當(dāng)代有機(jī)藥物合成關(guān)環(huán)和開環(huán)

1、Review of Chapter 6,,,,,,Summary-1,形成C-X或可通過親電的碳原子物種，如碳正離子，和鹵離子反應(yīng)，或可通過親核的碳與正電荷的鹵素物種或鹵素自由基反應(yīng)。,Summary-2,C-O鍵常常是通過親電碳物種和氧親核試劑反應(yīng)而形成，后者或是陰離子(如RO-)或不帶電荷(如H2O)。,Summary-3,C-S鍵可以通過親電的碳原子物種和含硫原子的親核試劑(HS-或RS-)反應(yīng)而得；然而，硫的三氧化物(正如在磺化

2、反應(yīng)中)和磺酰氯是親電試劑，可以和親電的碳反應(yīng)。碳-硒鍵可通過涉及親電試劑和親核硒試劑的反應(yīng)來形成。,Summary-4,C-N鍵可以通過碳親電試劑與氮親核試劑(是胺離子而不是酰胺離子)相互作用而形成。硝化和亞硝化涉及到親電氮物種[分別為NO2+和NO+ (或R-N=O) ]在親核碳原子上的反應(yīng)。,Summary-5,C-P鍵的形成常常涉及到親核的磷試劑與親電碳物種，在磷鹵化物的反應(yīng)中，P是作為親電組分如與有機(jī)金屬試劑反應(yīng)時(shí) 。,Ch

3、apter 6 Ring closure and opening,Ge MengSchool of PharmacyXi’an Jiaotong University2013,12,01,Topics,7.1通過親電試劑和親核試劑相互作用的分子內(nèi)環(huán)化7.2環(huán)加成反應(yīng)7.3電環(huán)化閉環(huán)7.4開環(huán)7.5 實(shí)例,1通過親電試劑和親核試劑相互作用的分子內(nèi)環(huán)化,1.1 引言成環(huán)反應(yīng) 分為以下三類：第一類 是以分子間

4、反應(yīng)形式的各種分子內(nèi)的變型反應(yīng)，無疑這也是最大一類。在這些過程中，n個(gè)原子組成的鏈環(huán)化成為n-員環(huán)。第二類 是發(fā)生在分子間的，常常是涉及兩個(gè)不同的分子之間同時(shí)形成兩個(gè)化學(xué)鍵。這種過程通常稱為環(huán)加成反應(yīng)，如D-A反應(yīng) (Diels-Alder) 。第三類 包含電環(huán)化反應(yīng)，它是發(fā)生在分子內(nèi)的反應(yīng)而與那些環(huán)加成反應(yīng)在機(jī)理方面具有相互聯(lián)系。開環(huán)反應(yīng) 在合成上較少使用，在某些特殊情況很有價(jià)值。,烷基化反應(yīng),,,?；磻?yīng),與克萊森?；?/p>

5、化反應(yīng)等同的分子內(nèi)反應(yīng)稱為迪克曼反應(yīng)(Dieckmann reaction),Example: 洛索洛芬鈉 (Sodium Loxoprofen) 的中間體的合成,,,,Side product analysis: Claisen condensation.,Example: 3-氨基吡咯烷的合成,3-氨基吡咯烷是喹諾酮類抗菌劑中有效的取代基, 其二鹽酸鹽與3-位氨基乙酸化衍生物都可用于合成托氟沙星和其它喹諾酮。,３-芐胺基丙酸乙

6、酯,Dieckmann環(huán)合,Ｎ-烷基化,Example: (1-苯乙基哌啶-4-基)苯胺,化合物1是合成阿片類鎮(zhèn)痛藥芬太尼(Fentanyl)的重要中間體。以-苯乙胺和丙烯酸甲(乙)酯為原料,經(jīng)Michael加成、Dieckmann縮合及酸性水解得N-苯乙基-4-哌啶酮(4),再與苯胺反應(yīng)生成亞胺后由四氫鋰鋁還原(或三乙酰氧基硼氫化鈉或雷尼鎳還原氨化) 得到。,Example: 7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮的

