從指南變化解讀內分泌治療的重要性

1、乳腺癌輔助內分泌治療及進展——指南變化解讀內分泌治療的重要性,馮繼鋒 教授江蘇省腫瘤醫(yī)院南京醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院,乳腺癌：概述,乳腺癌的發(fā)病人數(shù)與死亡人數(shù)在全球女性中都位居第一1,Jemal A, et al. CA Cancer J Clin 2011; 61:69-90.腫瘤學. 同濟大學出版社 2010年1月第一版.,乳腺癌的治療原則乳腺癌是一種全身性疾病，應該根據(jù)患者的年齡、月經狀態(tài)、疾病分期以及雌孕激素受體和HER

2、-2等基因表達狀況，綜合應用現(xiàn)有的手術治療、放療、化療、內分泌治療和靶向治療等治療手段，進行有計劃的、合理的、綜合性個體化治療。,今天，我們擁有的乳腺癌內分泌治療藥物……,起源，19世紀末－乳腺癌內分泌治療的萌芽,Mr. Thomas Beatson為一個蘇格蘭地主工作，具有發(fā)散的思維，觀察到有幼崽的牛能保留牛奶開展的卵巢切除術超過其在柳葉刀雜志上所報告的報告了30%的緩解率,他莫昔芬開啟了乳腺癌內分泌治療的新時代,1995 E

3、BCTCG薈萃分析：他莫昔芬5年輔助治療顯著降低乳腺癌復發(fā)和死亡風險,1. EBCTCG Lancet 1998; 351: 1451–1467.2. EBCTCG Overview, Lancet 2005; 356:1687-1717.,2011 EBCTCG薈萃分析：他莫昔芬5年輔助治療顯著降低15年乳腺癌復發(fā)與死亡風險,EBCTCG. Lancet 2011; 378:771-784.,激素受體狀態(tài)是風險成比例降低的唯一重

4、要的預測因素,1995年 St. Gallen全球專家共識他莫昔芬是首個且唯一被推薦的內分泌治療藥物,Goldhirsch A, et al. J Natl Cancer Inst 1995; 87:1441-1445.,多年來St. Gallen全球專家共識對他莫昔芬的推薦與變化,Goldhirsch A, et al. J Natl Cancer Inst 1998; 90:1601-1608.Goldhirsch A, et

5、 al. J Clin Oncol 2001; 19:3817-3827.Goldhirsch A, et al. J Clin Oncol 2003; 21:3357-3365.,Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2005; 16: 1569–1583.Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2007; 18:1133-1144.Goldhirsch A, et al. Ann

6、Oncol 2009; 20(8):1319-1329.Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2011; 22:1736-1747.,2012NCCN乳腺癌臨床實踐指南繼續(xù)推薦絕經前乳腺癌使用他莫昔芬治療,1. NCCN Clinical Practic Guidelines in OncologyTM. 乳腺癌臨床實踐指南(中國版) 2006年第一版.2. NCCN Clinical Practic Gu

7、idelines in OncologyTM. 乳腺癌臨床實踐指南(中國版) 2008年第一版.3. NCCN Clinical Practic Guidelines in OncologyTM. 乳腺癌臨床實踐指南(中國版) 2011年第一版.,,2003年NCCN指南對絕經后激素受體陽性早期乳腺癌輔助他莫昔芬治療的推薦,NCCN Clinical Practic Guidelines in OncologyTM. Invasiv

8、e Breast Cancer v.2. 2003.,,2012年NCCN指南對絕經后激素受體陽性早期乳腺癌輔助他莫昔芬治療的推薦,,NCCN Clinical Practic Guidelines in OncologyTM. Invasive Breast Cancer v.1. 2012.,他莫昔芬在乳腺癌內分泌治療中尚待解決的問題,他莫昔芬不良反應的預防與處理子宮內膜癌、肺栓塞、卒中預測他莫昔芬療效的個體化生物分子標志物

