新型抗凝藥物的臨床應(yīng)用

1、新型抗凝藥物的臨床應(yīng)用,,抗凝藥物發(fā)展歷程,,,,,ATIII + Xa + IIa(1:1 ratio),普通肝素(凝血酶間接抑制劑),1930s,,,,,,,,,,,,,,,,,ATIII + Xa,靜脈間接X(jué)a抑制劑,2002,IIa,口服直接凝血酶抑制劑,2004,ATIII + Xa + IIa(Xa > IIa),低分子肝素,1980s,II, VII, IX, X(Protein C,S),華法林,194

2、0s,Xa,口服直接X(jué)a抑制劑,2008,抗凝藥物的發(fā)展歷程,,,,,,IIa,靜脈直接凝血酶抑制劑,1990s,常見(jiàn)NOAC的作用機(jī)制及其與傳統(tǒng)口服藥物的區(qū)別,NOAC2起效快，效價(jià)恒定，與常用藥物無(wú)相互作用，停藥后作用快速逆轉(zhuǎn)，無(wú)免疫原性，一般無(wú)需調(diào)整劑量。,抑制,口服直接X(jué)a因子抑制劑利伐沙班阿哌沙班依度沙班,口服直接IIa因子抑制劑達(dá)比加群酯,1.中華心血管病雜志血栓詢(xún)證工作組. 中華心血管病雜志 2014; 42

3、(5): 362 2.周建光 等. 臨床藥物治療雜志 2013; 11(5): 8-14; 2.; 3.Haas S. J Thromb Thrombolysis. 2008;25(1):52-60.,Ⅹa因子是凝血級(jí)聯(lián)中的放大位點(diǎn)3， 在凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，一個(gè)Ⅹa因子分子可產(chǎn)生近1,000個(gè)凝血酶分子,,,,維生素K拮抗劑 華法林,華法林1通過(guò)干擾維生素K合成，從而非特異性抑制維生素K依賴(lài)性凝血因子的合成，起效慢；同時(shí)

4、降低蛋白C活性，與某些副作用相關(guān),5,華法林并非臨床的最佳選擇,新型抗凝藥分類(lèi),阿加曲班 ( Argatroban ),世界首個(gè) 小分子直接凝血酶抑制劑,阿加曲班,凝血酶,SEMINARS IN THROMBOSIS AND HEMOSTASIS—VOL. 23, NO. 6, 1997,新型直接凝血酶抑制劑——阿加曲班酶抑制劑的藥理作用機(jī)制,直接凝血酶抑制劑：阿加曲班、達(dá)比加群等,間接凝血酶抑制劑：肝素/低分子肝素等

5、,是合成的精氨酸衍生物，是一種凝血酶抑制藥?？赡娴嘏c凝血酶活性位點(diǎn)結(jié)合，通過(guò)抑制凝血酶催化或誘導(dǎo)的反應(yīng)（包括血纖維蛋白的形成，凝血因子Ⅴ，Ⅷ和ⅩⅢ的活化，蛋白酶C的活化及血小板聚集）發(fā)揮抗凝作用。,阿加曲班藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn),阿加曲班的監(jiān)測(cè)方法,直接凝血酶抑制劑，例如阿加曲班/達(dá)比加群，由于抗凝作用不依賴(lài)于AT，所以可以抑制血栓中與纖維蛋白結(jié)合的凝血酶的活性；間接凝血酶抑制劑，例如肝素/低分子肝素，由于抗凝作用依賴(lài)于AT，而其的結(jié)合位點(diǎn)被

6、纖維蛋白占據(jù)，所以不能抑制血栓中凝血酶的活性。,阿加曲班藥理作用特點(diǎn),阿加曲班的藥理作用特點(diǎn),由于阿加曲班分子量小， 對(duì)已經(jīng)被纖維蛋白血栓結(jié)合的凝血酶具有強(qiáng)的抑制作用， 對(duì)那些陳舊或者已經(jīng)部分機(jī)化的血栓仍能發(fā)揮抗栓作用，抑制被陳舊血栓結(jié)合的凝血酶的活性。,阿加曲班的臨床應(yīng)用,急慢性動(dòng)靜脈血栓性疾病 -缺血性腦梗死急性期（發(fā)病48小時(shí)內(nèi)），改善患者的神經(jīng)癥狀 （運(yùn)動(dòng)麻痹）、日?；顒?dòng)障礙。 -用于慢性動(dòng)脈閉塞癥，改善四肢潰瘍