7、合成,非肽類選擇性 V2 受體拮抗劑：托伐普坦 (Tolvaptan) 的關(guān)鍵中間體（2009，F(xiàn)DA） 治療由充血性心衰(CHF)、肝硬化及抗利尿激素分泌不足綜合征所致高容性或等容性低鈉血癥。,Example: 7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮的合成,Example: 1β-甲基碳青霉烯雙環(huán)母核,1β-甲基碳青霉烯類抗生素不僅抗菌譜廣, 抗菌活性強(qiáng), 且對(duì)腎脫氫肽酶-1 穩(wěn)定。,分子內(nèi)卡賓插入反應(yīng)環(huán)合法,1

8、在堿性過氧過氫作用下, 得到羧酸6。此反應(yīng)可用一水合氫氧化鋰, 反應(yīng)溫和, 收率有所提高。以羰基二咪唑活化6 的羧基, 再在乙腈中與丙二酸單對(duì)硝基芐酯鎂鹽于60℃反應(yīng)18h 得到7, 收率72%。也可改用氯甲酸乙酯, 在三乙胺作用下, 先與6 形成二羰基化合物再用咪唑取代的方法進(jìn)行活化, 只需在65℃反應(yīng)4h, 即可完成, 收率提高到84%。,分子內(nèi) Dieckmann 環(huán)合法,1 在低溫(-60℃)、強(qiáng)堿(NaN(TMS)2) 作用下

9、與溴乙酸烯丙酯反應(yīng)轉(zhuǎn)化成烯丙酯10, 反應(yīng)后, 加入10%檸檬酸溶液中和(放熱迅速, 升溫快, 產(chǎn)物易被破壞), 可改用磷酸鹽緩沖液和乙酸乙酯進(jìn)行緩解處理, 反應(yīng)溫和, 收率96%。再在強(qiáng)堿(N aN(TMS)2) 的作用下, 進(jìn)行分子內(nèi)Dieckmann環(huán)合反應(yīng), 經(jīng)二苯磷酰氯對(duì)羰基活化, 一步即可得到雙環(huán)母核的烯醇磷酸酯產(chǎn)物11, 收率80% 。,輔助側(cè)鏈螺酮的制備,螺[ 2,3-二氫-4H-1, 3-苯并噁嗪-2,1’-環(huán)己烷]-

10、4-酮(3) 可用水楊酰胺與環(huán)己酮縮合而得。方法采用立體選擇性的Reformasky 反應(yīng)合成1, 用鋅粉為催化劑, 操作簡(jiǎn)便, 收率高。,Example:重要中間體3-奎寧環(huán)酮 (3-Quinuclidone),3-奎寧環(huán)酮是西維美林、鹽酸阿扎司瓊、美喹他嗪及司奎那定等上述藥物的重要中間體。,Cevimeline,Azasetron,Mequitazine,Sequifenadine,Synthesis of 3-quinuclido

11、ne,4-哌啶甲酸在三甲基氯硅烷作用下酯化、與溴乙酸乙酯進(jìn)行N-烷基化反應(yīng)制得1-乙氧甲?；谆哙?4-甲酸乙酯，再經(jīng)Dieckmann反應(yīng)得3-奎寧環(huán)酮，總收率約70％。,西維美林的合成,毒蕈堿激動(dòng)劑：西維美林：口眼干燥關(guān)節(jié)炎。,3-羥基-3-巰基甲基奎寧,阿扎司瓊的合成,為5-羥色胺3型(5-HT3)受體拮抗劑類止吐藥。適用于治療因抗惡性腫瘤藥引起的惡心、嘔吐等消化道癥狀。,縮合反應(yīng),芳香族親電取代反應(yīng),1.2分子內(nèi)閉環(huán)條件：

12、巴德文規(guī)則,Baldwin’s rules for ring closure 巴德文對(duì)閉環(huán)反應(yīng)根據(jù)三個(gè)標(biāo)準(zhǔn)分類： (i) 形成環(huán)的大小，(ii) 原子或基團(tuán)是處在所形成的環(huán)之外還是構(gòu)成環(huán)系的一部分。(iii) 親電性的碳是四面體的，還是三角形的，或者是對(duì)角形的。,1.3在閉環(huán)過程中的邁克加成,,魯賓遜環(huán)化(Robinson annulation),1.3在閉環(huán)過程中的邁克加成,,邁克爾-魯賓遜加成(Michael-Robi