9、CYP 450 2D6基因表型他莫昔芬耐藥后的治療策略后續(xù)內分泌治療藥物的選擇,Chlebowski R, et al. Breast 2009; 18(s2):s1-s11.,戈舍瑞林成為絕經前激素受體陽性乳腺癌的重要選擇,,,絕經前早期乳腺癌卵巢功能抑制顯著降低復發(fā)及乳腺癌死亡風險,Early Breast Cancer Trialists’ Collaboralive Group(EBCTCG). Lancet 2005;

10、 365:1687-1717.,絕經前早期乳腺癌標準輔助治療聯(lián)合LHRHa降低復發(fā)風險，改善生存,Cuzick et al. Lancet 2007; 369: 1711-1723.,IBCSG VIII：研究設計,淋巴結陰性、可評估的絕經前/圍絕經期患者 (N=1063)ER+： 68%≤50歲：82%；≤39歲：19%中位隨訪：12.1年,IBCSG. J Natl Cancer Inst 2003; 95: 1833–18

11、46.Karlsson P, et al. Ann Oncol 2011; 22(10):2216-2226.,中位隨訪12.1年，激素受體陽性亞組CMF序貫戈舍瑞林組顯著改善DFS,Karlsson P, et al. Ann Oncol 2011; 22(10):2216-2226.,中位隨訪12.1年，激素受體陽性，<40歲亞組CMF序貫戈舍瑞林組顯著改善DFS,Karlsson P, et al. Ann Oncol

12、 2011; 22(10):2216-2226.,多年來St. Gallen全球專家共識對LHRHa的推薦與變化,從2005年開始NCCN乳腺癌臨床實踐指南LHRHa用于絕經前乳腺癌,1. NCCN Clinical Practic Guidelines in OncologyTM. Invasive Breast Cancer v.1. 2005.2. NCCN Clinical Practic Guidelines in On

13、cologyTM. 乳腺癌臨床實踐指南(中國版) 2006年第一版.3. NCCN Clinical Practic Guidelines in OncologyTM. Invasive Breast Cancer v.1. 2012.,,LHRHa在乳腺癌內分泌治療中尚待解決的問題,卵巢功能抑制的作用？LHRHa的最佳用藥時間？LHRHa與其他內分泌治療的聯(lián)合使用？,*將于2013/2014年報告,,AI逐漸成為絕

14、經后早期乳腺癌內分泌治療的標準選擇,,,ATAC (Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination) 研究設計,初步分析結果顯示聯(lián)合用藥組與他莫昔芬組相比沒有療效或安全性的優(yōu)勢，所以聯(lián)合用藥組停止,The ATAC Trialists' Group. Lancet 2002; 359:2131-2139.The ATAC Trialists' Group. Lancet On

15、col 2004.The ATAC Trialists' Group. Lancet Oncol 2008; 9:45-53.Cuzick J et al. Lancet Oncology 2010; 11:1135-1141.,多年來St. Gallen全球專家共識對AI的推薦與變化,,NCCN指南：2003年起，開始推薦AI,NCCN指南開始推薦AI。排在TAM之后。,NCCN Clinical Practic Gu

16、idelines in OncologyTM. Invasive Breast Cancer v.2. 2003.,NCCN指南：2005年，起始治療中AI取代他莫昔芬被推薦連續(xù)使用5年,起始治療：AI取代了他莫昔芬的地位,NCCN Clinical Practic Guidelines in OncologyTM. Invasive Breast Cancer v.1. 2005.,,NCCN Clinical Practic

17、Guidelines in OncologyTM. Invasive Breast Cancer v.1. 2012.,AI已經成為絕經后早期乳腺癌內分泌治療的標準選擇,MA.27：依西美坦 vs. 阿那曲唑輔助治療,絕經后HR陽性早期乳腺癌患者合適的局部治療之后(N = 7576),,,阿那曲唑1 mg/d(n = 3787),5年,,依西美坦25 mg/d(n = 3789),分層因素：淋巴結狀態(tài) (陽性/陰性/未知)

