晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療策略探討

1、晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療策略探討,交大二附院腫瘤科 刁巖,目前現(xiàn)有的策略,NCCN 2018V22016 ESO-ESMO（ABC3）ASCO 20162017 CBCS2018 CSCO中國(guó)晚期乳腺癌臨床診療專(zhuān)家共識(shí)2018,,中國(guó)晚期乳腺癌臨床診療專(zhuān)家共識(shí)2018,,（一）病變局限在乳腺、骨和軟組織以及無(wú)癥狀，腫瘤負(fù)荷不大的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移患者，可以?xún)?yōu)先選擇內(nèi)分泌治療。（二）內(nèi)分泌治療耐藥、腫瘤快速進(jìn)展、內(nèi)臟廣泛轉(zhuǎn)移或癥狀明顯，

2、存在內(nèi)臟危象，需要快速減輕腫瘤負(fù)荷的患者，應(yīng)該先給予化療等更有效的治療。,中國(guó)晚期乳腺癌臨床診療專(zhuān)家共識(shí)2016,內(nèi)臟危象 : (1)由癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查、疾病快速進(jìn)展確認(rèn)的數(shù)個(gè)臟器功能異常。 (2)內(nèi)臟危象并非單純指存在內(nèi)臟轉(zhuǎn)移。而指危重的內(nèi)臟情況需快速有效治療而控制疾病進(jìn)展，尤其指進(jìn)展后就失去化療機(jī)會(huì)的情況。 內(nèi)分泌耐藥：(1) 原發(fā)性?xún)?nèi)分泌耐藥 : 術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療2年內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，或轉(zhuǎn)移性乳腺癌內(nèi)分泌治療6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)

3、疾病進(jìn)展。(2) 繼發(fā)性?xún)?nèi)分泌耐藥 : 術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療2年后出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，或在完成輔助內(nèi)分泌治療12個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，或一線內(nèi)分泌治療≥6個(gè)月出現(xiàn)進(jìn)展。,內(nèi)分泌耐藥的定義,,中國(guó)晚期乳腺癌臨床診療專(zhuān)家共識(shí)2018,,對(duì)于既往內(nèi)分泌治療有效的患者 (TTP/PFS≥6 個(gè)月 ) ，疾病進(jìn)展后可以換用不同作用機(jī)制的其他內(nèi)分泌藥物治療。連續(xù)三線內(nèi)分泌治療無(wú)效通常提示內(nèi)分泌耐藥，應(yīng)該換用化療藥物治療。內(nèi)分泌治療期間，應(yīng)每 2-3

4、個(gè)月評(píng)估一次療效。內(nèi)分泌治療進(jìn)展后，根據(jù)病情決定更換新的內(nèi)分泌治療或改用化療等治療。,中國(guó)晚期乳腺癌臨床診療專(zhuān)家共識(shí)2018,對(duì)于不適合內(nèi)分泌治療的患者，可先行化療，在疾病得到有效控制后再給予維持治療。目前沒(méi)有臨床研究證實(shí)化療和內(nèi)分泌治療同時(shí)給藥可延長(zhǎng)患者的生存期，因此不建議在臨床試驗(yàn)范圍外使用。 由于HR檢測(cè)存在假陰性，腫瘤進(jìn)展緩慢、無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間 (RFS) 較長(zhǎng)、單純骨和軟組織轉(zhuǎn)移等特征的 ER/PR 陰性 ABC 人

5、群仍有可能從內(nèi)分泌治療中獲益。 絕經(jīng)前HR+ 患者OFS后，可參考絕經(jīng)后患者的治療選擇。,2018 CSCO,中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì) CSCO乳腺癌診療指南2018.V1.,NCCN 2018.2,2016 ESO-ESMO（ABC3）,,ASCO 2016,,,2016ASCO：絕經(jīng)后HR+MBC治療,既往未接受輔助內(nèi)分泌治療,既往接受輔助內(nèi)分泌治療,接受他莫昔芬,接受AI,早復(fù)發(fā)（距輔助治療<12月）,,一線治療,AI(首選非

6、甾體類(lèi)） AI + 氟維司群 AI + PAL,晚復(fù)發(fā)（距輔助治療>12月）,早復(fù)發(fā)（距輔助治療<12月）,晚復(fù)發(fā)（距輔助治療>12月）,非甾體類(lèi)AI 氟維司群 AI + PAL,非甾體類(lèi)AI AI + 氟維司群 AI + PAL 他莫昔芬,氟維司群 +-PAL AI + 依維莫司 甾體類(lèi)AI 他莫昔芬,非甾體類(lèi)AI