13、nson addition),Thermal michael reaction,魯賓遜環(huán)化(Robinson annulation),,,Robinson-Schoepf 反應(yīng),甲基乙烯基酮,氧化四甲基銨為PTC,Robinson-Schoepf 反應(yīng),Robinson-Schoepf 反應(yīng),2 也可經(jīng)間氯過氧苯甲酸氧化得6- 氧雜二環(huán)[ 3.1.0] 己烷-3- 羧酸甲酯(3)，3 經(jīng)高碘酸氧化后再通過Robinson-Schoep

14、f 反應(yīng)得4。由3到4還需要1,3-丙酮二羧酸作反應(yīng)原料。,甲磺酸多拉司瓊中間體的合成,1.4導(dǎo)致芳香和雜芳香環(huán)的環(huán)化,1.4.1 碳環(huán),Example,,,Example,,,1.4.2 Heterocyclic rings 雜環(huán),反應(yīng)特點(diǎn)：i)在單環(huán)化合物的合成中，閉環(huán)步驟常常(盡管并非總是)包括碳-雜原子鍵的形成；ii)如果雜環(huán)系統(tǒng)含有二個(gè)相鄰的雜原子，在閉環(huán)步驟中則很少涉及雜原子-雜原子鍵的形成[當(dāng)親電基團(tuán)是-NO或

15、-NO2，氮烯或重氮化基團(tuán)時(shí)例外]。iii)如果目標(biāo)分子是雙環(huán)結(jié)構(gòu)的，即具有與苯環(huán)稠合的雜環(huán)，起始原料則幾乎總是預(yù)先形成的苯的衍生物。,A.單環(huán)化合物,,含氧雜環(huán),含氧雜環(huán),,Example：氫溴酸達(dá)非那新的合成,選擇性毒蕈堿M3受體拮抗劑：氫溴酸達(dá)非那新(Darifenacin hydrobromide)中間體2,3-dihydrobenzofuran 的合成。瑞士諾華公司(2005德國(guó)首次上市).治療小便失禁，尿急，尿頻等

16、膀胱活動(dòng)過度癥。,2,3-dihydrobenzofuran,Example：,選擇性褪黑激素受體激動(dòng)劑：雷美替胺(Ramelteon) 中間體的合成。日本武田制藥株式會(huì)社(2005美國(guó)首次上市)。治療失眠癥。,5-methylbenzofuran,Example：Rofecoxib,NSAID：羅非昔布：Ⅱ型環(huán)氧化酶(COX-2)抑制劑，用于緩解骨關(guān)節(jié)炎癥狀。,羅非昔布(162011-90-7),含硫雜環(huán),,,含硫、氮的雜環(huán),,,

17、Hantzsch thiazole synthesis,HTS using the condensation of α-haloketones with thioureas or thioamides was established a century ago. It is well-known that during Hantzsch thiazole synthesis an intermediate and/or a cycli

18、c hydroxy isomer is formed,hydroxy isomer,Example: 達(dá)沙替尼(Dasatinib),酪氨酸蛋白激酶抑制劑：達(dá)沙替尼(Dasatinib) 商品名稱：撲瑞賽®(Sprycel®)，百時(shí)美施貴寶公司（美國(guó)，2006）Bcr-Abl和Src強(qiáng)效ATP競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，納摩爾濃度顯著性抑制Bcr-Abl，Src激酶活性，抑制慢性粒細(xì)胞白血病 (Chronic myelogen

19、ous leukemia, CML) 和費(fèi)城染色體陽(yáng)性 (Ph+) 急性淋巴細(xì)胞白血病。,,Alternative intermediate of Dasatinib,酪氨酸蛋白激酶抑制劑：達(dá)沙替尼(Dasatinib)商品名稱：撲瑞賽® (Sprycel®)，百時(shí)美施貴寶公司（美國(guó)，2006）,,含氮雜環(huán)：取代吡啶類,,,含氮雜環(huán)：取代吡啶類,,,含氮雜環(huán)：取代吡唑類,乙酰丙酮端基甲基可替換為各種取代基，以合成3