7、、靜息痛及冷感等。 -用于冠狀動(dòng)脈血栓癥患者、肝素誘導(dǎo)的血小板減少患者或高危 人群的經(jīng)皮冠脈介入術(shù)。 -DVT/PE抗凝治療。確診或疑診HIT的抗凝預(yù)防或治療,,直接Ⅱa因子抑制劑（如阿加曲班）：相對(duì)分子質(zhì)量低，能進(jìn)入血栓內(nèi)部，對(duì)血栓中凝血酶的抑制能力強(qiáng)于普通肝素。HIT及存在HIT風(fēng)險(xiǎn)的患者更適合使用。,,由于阿加曲班分子量小, 對(duì)已經(jīng)被纖維蛋白血栓結(jié)合的凝血酶具有強(qiáng)的抑制作用, 對(duì)那些陳舊或者已經(jīng)部分機(jī)化的血栓仍能發(fā)

8、揮抗栓作用, 抑制被陳舊血栓結(jié)合的凝血酶的活性, 因此阿加曲班不但適用于急性血栓形成, 對(duì)于慢性病變?nèi)匀挥邢喈?dāng)?shù)淖饔谩?,,當(dāng)高度懷疑或確定HIT診斷時(shí)，應(yīng)停用所有UFH、LMWH和VKA，推薦給予非肝素抗凝藥，如凝血酶抑制劑阿加曲班、水蛭素或達(dá)那肝素。腎功能不全的HIT患者，建議首選凝血酶抑制劑阿加曲班。,在應(yīng)用UFH的過(guò)程中發(fā)生不能解釋的血小板計(jì)數(shù)下降>50%時(shí)，應(yīng)該考慮病人是否發(fā)生HIT。如是，應(yīng)停止應(yīng)用UFH 。如果必須應(yīng)

9、用抗凝的病人，可以應(yīng)用非肝素制劑如達(dá)那肝素、重組水蛭素和阿加曲班。,阿加曲班是陳舊血栓、HIT抗凝首選,磺達(dá)肝癸鈉--人工合成Xa因子抑制劑,單一化學(xué)實(shí)體成份靶位高度選擇性 半衰期17小時(shí)，一日給藥一次，無(wú)需監(jiān)測(cè)APTT與ATⅢ結(jié)合后，使之與Ⅹa因子的親和力明顯增加不結(jié)合蛋白（除凝血酶）,,,,,,Xa,Xa,,,,AT,AT,AT,,,,,內(nèi)源性途徑,外源性途徑,,IIa,,,纖維蛋白原,纖維蛋白凝塊,循環(huán)利用,抗凝血酶

10、(AT),II,磺達(dá)肝癸鈉藥理作用機(jī)制,普通肝素平均分子量15000有相似的抗Ⅹa和Ⅱa活性,低分子肝素平均分子量4000-5000抗Ⅹa大于Ⅱa活性,戊糖平均分子量1728只有抗Ⅹa活性,肝素類(lèi)凝血因子間接抑制劑作用機(jī)制比較,肝素類(lèi)抗凝藥物（凝血因子間接抑制劑）,非口服給藥依賴(lài)體內(nèi)的抗凝血酶，間接起抗凝作用隨著分子量的減小，單一因子靶向性（抗Ⅹa）增強(qiáng)、半衰期延長(zhǎng) -普通肝素：抗Ⅱa和抗Ⅹa活性1：1 -低分子肝素

11、：抗Ⅹa活性>抗Ⅱa活性 -磺達(dá)肝癸鈉：只有抗Ⅹa活性大多有HIT風(fēng)險(xiǎn)：UFH>LMWH>磺達(dá)肝癸鈉,磺達(dá)肝癸鈉的藥代動(dòng)力學(xué)特征,用藥后2小時(shí)達(dá)到峰濃度（Cmax）半衰期長(zhǎng)：17h 絕對(duì)生物利用度高：接近100%線性藥代動(dòng)力學(xué)特征個(gè)體間的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)變異?。簾o(wú)需常規(guī)監(jiān)測(cè)幾乎全部以原形從尿中排泄,磺達(dá)肝癸鈉的臨床應(yīng)用,VTE的預(yù)防和治療 -用于預(yù)防下肢重大骨科手術(shù)如髖關(guān)節(jié)骨折、重大膝關(guān)節(jié)手或髖關(guān)節(jié)

