新型抗凝藥物研究展望

1、,,高凝狀態(tài),惡性腫瘤妊娠和圍產(chǎn)期雌激素治療創(chuàng)傷或下肢、髖部、腹部或骨盆手術(shù)炎性腸道疾病腎病綜合征膿毒血癥易栓癥,,血管壁損傷,創(chuàng)傷或手術(shù)靜脈穿刺術(shù)化學(xué)刺激心臟瓣膜疾病或瓣膜置換術(shù)動(dòng)脈粥樣硬化癥留置導(dǎo)管,,循環(huán)淤滯,房顫左心室功能障礙活動(dòng)受限或癱瘓靜脈機(jī)能不全或靜脈曲張腫瘤、肥胖或妊娠造成的靜脈閉塞,維柯氏三角，顯示了血流異常（循環(huán)淤滯）、血管壁異常（血管壁損傷）以及凝血因子異常（高凝狀態(tài)）在靜脈血栓栓塞

2、癥發(fā)生中的作用,VTE發(fā)生的危險(xiǎn)因素,各種凝血因子的生理作用及病理表現(xiàn),Ⅻ Ⅻa Ⅺ Ⅺa

3、 Ⅲ Ⅸ Ⅸa Ⅶa Ⅶ Ca2+ Ⅷ Ⅹ Ⅹa

4、 Ⅴ Ca2+ Ⅱ Ⅱa (凝血酶原) (凝血酶) 纖維蛋白原 纖維蛋白,,,,,,,,,,,,,,,血液凝

5、固過程,內(nèi)在凝血途徑,外在凝血途徑,抗凝血酶Ⅲ（AntithrombinⅢ,ATⅢ） 蛋白C (Protein C ,抗凝蛋白C) ATⅢ 由肝細(xì)胞合成，為絲氨酸蛋白酶抑制劑.結(jié)構(gòu)中含精氨酸殘基，作用于以絲氨酸為活性中心的凝血因子Ⅱa、Ⅶa、Ⅸa、Ⅹa和Ⅻa，與活性中心的絲氨酸殘基以1:1形式結(jié)合為復(fù)合物，使其失活，產(chǎn)生抗凝,抗凝物質(zhì),抗凝藥物的發(fā)展簡(jiǎn)史,Alban. Eur J Clin Invest 200

6、5,1930s,1940s,1980s,1990s,2000s,普通肝素: 多個(gè)作用靶點(diǎn)，注射,VKAs: 多個(gè)作用靶點(diǎn)，口服,LMWHs: 多個(gè)作用靶點(diǎn)，皮下注射,直接凝血酶抑制劑: 單個(gè)靶點(diǎn)，口服和注射,間接Xa因子抑制劑:雙靶點(diǎn)，注射,直接Xa因子抑制劑單個(gè)靶點(diǎn)，口服,現(xiàn)在,DTIs, direct thrombin inhibitors,,,,,ATIII + Xa + IIa(1:1 ratio),普通肝素,1930s,

7、,,,,,,,,,,,,,,,,ATIII + Xa,靜脈間接Xa抑制劑,2002,IIa,口服直接凝血酶抑制劑,2004,ATIII + Xa + IIa(Xa > IIa),低分子量肝素,1980s,II, VII, IX, X(Protein C,S),華法林,1940s,Xa,口服直接Xa抑制劑,2008,30年代普通肝素進(jìn)入臨床應(yīng)用,,,,,,IIa,靜脈直接凝血酶抑制劑,1990s,,普通肝素抗凝機(jī)制,外源

8、性凝血途徑,,,,,,,,,,XIa,,IXa,,Xa,,IIa,,纖維蛋白原,,纖維蛋白,,XIIa,,,VIIa,,Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426,肝素,組織因子,抗凝血酶III,內(nèi)源性凝血途徑,8,普通肝素并非臨床的最佳選擇,,,,,ATIII + Xa + IIa(1:1 ratio),普通肝素,1930s,,,,,,,,,,,,,,,,,ATIII + Xa,靜脈間接Xa抑制劑,

9、2002,IIa,口服直接凝血酶抑制劑,2004,ATIII + Xa + IIa(Xa > IIa),低分子量肝素,1980s,II, VII, IX, X(Protein C,S),華法林,1940s,Xa,口服直接Xa抑制劑,2008,40年代華法林進(jìn)入臨床,,,,,,IIa,靜脈直接凝血酶抑制劑,1990s,,華法林并非臨床的最佳選擇,,,,,ATIII + Xa + IIa(1:1 ratio),普通肝素,1