20、,5-二取代吡唑衍生物(Celecoxib) ；乙酰丙酮的羰基替換成酯基還可合成吡唑酮衍生物(Edaravone) 。,,Example：西來曲葆的合成,COX-II 抑制劑：西來曲葆 (Celecoxib) Celebrex®，NSAID.美國(guó)Pfizer公司 (1998美國(guó)上市)。,Example：依達(dá)拉奉(Edaravone)的合成,依達(dá)拉奉 (Edaravone): Radicut®,日本三菱制藥公司(Mi

21、tsubishi-Tokyo pharmaceuticals Inc.)研發(fā)。,,含氮雜環(huán)：取代嘧啶類,,含氮雜環(huán)：取代吡咯類,,,恩沙托林(Enzastaurin),開發(fā)單位：禮來公司和美國(guó)癌癥研究所上市國(guó)家：美國(guó)上市年份：2005年,Alternative synthesis of Enzastaurin,舒尼替尼 Sunitinib,舒尼替尼(Sunitinib)商品名稱：索坦®(Sutent®)開發(fā)

22、單位：輝瑞(Pfizer)公司和Sugen 公司上市國(guó)家：美國(guó)上市年份：2006年,Intermediates of Sunitinib,Example：氯維地平的合成,降壓藥：氯維地平(Clevidipine butyrate) Cleviprex®，二氫吡啶類鈣拮抗劑。英國(guó)AstraZeneca公司 (2008美國(guó)FDA上市)。,Example：嘧啶雜環(huán)的合成,新型抗帕金森病藥物：Istradefylline中間體的

23、合成，注冊(cè)前階段新藥。日本 Kyowa Hakko Kogyo 株式會(huì)社。選擇性腺苷A2a受體拮抗劑。,Example：嘧啶并咪唑環(huán)的合成,新型抗帕金森病藥：Istradefylline中間體的合成注冊(cè)前階段新藥。日本 Kyowa Hakko Kogyo 株式會(huì)社。選擇性腺苷A2a受體拮抗劑。,N-甲基化后得：Istradefylline,Example：三唑雜環(huán)的合成,抗癲癇藥：盧非酰胺(Rufinamide)中間體的合成

24、瑞士諾華(Novatis)公司，Banzel 和Inovelon，別名 Xilep (2007歐盟首次上市) 。調(diào)節(jié)鈉離子通道活性，延長(zhǎng)其非活性狀態(tài)。,氨基后得： Rufinamide,Example: 噻吩并吡啶的合成,抗血小板聚集藥：硫酸氫氯比格雷中間體的合成。法國(guó)Sanofi-Aventi公司 (1998,美國(guó)) 選擇性阻斷ADP與血小板受體的結(jié)合。動(dòng)脈粥樣硬化，極性冠狀動(dòng)脈綜合癥。,,4,5,6,7-tetrahydrot

25、hieno[2,3-c]pyridine,B.苯并稠合化合物,兩種類型：原料通常是鄰-二取代苯，用上面第A節(jié)所概括的各種方法之一來實(shí)現(xiàn)閉環(huán)；反應(yīng)或利用的僅是苯環(huán)上的一個(gè)取代基，閉環(huán)則通過親電的芳香取代，常為傅克反應(yīng)或相關(guān)類型的反應(yīng)。,,原料是鄰-二取代苯,,,,,原料是鄰-二取代苯,,,,Example,抗心絞痛藥: 伊伐布雷定(Ivabradine)中間體合成法國(guó)施維亞(Servier)公司：Procoralan®

26、 (2005)1,2-dihydro-4,5-dimethoxycyclobutabenzene-1-carbonitrile,Examples: Synthesis of Indazoles,,,Example,抗腫瘤藥：帕唑帕尼 (Pazopanib)中間體的合成。Glaxo Smith Kline: (2009),,Example,抗老年癡呆藥物：他克林 (Tacrine) 的合成。日本鹽野制藥株式會(huì)社: (1994) 乙酰

