有關乳腺癌內(nèi)分泌治療合肥

1、乳腺癌內(nèi)分泌治療的生物學機制,乳腺的發(fā)育有賴于多種激素的協(xié)調(diào)作用。正常乳腺的上皮細胞存在多種激素受體,如ER、孕激素受體、雄激素受體、泌乳素受體等。 乳腺癌細胞可以保留全部或部分的激素受體,其生長受激素水平的影響,被稱為激素依賴型乳腺癌;反之,稱為非激素依賴型乳腺癌。促進激素依賴型乳腺癌生長的主要激素為雌激素,,雌激素可以與細胞核內(nèi)的雌激素受體結(jié)合,形成雌激素-雌激素受體復合物,該復合物與靶基因的雌激素反應元件結(jié)合并影

2、響靶基因的轉(zhuǎn)錄,從而促進癌細胞的增殖;另外,雌激素還可以直接和其他轉(zhuǎn)錄因子相互作用,或者激活細胞膜上的生長因子并通過其他生物信號途徑影響癌細胞的增殖和分化。 內(nèi)分泌治療就是通過降低雌激素的水平或阻止雌激素作用于靶細胞的各個環(huán)節(jié),從而達到抑制或阻止癌細胞增殖、生長的目的。,TAM與雌激素受體,屬于第一代選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑,具有雌激素激動和拮抗雌激素的雙重作用:在乳腺組織中產(chǎn)生雌激素拮抗的作用,而在子宮和骨組織則產(chǎn)生類雌激素樣

3、作用。因其化學結(jié)構(gòu)與雌激素相似,能在乳腺組織中和雌二醇競爭乳腺癌表面的雌激素受體,形成復合物進入胞核,使胞質(zhì)內(nèi)能與激素受體結(jié)合的雌激素明顯減少,且此復合物在胞核內(nèi)儲留時間較長,使胞質(zhì)內(nèi)雌激素無法補充,導致胞核受體減少甚至耗竭,最終表現(xiàn)為持久的雌激素拮抗作用;,TAM,TAM的抗腫瘤作用還與其他因素有關:如通過與受體結(jié)合后,可降低細胞膜的通透性,減少轉(zhuǎn)移酶這一癌癥促進劑的生成;使細胞間結(jié)合部位剛性增強,從而減少腫瘤細胞的侵入性轉(zhuǎn)移;隨著膜

4、通透性下降,細胞膜上各種酶、受體和通道的活性也下降,使蛋白質(zhì)活性受抑,雌激素依賴的蛋白質(zhì)合成減少,抑制癌細胞的增殖。TAM對ER和/或PR兩項均陽性的治療反應最敏感,效果最好;單純ER陽性而PR陰性者也能達到相對滿意的療效。,TAM,美國國家癌癥綜合網(wǎng)乳腺癌治療指南推薦對絕經(jīng)前激素受體陽性乳腺癌術后輔助內(nèi)分泌治療:先用TAM治療2~3年,如絕經(jīng)后可改用第3代AIs;如TAM治療2~3年未絕經(jīng)可繼續(xù)用至5年,如5年后進入絕經(jīng)期,再用5年第

5、3代AIs作為后續(xù)強化治療;如TAM治療5年后仍未絕經(jīng),則不再繼續(xù)內(nèi)分泌治療。,TAM在乳腺癌術后輔助治療中應用的共識,①輔助內(nèi)分泌治療的決定因素為激素受體狀況, ER陽性者效果最好,部分ER陰性但PR陽性的患者也可以使用三苯氧胺。②三苯氧胺合適的服藥時間為5年,再延長用藥時間不能提高療效。③三苯氧胺的療效與患者的年齡關系不大,絕經(jīng)前后均可使用④服用三苯氧胺能顯著降低ER陽性患者對側(cè)乳腺癌的發(fā)生風險。⑤長期服用三苯氧胺將明顯增加

6、子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生風險。⑥ER陽性患者化療后加三苯氧胺,比單用化療或單用三苯氧胺 效果好,且化療后序貫合用三苯氧胺的效果優(yōu)于同時合用。,,TAM具有雌激素激動和拮抗雌激素的雙重作用常見的不良反應有:發(fā)熱、乏力、顏面潮紅、惡心、食欲減退、皮疹、陰唇搔癢、血栓性疾病、以及陰道出血、分泌物增多、月經(jīng)失調(diào)、子宮肌瘤,長期服用有可能增加子宮內(nèi)膜癌發(fā)生的危險,子宮內(nèi)膜增厚的診斷,監(jiān)測子宮內(nèi)膜的常用方法為陰道B超檢查及診斷性刮宮。陰道B超經(jīng)

