P=0.003,P<0.001,P<0.001,+,+,+,+,+,+,+,+,N Engl J Med 2003;348:2294-2303.,,,IMT厚度(mm),,,----- 95% CI. 常規(guī)治療組與強(qiáng)化治療組之間的差異達(dá)到顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (p =0.004).,,,,強(qiáng)化血糖控制可以帶來(lái)“持久”的血管受益 --D

34、CCT/EDIC IMT 隨訪結(jié)果,25,,,,Age (yr),30,35,40,45,50,55,N Engl J Med 2003;348:2294-2303,IMT 厚度差異(mm),2型糖尿病強(qiáng)化血糖控制研究--UKPDS設(shè)計(jì),Lancet 1998;352:837-853.,UKPDS Group. Lancet 1998;352:837-853.,UKPDS 10年結(jié)果,Intensive,強(qiáng)化,強(qiáng)化血糖控制對(duì)心血管事件

35、的預(yù)防作用--UKPDS結(jié)果,,fatal or non fatal myocardial infarction, sudden death,UKPDS 臨床終點(diǎn)—強(qiáng)化血糖控制更好,聯(lián)合嚴(yán)格控制血糖與血壓有更大得益--UKPDS結(jié)果,,,Short-term Outcomes by Level of HbA1C,Long-term Impact of Level of HbA1C as a Continuous Variable,

36、HR (95% CI),AHJ 2001; 141: 117-23,理想的血糖控制有利于改善糖尿病人PCI術(shù)預(yù)后,二甲雙胍降低糖尿病人心臟事件更佳UKPDS亞組分析,噻唑烷二酮類藥物降低2型糖尿病人心血管事件--PROactive研究,---噻唑烷二酮類藥物吡格列酮在2型糖尿病患者的心血管二級(jí)預(yù)防試驗(yàn) ---干預(yù)為期3年 ---總樣本量5238例2型糖尿病患者,HbA1c>6.5%合并以下一和或多和病變

37、---心肌梗死病史≥6個(gè)月 ---中風(fēng) ≥6個(gè)月 ---PCI或CABG ≥6個(gè)月 ---急性冠脈綜合癥 ≥3個(gè)月 ---具有冠脈狹窄的證據(jù):運(yùn)動(dòng)或心肌核素試驗(yàn)陽(yáng)性,冠脈造影提示至少一處病變狹窄>50% ---由于缺血引起的周圍血管病變或截肢,Lancet 2005;366:1279-1289.,PROactive研究心血管事件次級(jí)終點(diǎn),PROactive研究心力衰竭發(fā)生率,吡格列酮可降低心血管事件發(fā)

38、生，但使心力衰竭發(fā)生率輕度升高,阿卡波糖對(duì)2型糖尿病心血管事件的預(yù)防--MeRIA7薈萃分析,7項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑作為對(duì)照的阿卡波糖干預(yù)研究每項(xiàng)研究至少納入50例2型糖尿病患者最短治療時(shí)間為336天阿卡波糖組平均治療時(shí)間為403天,安慰劑組為412天總樣本量:2180例,MeRIA7分析結(jié)果,EHJ 2003.,阿卡波糖可降低心血管事件發(fā)生,胰島素增敏治療可進(jìn)一步改善糖尿病人心血管預(yù)后,Diabetes care.2005;

39、28:1680-9.,降糖藥物的非降糖效應(yīng),Am J Cardiovasc Drugs.2005;5:201-9.,降糖藥物的不同非降糖效應(yīng)提示在預(yù)防心血管病事件上不同藥物有所不同，但目前缺乏更多循證醫(yī)學(xué)結(jié)果,糖尿病人強(qiáng)化血糖控制預(yù)防心血管病建議,強(qiáng)化血糖控制有助于減少糖尿病人心血管病事件發(fā)生，無(wú)論是一級(jí)預(yù)防或二級(jí)預(yù)防目標(biāo)HbA1C值<7%,理想值應(yīng)<6%不同降糖藥物存在差異，對(duì)于肥胖者應(yīng)首選雙胍類藥物,多因素強(qiáng)化治

40、療對(duì)2型糖尿病人心血管病事件的影響--Steno-2 研究,多因素干預(yù):非藥物因素: 飲食, 運(yùn)動(dòng), 戒煙藥物因素: 降糖 , 降壓, 調(diào)脂,NEJM:2003;348:383-393,,多因素強(qiáng)化干預(yù)可明顯降低心血管事件,12,24,36,48,60,72,84,96,0,,,,Hazard ratio 0.47 (0.24 to 0.73); p=0.007,Conventional,Intensive,,NEJM:2003