27、膽堿酯酶抑制劑,,Tacrine,原料為“單取代的苯環(huán)”,,,1.5中環(huán)和大環(huán)的形成,形成中環(huán)(8-11員)和大環(huán)(12-12員)必須采用特殊方法，通過減少分子間反應(yīng)為代價(jià)來促進(jìn)環(huán)化作用。技術(shù): “高度稀釋” ，即將非環(huán)前體物非常緩慢地滴加到反應(yīng)介質(zhì)中，以至于反應(yīng)物的濃度總是保持在很低的水平(常常為10-3M或更低)；在這種濃度下，發(fā)生在分子之間反應(yīng)的可能性大大減少。在這樣高度稀釋的條件下，狄克曼反應(yīng)和有關(guān)?；磻?yīng)將會(huì)導(dǎo)致中環(huán)和大

28、環(huán)化合物，終產(chǎn)率還可以，如：,,具體操作方法：在9天內(nèi)，將酯(1M溶液)逐滴加入到攪拌著的氫化物懸浮液中(過量2.5倍，約為1M),Example,在24小時(shí)內(nèi)，將酯(4M溶液)逐滴地加入到堿中(過量4.8倍，也約為4M),,索普-齊格勒反應(yīng)(Thorpe-Ziegler reaction),中間體氰基烯胺(如化合物9)或氰基酮(如化合物10)還可以分離出來,,Example,高度稀釋方法也可用于制備大環(huán)酯類化合物(如內(nèi)酯)，例如：

29、在2天之內(nèi)，將溴代酸(0.15mol/L溶液)加入到堿中(大大過量：約為0.25mol/L)。,,2環(huán)加成反應(yīng),迪爾斯-阿德耳反應(yīng)最簡(jiǎn)單形式是由共軛二烯烴和單烯烴(通常與一個(gè)-M基團(tuán)鍵連)的反應(yīng)所組成，得到的是環(huán)己烯衍生物。,,,周環(huán)反應(yīng)或?qū)ΨQ控制的反應(yīng),前線軌道理論：反應(yīng)被認(rèn)為是通過一個(gè)組分的最高占據(jù)分子軌道(Highest Occupied Molecular Orbital，簡(jiǎn)稱HOMO)和另一個(gè)組分的最低空分子軌道(Low

30、est Unoccupied Molecular Orbital，簡(jiǎn)稱LUMO)的相互作用而發(fā)生的,2.1迪爾斯-阿德耳反應(yīng),這個(gè)反應(yīng)過程包括 4π-電子體系(二烯)和2π-電子體系[單烯或往往稱為親二烯體(Dienophile)]中間的相互作用，因此，總反應(yīng)就是[4+2]-環(huán)加成反應(yīng)。反應(yīng)對(duì)于二烯和親二烯體兩者來說都是立體專一地順式加成，正如類型14 + 15或16 + 17類型的HOMO-LUMO相互作用所預(yù)期的那樣,,產(chǎn)物保留反

31、應(yīng)物的相對(duì)構(gòu)型,,,二烯必須采取順式構(gòu)象,,,維生素B6中間體的合成,,Example,Rubrolone aglycon合成中關(guān)鍵步驟是利用富電子的雙烯與親二烯通過分子內(nèi)的DA反應(yīng)合成七元環(huán)。反應(yīng)非立體選擇性，產(chǎn)率97%。,利用芳香衍生物甲氧基苯酚和碘試劑（如PIDA）合成了六環(huán)-2,4-二烯酮。二烯酮迅速異構(gòu)形成多取代的復(fù)雜的三元環(huán)片段。芳香族衍生物2,6-二甲氧基-4-烯丙基苯酚與PIDA/甲醇一步反應(yīng)生成自然產(chǎn)物辛細(xì)醚。,