18、, 輔助化療(是/否), 使用過曲妥珠單抗 (2005年之后,是/否), 使用過塞來昔布(是/否, 2004年停止)* , 阿司匹林使用(是/否, 2004年停止),,III期研究首要終點：EFS (event-free survival); 中位隨訪4.1 年,*初始2×2隨機(n = 1622) ，每組患者同樣隨機入塞來昔布400mg, bid vs. 安慰劑 3 年58％的患者出現(xiàn)心臟高危因素，塞來昔布于2004年停

19、止,Goss PE, et al. SABCS 2010. Abstract S1-1.,MA.27：最終結果,首要終點：EFS（無事件生存）,Goss PE, et al. SABCS 2010. Abstract S1-1.,NCIC CTG MAP.3預防研究,絕經后且≥35歲至少存在一項以下乳腺癌風險因素：≥60歲；Gail評分＞1.66%；癌前病變；導管原位癌乳腺切除術后排除BRCA1和BRCA2突變患者排除導管原位癌病

20、灶切除術后患者排除有乳腺癌病史或其他惡性腫瘤患者N=4560(2004.2-2010.3),依西美坦25mg/天×5年,安慰劑1片/天×5年,分層因素使用阿司匹林Gail 評分(<2.0vs.≥2.0),P. E. Goss 2011 ASCO Annual meeting #LBA504,主要終點浸潤性乳腺癌的發(fā)病率次要終點尋找其他乳腺癌療效因素導管原位癌的減少(DCIS)癌前病變的

21、減少(ADH,ALH和LCIS)評估嚴重不良事件的發(fā)生率骨質疏松、臨床骨折、心血管事件、繼發(fā)性腫瘤確定依西美坦相關不良癥狀測量健康相關生活質量及絕經期生活質量[SF-36]和MENQOL,R,MAP.3：腫瘤發(fā)生率,P. E. Goss 2011 ASCO Annual meeting #LBA504,MAP.3：結論,依西美坦能降低65%浸潤性乳腺癌發(fā)病率(0.55%-0.19%)依西美坦能減少浸潤性乳腺癌DCIS和癌前病

22、變ADH,ALH和LCIS3年來未觀察嚴重不良事件研究局限性中位隨訪時間較短，約3年療效：在早期乳腺癌研究中，CBC降低持續(xù)時間超過3年。更長時間的治療要優(yōu)于少于5年時間的治療毒性：3--5年內無嚴重毒副作用必須治療數(shù)(NNT，Number Needed to Treat) MAP.3研究 NNT3年以上為94，5年以上為26計劃優(yōu)化靶向人群：亞組研究，腫瘤標記物及藥物基因組學研究,P. E. Goss 2011 AS

23、CO Annual meeting #LBA504,AI在乳腺癌內分泌治療中尚待解決的問題,不同AI之間是否存在差異？AI在輔助治療使用的時間？AI與氟維司群的聯(lián)合？AI在乳腺癌的新輔助治療的應用？,乳腺癌內科治療的進展,靶向HER2早期復發(fā)/轉移性抗血管生成靶向DNA修復途徑傳統(tǒng)細胞毒藥物內分泌治療,乳腺癌預防 (MAP.3)藥物療效氟維司群依西美坦內分泌治療耐藥？依維莫司 (TAMRAD)

24、,,,氟維司群成為絕經后晚期乳腺癌內分泌治療的有效選擇,與三苯氧胺不同，氟維司群完全抑制了雌激素受體信號傳導通路1-3,1. Nicholson RI & Johnston SR et al. Breast Cancer Res Treat 2005; 93: S3-S10.2. Ring A & D Dowsett M. Endocrine-Related Cancer 2004; 11: 643-658.3.