10、930s,,,,,,,,,,,,,,,,,ATIII + Xa,靜脈間接Xa抑制劑,2002,IIa,口服直接凝血酶抑制劑,2004,ATIII + Xa + IIa(Xa > IIa),低分子量肝素,1980s,II, VII, IX, X(Protein C,S),華法林,1940s,Xa,口服直接Xa抑制劑,2008,80年代低分子肝素進(jìn)入臨床,,,,,,IIa,靜脈直接凝血酶抑制劑,1990s,,低分子肝素抗凝

11、機(jī)制,外源性凝血途徑,,,,,,,,,,XIa,,IXa,,Xa,,IIa,,纖維蛋白原,,纖維蛋白,,XIIa,,,VIIa,,Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426,肝素/LMWH,組織因子,抗凝血酶III,內(nèi)源性凝血途徑,普通肝素平均分子量15000d有相似的抗Xa與抗IIa活性,低分子肝素平均分子量4000-5000d 抗Xa大于抗IIa活性(抗Xa：抗IIa=2~4:1

12、),低分子量肝素抗凝機(jī)制,ACCP7. Chest.2004; 126: 188-203; WALENGA JM, et al. Turk J Haematol 2002;19(2):137-150; J EFFREY I. WEITZ. The New England Journal of Medicine. 1997;337: 688-698; Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;

13、14: 1152-1175,14,低分子肝素并非臨床的最佳選擇,臨床急需新型、口服抗凝藥物…,理想抗凝藥物的特點(diǎn),口服療效可預(yù)測(cè)治療窗寬固定劑量無需監(jiān)測(cè)與食物、藥物相互作用小,新型抗凝藥物的研發(fā)要克服傳統(tǒng)抗凝藥物的諸多不足…,新型抗凝藥物的研發(fā),外源性凝血途徑,,,,,,,,,,XIa,,IXa,,Xa,,IIa,,纖維蛋白原,,纖維蛋白,,XIIa,VIIa,,Douglas B.Cines.Chest 1986;89;42

14、0-426,組織因子,,內(nèi)源性凝血途徑,Xa因子－理想的作用靶點(diǎn),Xa因子抑制劑只是減少凝血酶（IIa因子）的產(chǎn)生，而不會(huì)影響已經(jīng)生成的凝血酶，因此不會(huì)影響正常的止血功能。一分子Xa因子會(huì)催化產(chǎn)生1000分子的凝血酶。理論上講，抑制Xa因子比抑制凝血酶具有更強(qiáng)的抗凝作用。Xa因子作用單一（促凝和促炎），而凝血酶作用復(fù)雜（促凝、抗凝、致炎、血小板激活等等）。從理論上講，抑制凝血酶比抑制Xa因子對(duì)凝血過程有更多不確定的多效性作用。Xa

15、因子抑制劑有更寬的治療窗。,McCart. Ann Pharmacotherap 2002;36:1042–57,Esmon, ISTH 2005,Ieko et al. J Thromb Haemost 2004;2:612,80年代磺達(dá)肝癸鈉發(fā)現(xiàn),,1981-82 特殊的戊糖序列是肝素與AT的結(jié)合位點(diǎn),,,,,ATIII + Xa + IIa(1:1 ratio),普通肝素,1930s,,,,,,,,,,,,,,,,,ATII

16、I + Xa,靜脈間接Xa抑制劑,2002,IIa,口服直接凝血酶抑制劑,2004,ATIII + Xa + IIa(Xa > IIa),低分子量肝素,1980s,II, VII, IX, X(Protein C,S),華法林,1940s,Xa,口服直接Xa抑制劑,2008,2002年磺達(dá)肝癸鈉進(jìn)入臨床,,,,,,IIa,靜脈直接凝血酶抑制劑,1990s,,磺達(dá)肝癸鈉：間接Xa因子抑制劑,磺達(dá)肝癸鈉抗凝機(jī)制,外源性凝血

17、途徑,,,,,,,,,,XIa,,IXa,,Xa,,IIa,,纖維蛋白原,,纖維蛋白,,XIIa,,VIIa,,Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426,戊糖,組織因子,抗凝血酶III,內(nèi)源性凝血途徑,,,普通肝素平均分子量15000d有相似的抗Xa與抗IIa活性,低分子肝素平均分子量4000-5000d 抗Xa大于抗IIa活性,戊糖分子量1728d只有抗Xa活性,磺達(dá)肝癸鈉作用

18、機(jī)制示意圖,ACCP7. Chest.2004; 126: 188-203; WALENGA JM, et al. Turk J Haematol 2002;19(2):137-150; J EFFREY I. WEITZ. The New England Journal of Medicine. 1997;337: 688-698; Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 115