7、濟、方便、無創(chuàng)，能清晰顯示子宮內(nèi)膜并準確測量內(nèi)膜厚度，是目前評價內(nèi)膜厚度的一種可靠實用的方法。Cohen等提出陰道超聲下子宮內(nèi)膜厚度≥8 mm為診斷子宮內(nèi)膜增厚的標準，需做活檢；子宮內(nèi)膜厚度<5 mm不需活檢；內(nèi)膜厚度在5～8 mm之間的需要結(jié)合其他危險因素綜合分析。,子宮內(nèi)膜增厚的治療,給予孕激素（安宮黃體酮）10 mg，每日1次，共10天，然后停藥造成增生的子宮內(nèi)膜脫落。以后每6個月重復給予孕激素，使子宮內(nèi)膜定期脫落，起到預防

8、性作用，減少子宮內(nèi)膜增厚的發(fā)生。中醫(yī)辨證屬于陰虛濕熱，中藥給予養(yǎng)陰清熱活血。補腎、貞芪扶正中藥少用。,托瑞米芬(商品名法樂通TOR),新一代雌激素受體拮抗劑,為TAM的衍生物, 對雌激素受體有更高的親合力,能顯著降低細胞膜上ER的數(shù)量,有較強的抗雌激素作用,而類雌激素作用輕微,引發(fā)子宮內(nèi)膜癌的危險只有TAM的1/2-1/3。 主要在肝臟代謝,分布在肺,因而對肺轉(zhuǎn)移效果更好。該藥是繼TAM后首個被美國FDA批準用于乳腺癌的雌激

9、素受體調(diào)節(jié)劑, 是目前唯一可以替代TAM用于絕經(jīng)前、后及早、晚期乳腺癌的藥物。,氟維司群(商品名法洛德西),是一種對所有組織的雌激素受體均有拮抗作用的非甾體類雌激素受體抑制劑,對內(nèi)分泌治療抵抗性和耐藥的患者仍然有效, 2002年4月美國FDA批準該藥應用于TAM治療失敗的ER陽性絕經(jīng)后轉(zhuǎn)移性晚期乳腺癌的解救治療,,思考？？？,利用孕激素與雌激素的關系,孕激素增加、通過抑制促腎上腺素皮質(zhì)激素的分泌,減少腎上腺皮質(zhì)激素中雌激素的產(chǎn)生;與孕激

10、素受體結(jié)合后競爭性抑制雌二醇與ER的結(jié)合,另可通過阻止ER在細胞核內(nèi)的積聚等多途徑抑制卵巢功能而發(fā)揮抗乳腺癌作用。代 表藥物為甲孕酮(MBA)和甲地孕酮(MA) 孕激素療效與他莫昔芬相同,他莫昔芬治療失敗后孕激素仍有26% -60%的有效率,但孕激素治療失敗再用他莫昔芬,則有效率僅0. 5%。故孕激素主要用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌的二線治療,而少用于術后輔助治療。對骨轉(zhuǎn)移,其療效和止痛作用優(yōu)于他莫昔芬,應為首選。

11、,芳香化酶能使類固醇合成雄激素最后轉(zhuǎn)變成雌激素,芳香化酶抑制劑作用機制是通過抑制芳香化酶的活性,阻斷卵巢以外組織的雄烯二酮變成雌二醇并阻斷睪酮轉(zhuǎn)化為雌酮。 如絕經(jīng)前的婦女服用第三代芳香化酶抑制劑后,類固醇合成雄激素最后轉(zhuǎn)變成雌激素的量減少，啟動垂體的卵泡刺激素和黃體 生成素的調(diào)節(jié),可由垂體分泌促性腺激素來促進卵巢分泌雌激素。因此對絕經(jīng)前的乳腺癌患者,單純使用芳香化酶抑制劑不能有效導致雌激素的下降。,,絕經(jīng)婦女,因其

12、卵巢不再產(chǎn)生雌激素,雌激素主要來源于腎上腺分泌的膽固醇的轉(zhuǎn)化,雄激素經(jīng)芳香化酶轉(zhuǎn)變?yōu)榇萍に氐倪^程不再受垂體調(diào)控,故芳香化酶抑制劑可使絕經(jīng)后的乳腺癌患者大大受益,第三代芳香化酶抑制劑,第三代芳香化酶抑制劑來曲唑(Letrozole、商品名弗隆)、阿那曲唑(Anastrozole、商品名瑞寧得)、依西美坦(aromasin商品名阿諾新)。 AI分為與芳香化酶不可逆結(jié)合的甾體類和可逆性結(jié)合的非甾體類兩類,它們可以使芳香化