25、Moy B & Goss PE. Clin Cancer Res 2006; 12: 4790-4793.,4. Robertson JFR et al. Breast Cancer Res Treat 2004; 88 (S1): S236-S237, abs 6049.5. Dowsett M et al. Breast Cancer Res Treat 2005; 93: S11-S18.,氟維司群降低雌、孕激素受體

26、的表達,Robertson JFR, et al. Cancer Res 2001; 61:6739–6746.,CONFIRM研究：氟維司群500 vs 250 氟維司群500顯著延長PFS，降低進展風險20%,Di Leo A, et al. J Clin Oncol 2010; 28:4594-4600.,NCCN指南：氟維司群用于復發(fā)轉移性乳腺癌,NCCN Clinical Practice Guidelines in Onc

27、ologyTM. Breast Cancer v2. 2011.NCCN Clinical Practice Guidelines in OncologyTM. 乳腺癌臨床實踐指南 (中國版) v1. 2011.Cardoso F, et al. Ann Oncol 2011; 22(S6):vi25-vi30.,氟維司群在乳腺癌內分泌治療中尚待解決的問題,最佳的給藥劑量？最佳的給藥時機？最合適的治療人群？聯(lián)合其他內分泌治療藥

28、物的可行性？,FIRST：氟維司群 vs. 阿那曲唑,隨機、開放、II期研究首要終點：CBR (CR, PR, 或 SD ≥ 24 wks),絕經后，HR陽性晚期乳腺癌未接受過治療(N = 205),氟維司群500 mg, IM, d0, 14, 28, 之后每28天一次(n = 102),阿那曲唑1 mg/d PO(n = 103),,,直至進展或出現(xiàn)其他需要停止用藥的事件,Robertson JFR, et al.

29、SABCS 2010. Abstract S1-3.,FIRST：氟維司群 vs. 阿那曲唑,兩組CBR沒有顯著差異氟維司群治療TTP顯著延長,Robertson JFR, et al. SABCS 2010. Abstract S1-3.,SWOG S0226：內分泌治療，2 > 1?,入組患者激素受體陽性的絕經后轉移性乳腺癌患者既往未接受針對轉移性疾病的化療，內分泌治療或免疫治療允許既往接受他莫昔芬治療,Mehta R

30、S, et al. Presented at 2011 SABCS.,SWOG S0226：PFS與OS顯著改善,PFS,OS,Mehta RS, et al. Presented at 2011 SABCS.,克服內分泌治療耐藥,mTOR信號傳導與ER途徑的“cross talk”依維莫司：mTOR抑制劑激素耐藥的體外模型中表現(xiàn)出顯著活性*,聯(lián)合靶向治療TAMRAD：依維莫司＋他莫昔芬,*Boulay et al. Clin C

31、ancer Res. 2005;11:5319-28.,Bachelot T, et al. SABCS 2010. Abstract S1-6.,聯(lián)合靶向治療TAMRAD：依維莫司＋他莫昔芬,隨機、對照II期研究首要終點: 6個月CBR (CR + PR + SD),HER2陰性，HR陽性轉移性乳腺癌患者既往接受過AI治療(N = 111),依維莫司10 mg/d +他莫昔芬20 mg/d(n = 54),他莫昔芬20

32、 mg/d(n = 57),,,分層因素：原發(fā) vs. 繼發(fā)性激素治療耐藥*,,*原發(fā)耐藥: 輔助AI治療中或轉移性疾病初始AI治療6個月內復發(fā)；繼發(fā)耐藥：遲發(fā)性復發(fā)(6個月/大于6個月)或先前對轉移性疾病AI治療緩解后再次進展,Bachelot T, et al. SABCS 2010. Abstract S1-6.,TAMRAD：顯著提高CBR、TTP、OS,,TAM + RAD (n = 54),,TAM (n = 57),C

33、BR(%),P = .045*,42.1,61.1,Clinical Benefit Rate,,,70,60,50,40,30,20,10,0,*Exploratory analysis.,**Exploratory log rank test. ?Estimate based on Kaplan-Meier curve.,Bachelot T, et al. SABCS 2010. Abstract S1-6.,BOLERO-2