32、Example,E.J.Corey在合成Eunicenone A的空間和立體選擇性的步驟中，最關(guān)鍵的一步是路易斯酸催化的分子內(nèi)DA反應(yīng)。雙烯在5分子的2-溴丙烯醛和0.5分子的對(duì)稱性噁唑硼烷催化下與二氯甲烷在-70℃反應(yīng)48h。反應(yīng)生成80%的環(huán)加成產(chǎn)物，其中97%對(duì)應(yīng)體過量，內(nèi)外型比例98:2。,DA反應(yīng)會(huì)受到官能團(tuán)中OH鍵的影響,DAR在江珧毒素A全合成中的應(yīng)用,進(jìn)行江珧毒素A的逆合分析：通過分子內(nèi)Diels-Alder反應(yīng)構(gòu)造G

33、-環(huán)和大環(huán)，接著形成亞胺，建立6,7-螺環(huán)體系。,DAR在Luotonin A 合成中的應(yīng)用,7.2.2 1,3-Dipolar cylcoadditions 1,3-偶極環(huán)加成,這種類型的環(huán)加成也是一個(gè)[4π＋2π]的過程 .The HOMO (25) and LUMO (26) of such systems can interact with the LUMO (15) and HOMO (17) of a monoene

34、 in the same way as in the Diels-Alder reaction.,,Examples of 1,3-dipolar cylcoadditions,,Examples of 1,3-dipolar cylcoadditions,,,Examples of 1,3-dipolar cylco additions,,,7.2.3 Addition of carbenes and nitrenes to alke

35、nes碳烯和氮烯對(duì)烯烴的加成,Carbenes are uncharged electron-deficient carbon species：CR2．Among their most characteristic，and synthetically useful，reactions is addition to alkenes to give cyclopropanes. Nitrenes, which are the nitro

36、gen analogues of carbenes, similarly undergo addition to alkenes give aziridines.,Examples of carbenes to alkenes,,,Examples of nitrenes to alkenes,,,nitrenes,Simmons-Smith reaction,從烯烴形成環(huán)丙烷類化合物的另一種方法還可以通過西蒙斯-斯密斯反應(yīng).,,Exa

37、mples,,,7.3電環(huán)化閉環(huán),如果6個(gè)π-電子包含在同一分子之內(nèi)，類似的再分配便可發(fā)生在分子內(nèi)，人們就將這種分子內(nèi)的周環(huán)過程稱為電環(huán)化(electrocyclic)反應(yīng)：,,,,電環(huán)化(Electrocyclic)反應(yīng),,,,7.4 開環(huán)反應(yīng),主要用途：(i)合成雙官能團(tuán)分子：在開環(huán)反應(yīng)的產(chǎn)物中，被斷裂的化學(xué)鍵的每一端的原子上都帶有官能團(tuán)；開環(huán)反應(yīng)則可以提供一種合成含有雙官能團(tuán)分子的途徑，其分子的官能團(tuán)被幾個(gè)其他的原子隔開

38、。(ii)合成大環(huán)化合物：在一個(gè)雙環(huán)或多環(huán)分子中，斷裂被兩個(gè)環(huán)所共用的化學(xué)鍵，可以導(dǎo)致一個(gè)中等的或大環(huán)的分子的產(chǎn)生，而這些中環(huán)和大環(huán)分子則很難以用其他方法來制備。,4.1水解、溶劑解和其他親電試劑與親核試劑的相互作用,,7.4.2氧化和還原開環(huán)反應(yīng),,,7.4.2氧化和還原開環(huán)反應(yīng),,,,,Example,抗老年癡呆藥物：他克林 (Tacrine)中間體的合成。日本鹽野制藥株式會(huì)社: (1994) 乙酰膽堿酯酶抑制劑。,,

39、2-Aminobenzonitrile,7.4.3周環(huán)開環(huán)反應(yīng),逆迪爾斯-阿德耳反應(yīng)(retro-Diels-Alder reaction),,,,科普重排(Cope rearrangement),,,,用于合成大環(huán)化合物,,,氧化-科普”重排(‘oxy-Cope’rearrangement),,7.6實(shí)例,實(shí)例7.12,3-二甲基環(huán)戊-2-烯酮 (50),,,7.6實(shí)例,實(shí)例7.24-甲氧基環(huán)己基-1,4-二烯醛 (51),