13、酶的活性可逆或永久性滅活,從而抑制雌激素的合成。具有明顯降低雌激素水平的作用,病人的耐受性好。,,第三代芳香化酶抑制劑對于ER(+)的絕經(jīng)后乳腺癌治療中與TAM相比,療效可與TAM相媲美,甚至對于TAM治療耐藥的乳腺癌仍然有效。致疾病進展時間(TTP)、客觀緩解率 (ORR)、臨床受益率(CB)、早期生存率(TTF)等四項指標均 顯著優(yōu)于TAM,對受體情況不明的轉(zhuǎn)移性乳腺癌的有效率亦 明顯高于TAM,且不論任何年齡、任何轉(zhuǎn)

14、移部位療效都比 TAM好,對年齡大于70歲(80%雌激素受體陽性)的患者效果更好。,內(nèi)分泌治療的時機,對于激素受體陽性和受體不確定的低?；颊呖上刃?內(nèi)分泌治療。 對中危和高?；颊邞冗x擇化療再序貫內(nèi)分泌治療。 對內(nèi)分泌不敏感的中、高危患者則需選擇聯(lián)合化療或新藥 單藥化療。 對復發(fā)轉(zhuǎn)移的晚期乳腺癌,可以參考以下方案: ①對激素依賴性老年和內(nèi)臟以外復發(fā)轉(zhuǎn)移的患者在沒有疾病迅速進展的情況下,建議首選內(nèi)分

15、泌治療而不是化療。,內(nèi)分泌治療的時機,②進展期乳腺癌患者在化療見效后或化療效果不理 想時不應該只局限于尋找新的化療方案而更應該著眼于尋找轉(zhuǎn)換到內(nèi)分泌治療的時機。③無法繼續(xù)耐受化療的激素受體陰性的患者并非對 內(nèi)分泌治療絕對無效,仍有5%的病人獲得緩解。④若轉(zhuǎn)移部位在軟組織和(或)骨的患者適合內(nèi)分泌 治療,而ER陰性、發(fā)展快、無病間歇期短、炎性 乳腺癌、肺和(或)肝有轉(zhuǎn)移者原則上不適合內(nèi)分泌治療。⑤內(nèi)分

16、泌治療是獨立有效的治療手段, 不主張不同類 別的內(nèi)分泌治療藥物聯(lián)合應用。,,For 受體 to 雌激素 中藥 植物雌激素,中醫(yī)對乳腺癌的認識,《外科正宗》謂：“經(jīng)絡痞澀，聚結(jié)成核，初如豆大，漸成棋子，半年一年，二載三載，不痛不癢，漸漸而大，初生疼痛，痛則無解，日后腫如堆栗，或成覆碗，色紫氣穢，漸漸潰爛，深者如巖穴，凸者如泛蓮，疼痛達心，出血則臭，其時五臟俱衰，四大不救，名日乳巖，凡犯此者，百

17、人必百死?！?植物雌激素(phytoestrogen),是指某些能結(jié)合并激活哺乳類動物及人類的雌激素受體,從而具有雌激素樣和/或抗雌激素活性的植物成分。包括:黃酮( flavones)、異黃酮(isoflavones)、二氫黃酮( flavanones)、黃酮醇( flavonols)、香豆素(coumestans)、木脂素( lignans)等。,,植物雌激素存在于植物性食品中,如大豆及其制品、大米、石榴、蘋果、小麥、大蒜、燕麥、咖

18、啡、茴香、甘草、大麥、歐芹、櫻桃、酵母和土豆,其中大豆及其制品中異黃酮類化合物含量最豐富。 膳食木酚素的主要來源是谷物及其它富含纖維的食物,尤其以亞麻籽含量最高(600mg/kg~3700mg/kg)。,大豆,食物中的異黃酮與葡萄糖結(jié)合形成糖苷,大豆的主要糖苷是黃豆苷、染料木苷和glycitin。未發(fā)酵的豆制品中,β-葡糖苷結(jié)合物為異黃酮的主要存在形式,發(fā)酵豆制品中則以非結(jié)合配基化合物的形式存在。糖苷經(jīng)胃中的細菌或