12、置 換術(shù)后靜脈血栓形成。 -用于預(yù)防腹部手術(shù)后深靜脈血栓形成。 -與華法林鈉聯(lián)用于急性深靜脈血栓形成、急性肺栓塞。 -用于下肢急性淺表靜脈血栓。用于UA/NSTEMI患者緊急（<120分鐘）經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入（PCI）。用于治療使用溶栓或初始不接受其他形式再灌注治療的ST段抬高型心肌梗死（STEMI）。,阿加曲班和磺達(dá)肝癸鈉與其他胃腸外抗凝藥物的比較,達(dá)比加群：新型口服直接凝血酶抑制劑,達(dá)比

13、加群為全新的直接凝血酶抑制劑（DTI）,以濃度依賴(lài)的方式特異性阻斷凝血酶(游離型或血栓結(jié)合型)活性而發(fā)揮強(qiáng)效抗血栓作用這是繼華法林之后50年來(lái)上市的首個(gè)新型口服抗凝血藥物，具有里程碑意義,達(dá)比加群酯的藥代特性：新型口服直接凝血酶抑制劑,起效和失效迅速 2小時(shí)達(dá)到Cmax 半衰期：12-17小時(shí)藥代/藥效可預(yù)期，抗凝效果可預(yù)測(cè) 無(wú)需常規(guī)抗凝監(jiān)測(cè)無(wú)具有臨床意義的藥物食物相互作用與細(xì)胞色素P450相關(guān)的藥

14、物發(fā)生相互作用的風(fēng)險(xiǎn)較低,達(dá)比加群酯的臨床應(yīng)用,達(dá)比加群酯適用于CHA2DS2-VASC評(píng)分≥1并合并右側(cè)至少一項(xiàng)危險(xiǎn)因素的非瓣膜病房顫患者。,,心力衰竭，NYHA心功能≥Ⅱ級(jí),,,,高血壓,年齡≥75歲,糖尿病,,先前曾有卒中、短暫性腦缺血發(fā)作或全身性栓塞,以下情況禁忌應(yīng)用：重度腎功能不全（CrCl不足30ml/min)臨床活動(dòng)性出血或合并大出血風(fēng)險(xiǎn)的疾病合并禁忌藥物者（具體見(jiàn)后）人工瓣膜,達(dá)比加群酯劑量選擇,*包括強(qiáng)效P-糖

15、蛋白抑制劑如胺碘酮、維拉帕米、奎尼丁、克拉霉素等；其他可能增加出血風(fēng)險(xiǎn)的藥物如阿司匹林、氯吡格雷、非甾體抗炎藥、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑或選擇性5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑等。,CHA2DS2-VASC評(píng)分≥1分以上的非瓣膜病房顫患者,26,達(dá)比加群酯與CYP450酶代謝相關(guān)藥物相互作用,達(dá)比加群不通過(guò)細(xì)胞色素P450代謝聯(lián)用強(qiáng)效P-gp抑制劑、誘導(dǎo)劑時(shí)會(huì)出現(xiàn)相互作用,禁忌合用,需要注意,無(wú)顯著影響,地高辛質(zhì)子泵抑制劑H

16、2受體抑制劑,,房顫射頻消融圍手術(shù)期的應(yīng)用建議,達(dá)比加群酯可作為導(dǎo)管消融圍手術(shù)期的備選抗凝藥物,老年和腎功能不全患者的用藥建議,高齡是房顫患者出血的高危因素；腎功能不全導(dǎo)致藥物清除緩慢，引發(fā)出血風(fēng)險(xiǎn)。因此老年和腎功能不全的患者使用抗凝治療均應(yīng)謹(jǐn)慎。,老年和腎功能不全患者達(dá)比加群酯的劑量建議,外科圍手術(shù)期的用藥建議,任何抗凝治療均會(huì)增加手術(shù)操作的出血風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)根據(jù)患者的腎功能、手術(shù)出血風(fēng)險(xiǎn)暫時(shí)停用達(dá)比加群酯。,達(dá)比加群酯與其他抗凝藥物之間