19、2-1175,磺達(dá)肝癸鈉,借助抗凝血酶間接抑制Xa因子 －只抑制游離的Xa因子皮下注射臨床試驗(yàn)中,血小板減少癥發(fā)生率與依諾肝素相當(dāng)(2–4.9% vs. 3–5.3%)無需進(jìn)行凝血功能監(jiān)測(cè)與依諾肝素相比：磺達(dá)肝癸鈉預(yù)防骨科大手術(shù)后VTE的療效優(yōu)于依諾肝素或與依諾肝素相當(dāng)可能增加出血風(fēng)險(xiǎn)在單個(gè)研究中，磺達(dá)肝癸鈉組的出血事件發(fā)生率有增加趨勢(shì)，但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異在薈萃分析中，磺達(dá)肝癸鈉組大出血事件發(fā)生率要高于依諾

20、肝素組 (2.7% Vs.1.7%,P=0.008),1.Arixtra®. Summary of product characteristics2.Turpie AG, et al. Arch Intern Med. 2002;162:1833-1840.3.Drugs 2004;64(14):1575-1596.,,,,,ATIII + Xa + IIa(1:1 ratio),普通肝素,1930s,,,,,,

21、,,,,,,,,,,,ATIII + Xa,靜脈間接Xa抑制劑,2002,IIa,口服直接凝血酶抑制劑,2004,ATIII + Xa + IIa(Xa > IIa),低分子量肝素,1980s,II, VII, IX, X(Protein C,S),華法林,1940s,Xa,口服直接Xa抑制劑,2008,2000-2008IIa、Xa口服抑制劑進(jìn)入臨床,,,,,,IIa,靜脈直接凝血酶抑制劑,1990s,,2006希美

22、加群年因?yàn)楦闻K毒性而撤市,2000年阿加曲班 -- 直接IIa抑制劑,化學(xué)合成類藥物，精氨酸衍生物。分子量小，為527，直接進(jìn)入血栓內(nèi)部滅活凝血酶不受年齡、性別、腎功能影響肝臟代謝，糞便、膽汁排出較少藥物干擾作用無免疫源性，批準(zhǔn)用于HIT、腎功能不全用藥靜脈注射，半衰期45分鐘，持續(xù)靜脈應(yīng)用，目前少量臨床對(duì)比研究,2008年達(dá)比加群 -- 直接IIa抑制劑,達(dá)比加群Dabigatran,,Xa,IIa,TF/VIIa,X,I

23、X,IXa,VIIIa,Va,II,纖維蛋白,纖維蛋白原,,,,,,,,,,,達(dá)比加群 -- 直接IIa抑制劑,前體藥物達(dá)比加群酯（dabigatran etexilate）在體內(nèi)完全轉(zhuǎn)化成活性成分達(dá)比加群（dabigatran)終末消除半衰期： 14–17 小時(shí)生物利用度：3.5–6.5%與食物之間無相互作用主要通過腎臟清除 (80%),達(dá)比加群與依諾肝素相比預(yù)防VTE的療效及安全性均相似,達(dá)比加群III期臨床試驗(yàn)的匯集分析

24、RE-MODEL: 全膝關(guān)節(jié)置換術(shù); 40 mg 依諾肝素 一日一次RE-MOBILIZE: 全膝關(guān)節(jié)置換術(shù): 依諾肝素 30 mg 一日兩次 RE-NOVATE: 全髖關(guān)節(jié)置換術(shù); 40 mg 依諾肝素 一日一次,Data from Wolowacz SE et al. Thromb Haemost 2009;101:77–85.,*Random effects analysis,,,,,ATIII + Xa + IIa(1:

25、1 ratio),普通肝素,1930s,,,,,,,,,,,,,,,,,ATIII + Xa,靜脈間接Xa抑制劑,2002,IIa,口服直接凝血酶抑制劑,2004,ATIII + Xa + IIa(Xa > IIa),低分子量肝素,1980s,II, VII, IX, X(Protein C,S),華法林,1940s,Xa,口服直接Xa抑制劑,2008,2008年利伐沙班進(jìn)入臨床,,,,,,IIa,靜脈直接凝血酶抑制劑

26、,1990s,,利伐沙班– 直接Xa抑制劑,利伐沙班Rivaroxaban,,Xa,IIa,TF/VIIa,X,IX,IXa,VIIIa,Va,II,纖維蛋白,纖維蛋白原,,,,,,,,,,,利伐沙班： 第一個(gè)口服直接Xa因子抑制劑,商品名：拜瑞妥（Xarelto®) 通用名：利伐沙班（Rivaroxaban) 特異性、競(jìng)爭(zhēng)性直接抑制Xa因子 以抑制凝血酶生成和血栓形成抑制游離的、纖維蛋白結(jié)合的Xa因子以