19、體外發(fā)酵水解脫掉葡 萄糖基,分別形成糖苷配基黃豆苷原、染料木黃酮和大豆黃素(6,7,4′三羥基異黃酮,glycitein),部分異黃酮則在胃中酸解。染料木黃酮中的一部分進一步代謝為對乙基酚,黃豆苷原則分解為二氫黃豆苷原(dihydrodaidzein)、去甲基安哥拉紫檀素(O-demethylangolesin,O-DMA)和雌馬酚。,植物雌激素的生理效應,植物雌激素與17β-雌二醇的結(jié)構(gòu)相比,都具有兩個芳香環(huán),盡管A環(huán)和B環(huán)的

20、連接碳鏈不一樣,但能引起雌激素活性的羥基取代位置都一樣。由于與雌二醇(oestradiol)結(jié)構(gòu)相似性,植物雌激素可以與雌激素受體(ER)結(jié)合發(fā)揮微弱雌激素效應,也可與雌二醇競爭性結(jié)合ER,表現(xiàn)出雌激素拮抗作用,對激素相關性疾病具有保護作用。植物雌激素的雌激素作用和抗雌激素作用,取決于劑量及機體的甾體雌激素狀態(tài)。,植物雌激素可以減少性激素依賴性腫瘤,①異黃酮的雌激素作用能抑制促進癌細胞生長的酪氨酸激酶活性,影響細胞有絲分裂過程,調(diào)控細

21、胞增殖與凋亡;②染料木黃酮能抑制DNA修復酶——拓撲異構(gòu)酶活性,其抗氧化作用能阻止DNA的氧化損傷;③植物雌激素作為免疫增強劑,可以活化免疫細胞,增強機體免疫力。④異黃酮和木酚素與雌二醇競爭子宮內(nèi)Ⅱ型核雌激素受體位點,通過對細胞生長的調(diào)節(jié)發(fā)揮抗增生和抗雌激素作用。,,⑤人乳腺癌MCF-7細胞系中性激素結(jié)合球蛋白(SHBG)對雌二醇有抑制作用,木酚素和異黃酮通過促進性激素結(jié)合球蛋白在肝內(nèi)的合成,降低性激素依賴性腫瘤的發(fā)病危

22、險;⑥植物雌激素能影響絕經(jīng)婦女血清雌激素水平,使月經(jīng)周期延長,從而縮短黃體期雌二醇的接觸時間,減少乳腺癌的危險性;⑦染料木黃酮通過控制酪氨酸激酶如FGF受體或抑制由bFGF激活的S6激酶抑制內(nèi)皮細胞增生、轉(zhuǎn)移和浸潤,防止血管生成和腫瘤浸潤;⑧植物木酚素還具有抗病毒、殺菌、抑霉作用。,大豆對乳腺癌有益,對絕經(jīng)前婦女的研究顯示,豆類食品的攝入能降低卵巢雌激素水平,使乳腺癌發(fā)病危險下降。 Lu LJ, Anderson A

23、E, Grady JJ,et al. Decreased ovarian hormones during a soya diet: Implications for breast cancer prevention. Cancer Res, 2000,60(15):4112-4221.絕經(jīng)后婦女的研究發(fā)現(xiàn),大豆的攝入能減少具有DNA損傷作用的4-羥基雌激素代謝物的產(chǎn)生,相對增加無損傷作用的2-羥基代謝物,這是大豆對乳腺癌的另一可

24、能保護機制。Xu X, Duncan AM, Wangen KE,et al. Soy consumption altersendogenous estrogen metablism in postmenopausal women [J].Cancer Epidemiol Biom ark Prev, 2000,9(8):781-786.,人參,Cni等對1455名受試者進行人參與乳腺癌患者生存期及生存質(zhì)量關系的隊列研究發(fā)

25、現(xiàn)，與從未服用過人參的乳腺癌患者相比，規(guī)律服用者其死亡風險明顯降 低;且自確診后實時使用人參的累積量和其生存質(zhì)量指數(shù)呈正相關。Cui Y，ShuXO，Gao YT，et al.Association Of Ginseng Use with survival and Quality Of Life among Breast Cancer Patients. Am J Epidemiol，2006，163(7):5一653.,

26、,人參提取物的活性進行研究發(fā)現(xiàn)，任何劑量的人參都沒有誘導AP活性的作用，顯示人參沒有雌激素活性。人參提取物均和ER亞型相結(jié)合，對ER的親和力大于其他受體2一3倍。而Rbl與Rgl對ER并沒有親和力。,丹參,丹參提取物239對ER陽性和陰性人乳腺癌細 胞系均有顯著抑制作用，對于ER干細胞其有效力和選擇性分別為TAM的10倍與20倍，可有效抑制ER陰性且HER2過表達的細胞.,,謝 謝！ 歡迎登陸安徽中醫(yī)腫瘤網(wǎng)