17、的轉(zhuǎn)換,,,達(dá)比加群,,VKAs,停用華法林，待INR≤2.0，立即起始達(dá)比加群,,達(dá)比加群,,,VKAs,CrCl≥50ml/min時(shí)，達(dá)比加群停藥前3天開(kāi)始給予華法林30ml/min≤CrCl2時(shí)，停用達(dá)比加群轉(zhuǎn)換后的最初一個(gè)月，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)INR,,,達(dá)比加群,腸外抗凝,,達(dá)比加群末次給藥12小時(shí)后開(kāi)始,,,腸外抗凝,達(dá)比加群,,下一次治療時(shí)間前2小時(shí)內(nèi)服用達(dá)比加群酯（持續(xù)靜脈肝素）停藥時(shí)服用達(dá)比加群酯,達(dá)比加群酯遺漏服藥的處理

18、,患者不慎遺漏服藥：若距下次用藥時(shí)間大于6小時(shí)，仍能服用本品漏服的劑量如果距下次用藥不足6小時(shí)，直接服用下一次劑量,消化道不良反應(yīng)的處理,研究發(fā)現(xiàn)達(dá)比加群酯治療組消化不良事件高于華法林組（包括上腹部疼痛、腹部疼痛、腹部不適和消化不良）消化不良癥狀通常為暫時(shí)性，且程度較輕。預(yù)防：藥物以整杯水服下、與食物同時(shí)服用、治療基礎(chǔ)消化道疾病等。臨床可對(duì)癥處理，例如用質(zhì)子泵或H2受體拮抗劑治療。,利伐沙班: 新型口服直接X(jué)a因子抑制

19、劑,小分子抑制劑無(wú)需輔助因子特異性、競(jìng)爭(zhēng)性，直接作用于Xa因子活性中心同時(shí)抑制游離的、結(jié)合的Xa因子抑制凝血酶的生成——作用于凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)的擴(kuò)增階段對(duì)凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集無(wú)直接作用，不影響初級(jí)止血功能,利伐沙班,利伐沙班藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)： 吸收好，雙通道消除,吸收20mg片劑空腹口服生物利用度為 66% 當(dāng)與食物同服時(shí)，相對(duì)于空腹其平均 AUC 增加 39% ，幾乎完全吸收，有很高的口服生物利用度分布血漿

20、蛋白結(jié)合率92–95%，分布容積中等代謝約2/3 需要代謝無(wú)活性循環(huán)代謝物產(chǎn)生 消除約1/3 以活性成分原型經(jīng)尿液排泄 經(jīng)代謝的2/3： 一半經(jīng)腎臟消除，另一半經(jīng)膽道消除,快速吸收：口服2-4小時(shí)達(dá)Cmax,使用利伐沙班時(shí)大多無(wú)需監(jiān)測(cè),利伐沙班為什么一般無(wú)需監(jiān)測(cè)?,藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)可預(yù)測(cè)治療窗寬較少的藥物、食物相互作用,使用利伐沙班時(shí)大多無(wú)需劑量調(diào)整,通常情況下，影響用藥劑量的因素,年齡性別體重臟器(尤其是肝腎

21、)功能,使用華法林需要調(diào)整劑量,不同年齡、性別、體重、肝腎功能的患者劑量差異大,使用利伐沙班大多可以按固定劑量給藥：無(wú)需因年齡、性別、體重、輕度肝腎功能損害而調(diào)整劑量,利伐沙班的循證依據(jù),,預(yù)防VTE：10mg qd治療VTE（DVT+PE）：初始期15mg bid； 21天后20mg qd,利伐沙班用于靜脈疾病,利伐沙班用于動(dòng)脈疾病,常用方案：阿司匹林

22、100mg qd+拜瑞妥10mg qd使用人群： （1）長(zhǎng)人工血管橋、復(fù)合搭橋、橋血管口徑較小（<=6mm) （2）橋血管流出道欠佳 （3）膝下搭橋 （4）股腘TASC D級(jí)病變行腔內(nèi)治療 （5）“Trash foot” （6）合并易栓因素：如腫瘤、HCY升高、抗心磷脂抗體綜合癥、 免疫性血管炎、大動(dòng)脈炎等 （7）合并靜脈血栓,利伐沙班用于非瓣膜性房顫疾病,非瓣膜性房顫成年患