34、：依維莫司聯(lián)合依西美坦,絕經后局部晚期/轉移性乳腺癌患者，激素受體陽性既往非甾體類AI治療后*(N = 724),依西美坦25 mg/day +依維莫司10 mg/day(n = 485),依西美坦25 mg/day +Placebo(n = 239),,,Hortobagyi GN, et al. SABCS 2011. Abstract S3-7.,*> 50% of patients in each arm

35、with ≥ 3 previous therapies,隨機2:1,直至進展或毒性不可耐受,首要終點：PFS (研究者評估)次要終點：OS、ORR、臨床獲益率、安全性,BOLERO-2：12個月隨訪PFS,Patients at Risk, n,Local,Central,EVE + EXE (E/N = 267/485)PBO + EXE (E/N = 190/239),HR: 0.44 (95% CI: 0.36-0.53;

36、Log rank P value: < 1 x 10-16)EVE + EXE: 7.4 mosPBO + EXE: 3.2 mos,Patients (%),100,80,60,40,20,0,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,66,72,78,84,90,96,Wks,485,436,365,303,246,188,136,96,64,45,34,21,13,9,2,2,239,190,131,

37、95,63,45,29,19,12,8,6,6,4,2,0,0,Everolimus,Placebo,0,0,EVE + EXE (E/N = 155/485)PBO + EXE (E/N = 127/239),HR: 0.36 (95% CI: 0.28-0.45;Log rank P value: < 1 x 10-16)EVE + EXE: 11.0 mosPBO + EXE: 4.1 mos,100,80,60,4

38、0,20,0,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,66,72,78,84,90,96,Wks,485,422,351,284,224,176,119,86,57,38,32,22,12,7,2,2,239,179,112,74,56,36,23,18,8,5,4,4,3,1,0,0,Everolimus,Placebo,0,0,依維莫司聯(lián)合依西美坦治療AIs耐藥后的絕經后BC患者顯著延長PFS、ORR、CBR,

39、Hortobagyi GN, et al. SABCS 2011. Abstract S3-7.,聯(lián)合靶向治療CALGB 40302：氟維司群＋拉帕替尼,III期研究,絕經后，HR陽性，晚期乳腺癌患者，既往接受過AI治療(N = 267),拉帕替尼* 1500 mg PO QD d1-28 +氟維司群?(n = 133),安慰劑 d1-28 +氟維司群?(n = 134),,,分層因素：既往他莫昔芬治療；是否骨轉移,Bur

40、stein HJ, et al. SABCS 2010. Abstract PD-05-01.,從指南變化解讀內分泌治療的重要性總結與思考,乳腺癌的內分泌治療已經歷了百余年的發(fā)展史,Howell A, et al. Reviews on Endocrine-related Cancer 1993; 43:5-21.,,轉化型研究促使乳腺癌的治療模式發(fā)生重大變革,Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2011;

41、22:1736-1747.,乳腺癌,HER2+,ER+/HER2-,AI/他莫昔芬,曲妥珠單抗±AI/他莫昔芬(根據(jù)分期),化療 (根據(jù)分期),2011,分級低 (低21基因70基因/GGI),分級高 (高 21基因/70基因/GGI),三陰性,無化療,化療 (根據(jù)分期),2011年 St. Gallen全球專家共識乳腺癌首次被分為不同的亞型,Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2011;

42、 22:1736-1747.,,2011年 St. Gallen全球專家共識根據(jù)不同的亞型制定不同的輔助治療方案,Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2011; 22:1736-1747.,,從指南變化解讀內分泌治療的重要性：結語,從最初發(fā)現(xiàn)至今，乳腺癌的內分泌治療已經經歷了一個多世紀的發(fā)展雖然今天的指南比起10年前的指南已經發(fā)生了很大變化，但內分泌治療的重要性沒有改變隨著對激素受體狀態(tài)等生物學標記物研究