27、及凝血酶原酶復(fù)合物的Xa因子對(duì)血小板聚集無直接作用，不會(huì)影響止血過程,Roehrig S et al. J Med Chem 2005;48:5900–8; Perzborn E et al. J Thromb Haemost 2005;3:514–21.,,,噁唑烷酮(母核）,5-氯-氮-({(5S)-2-氧-3-[-4-（3-氧-4-嗎啉基）苯基]-1,3-唑烷-5-基}-2-噻吩-羧酰胺,人Xa因子與利伐沙班的復(fù)合物,,,利伐

28、沙班具有可預(yù)測(cè)的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì),生物利用度高 (10mg，接近100%)快速起效（給藥后2－4小時(shí)血藥濃度達(dá)峰值）平均終末半衰期 7－11小時(shí)（≥60歲老年人：11－13小時(shí)）與藥物之間相互作用小雙通道排泄1/3以原型從腎臟排泄 2/3 以無活性代謝物從肝臟代謝（利伐沙班為CYP3A4 及P－gp的底物）多次給藥后無蓄積 無主要或活性代謝物不受食物影響無需凝血功能監(jiān)測(cè),Kubitza et al. Eur J Cli

29、n Pharmacol 2005; Clin Pharmacol Ther 2005; Blood 2006; Weinz et al. ISSX 2004,NSAIDs, non-steroid anti-inflammatory drug,利伐沙班可以固定劑量給藥,基于I、II期臨床研究，利伐沙班在下列人群中無需調(diào)整劑量：年齡( 研究范圍：18–94 歲)性別體重 (研究范圍 ：37–173 kg )輕－中度腎功能損

30、害 (50–80 ml/min, 輕度損害; 30–49 ml/min, 中度損害)輕度肝損 (Child–Pugh A),Kubitza et al. J Clin Pharmacol 2006; Blood 2006; Halabi et al. Blood 2006; Mueck et al. Clin Pharmacokinet 2008,,利伐沙班RECORD III期系列臨床研究全髖關(guān)節(jié)置換和全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后VTE預(yù)防

31、,全世界12,734名患者，每日一次利伐沙班10 mg與依諾肝素進(jìn)行了比較雙盲雙模擬，平行對(duì)照設(shè)計(jì),,全髖關(guān)節(jié)置換利伐沙班 10 mg 每日一次 5 周 vs依諾肝素 40 mg 每日一次 5 周,,全髖關(guān)節(jié)置換利伐沙班 10 mg 每日一次 5 周 vs依諾肝素 40 mg每日一次10–14 days，隨后給予安慰劑,,全膝關(guān)節(jié)置換利伐沙班 10 mg 每日一次 10–14 天vs 依諾肝素 40 mg每

32、日一次10–14 天,全膝關(guān)節(jié)置換利伐沙班 10 mg 每日一次 10–14 天vs 依諾肝素 30 mg 每日兩次10–14 天,4,2008年6月,2008年6月,,,,,,n = 4541,n = 2509,n = 2531,n = 3149,延長(zhǎng)療程方案,北美方案,主要療效終點(diǎn) – 復(fù)合任何DVT (近端和/或遠(yuǎn)端）非致死性PE全因死亡,安全性終點(diǎn) :大出血臨床相關(guān)的非大出血,2008年6月,歐洲方案,延長(zhǎng)

33、療程方案vs.短期療程,2009年5月,直接Xa因子抑制劑（利伐沙班）,低分子肝素（依諾肝素）,預(yù)防全髖或全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后靜脈血栓栓塞癥（VTE）的療效：,顯著優(yōu)于,1.New England Journal of Medicine 2008;358(26):2765-2775.2. Lancet 2008:372:31-39.3. New England Journal of Medicine 2008;358(26):2

34、776-2786.4. Lancet 2009 May,RECORD研究結(jié)果,與依諾肝素相比:全髖置換RECORD 1中，利伐沙班使主要療效終點(diǎn)－所有VTE的相對(duì)危險(xiǎn)下降70%（P<0.001)RECORD 2中，利伐沙班使主要療效終點(diǎn)－所有VTE的相對(duì)危險(xiǎn)下降79％（P<0.0001)全膝置換RECORD 3中，利伐沙班使主要療效終點(diǎn)－所有VTE的相對(duì)危險(xiǎn)下降49％ （P<0.001)RECORD