23、者，利伐沙班可降低卒中和全身性栓塞風(fēng)險(xiǎn)。推薦劑量為20mg qd，該劑量也是最大推薦劑量。對(duì)于低體重和高齡（>75歲）的患者，可根據(jù)情況酌情降低劑量為15mg qd,利伐沙班與非口服抗凝劑的轉(zhuǎn)換,,,LMWH/磺達(dá)肝癸鈉→利伐沙班,下一次預(yù)定給藥時(shí)間前0-2小時(shí)開(kāi)始服用利伐沙班,,,,,靜脈普通肝素→利伐沙班,停普通肝素后即刻給予利伐沙班,利伐沙班→LMWH/UFH,于下次利伐沙班給藥時(shí)開(kāi)始,利伐沙班與維生素K拮抗劑(VKA

24、)的轉(zhuǎn)換,VKA轉(zhuǎn)換為利伐沙班,利伐沙班說(shuō)明書(shū)利伐沙班臨床應(yīng)用中國(guó)專(zhuān)家建議-非瓣膜病心房顫動(dòng)卒中預(yù)防分冊(cè),,VKA,,INR≤2.0,,監(jiān)測(cè)INR,,停用VKA,立即開(kāi)始利伐沙班治療,利伐沙班轉(zhuǎn)換為VKA,,VKA與利伐沙班聯(lián)用,,INR≥2.0,,監(jiān)測(cè)INR*,停用利伐沙班#,*患者聯(lián)用利伐沙班與 VKA 時(shí)，檢測(cè) INR應(yīng)在利伐沙班給藥24 小時(shí)后，即下一次利伐沙班給藥之前進(jìn)行#停用利伐沙班后，至少在末次給藥 24 小時(shí)后，可檢

25、測(cè)到可靠的 INR值,INR2.0-2.5,,可以開(kāi)始利伐沙班治療，最好次日給藥,INR>2.5,,連續(xù)監(jiān)測(cè)INR至上述范圍再開(kāi)始給藥,當(dāng)INR≤3.0，可以直接開(kāi)始使用 （降低卒中和全身性栓塞風(fēng)險(xiǎn)）,圍術(shù)期應(yīng)用（1）—術(shù)前,,低出血風(fēng)險(xiǎn)手術(shù),,無(wú)需停藥但盡量避免在利伐沙班給藥后2-4hr進(jìn)行有創(chuàng)操作,,,,,急診手術(shù),擇期手術(shù),建議停用利伐沙班24hr后手術(shù),應(yīng)停利伐沙班至少12hr(最好24hr)如不能等待停藥12hr后

26、進(jìn)行，需權(quán)衡出血風(fēng)險(xiǎn)和急診手術(shù)必要性,,,圍術(shù)期應(yīng)用（2）—術(shù)后,一般手術(shù),,如果臨床情況穩(wěn)定，且止血充分，可于術(shù)后8-12hr恢復(fù)利伐沙班給藥，無(wú)需使用其他抗凝藥物進(jìn)行橋接,,硬膜外留置導(dǎo)管,不建議應(yīng)用利伐沙班利伐沙班末次給藥18hr后才能取出硬膜外導(dǎo)管；取出導(dǎo)管6hr小時(shí)后才能服用利伐沙班,腎功能不全患者劑量推薦,還有哪些情況應(yīng)用利伐沙班需要減量,Child-Pugh B/C:不建議應(yīng)用利伐沙班：?延長(zhǎng)凝血酶原時(shí)間?降低利伐

27、沙班清除率?增加利伐沙班達(dá)峰時(shí)間,? 年齡≥75歲、體重≤50kg的患者給藥劑量為15mg，1次/d。? 對(duì)于HAS-BLED評(píng)分≥3的患者，建議劑量為15mg，1次/d,還有哪些情況應(yīng)用利伐沙班需要減量,HAS-BLED出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分,常用藥物與利伐沙班的相互作用,Heidbuchel H et al.Eur Heart J 2013;34:2094–2106; Europace 2013;15:625–651.,酯,紅色-禁用；桔

28、色-減少劑量；黃色-如果同時(shí)出現(xiàn)其他黃色因素，需考慮減少劑量；灰色-無(wú)相關(guān)數(shù)據(jù)；從藥物代謝動(dòng)力學(xué)方面提出的建議,,常用藥物與利伐沙班的相互作用,Heidbuchel H et al.Eur Heart J 2013;34:2094–2106; Europace 2013;15:625–651.,酯,紅色-禁用；桔色-減少劑量；黃色-如果同時(shí)出現(xiàn)其他黃色因素，需考慮減少劑量；灰色-無(wú)相關(guān)數(shù)據(jù)；從藥物代謝動(dòng)力學(xué)方面提出的建議,劑量錯(cuò)誤時(shí)的處