7、 氟維司群 AI + PAL 他莫昔芬,一線治療,,,氟維司群 + -PAL AI + 依維莫司 非甾體類(lèi)AI 他莫昔芬,氟維司群 + -PAL AI + 依維莫司 非甾體類(lèi)AI 他莫昔芬（晚復(fù)發(fā)）,取決于既往治療情況：氟維司群 + -PAL AI + 依維莫司

8、非甾體類(lèi)AI 他莫昔芬,基于既往對(duì)內(nèi)分泌治療的暴露及反應(yīng)程度： 雌二醇（2mg,3/日） 甲地孕酮 氟甲睪酮 再次介入先前治療,二線治療,三線治療,選擇依據(jù)既往治療內(nèi)分泌治療敏感性,治療方案內(nèi)分泌單藥內(nèi)分泌聯(lián)合內(nèi)分泌+靶向藥物,常見(jiàn)內(nèi)分泌治療藥物,TAM，TO

9、RAI（LET，ANA，EXE）FULVESTRANTLHRHCDK4/6mTOR,,抗雌激素藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu),,,氟維司群研究,一線：FIRST ；FALCON晚期：CONFIRM；China CONFIRM其他：FANCY,,Robertson JFR, et al. Presented at SABCS2010.,FIRST研究設(shè)計(jì),,,,,,主要終點(diǎn)臨床獲益率(非劣)次要終點(diǎn) 客觀緩解率至進(jìn)展時(shí)間緩解持

10、續(xù)時(shí)間臨床獲益持續(xù)時(shí)間安全性,,探索性終點(diǎn)后續(xù)治療最佳療效血清腫瘤標(biāo)記物改變患者中的后續(xù)臨床結(jié)局,激素受體陽(yáng)性絕經(jīng)后乳腺癌一線治療的隨機(jī) (1:1)、II期、 開(kāi)放研究(n=205),氟維司群 500 mg(500 mg i.m. 第0、14、28天，之后每28天治療)n=102,阿那曲唑1 mg(1 mg p.o. 每日)n=103,進(jìn)展,進(jìn)展,入組時(shí)間2006.1-2009.1,17,FIRST研究次要終點(diǎn)：T

11、TP氟維司群組優(yōu)于AI顯著延長(zhǎng)無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間10.3個(gè)月,主要數(shù)據(jù)截止期后，進(jìn)展由研究者確定Robertson JFR, et al. Breast Cancer Res Treat 2012; 136:503-511.,FIRST是唯一有總生存差異的內(nèi)分泌治療研究氟維司群組總生存期獲益長(zhǎng)達(dá)54.1個(gè)月，優(yōu)于AI組,18,,死亡情況不詳?shù)幕颊咴谧詈笠淮我阎浯婊畹臅r(shí)間時(shí)進(jìn)行右刪失Robertson JFR, et al. Bre

12、ast Cancer Res Treat 2012; 136:503-511.,FIRST（II期）,絕經(jīng)后激素受體陽(yáng)性晚期乳腺癌一線治療71.6%和77.6%的患者未進(jìn)行內(nèi)分泌治療，28.4%和24.3%的患者接受過(guò)輔助化療（未證實(shí)有明確的內(nèi)分泌耐藥，內(nèi)臟轉(zhuǎn)移47% ）氟維司群500mg VS 阿那曲唑1mgmPFS 23.4m VS 13.1m p0.05主要終點(diǎn)絕經(jīng)后乳腺癌一線治療,FALCON：III期研究設(shè)計(jì),全

13、球多中心、隨機(jī)、雙盲、平行對(duì)照研究對(duì)疾病進(jìn)展和生存期進(jìn)行隨訪（FIRST研究中的TTP和FALCON研究中的PFS定義相同）計(jì)劃入組450例患者以獲得306個(gè)進(jìn)展事件；如果真實(shí)的PFS HR為0.69，則將在雙側(cè)5%的水平上(log-rank檢驗(yàn))獲得具有90%效力的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性意義分層因素：既往針對(duì)晚期疾病的化療(是/否)；可測(cè)量vs.不可測(cè)量疾病(基線時(shí))；局部晚期vs.轉(zhuǎn)移性疾病對(duì)預(yù)設(shè)基線協(xié)變量的PFS進(jìn)行亞組分析,a通過(guò)

14、RECIST1.1進(jìn)行評(píng)估，疾病惡化時(shí)的手術(shù)/放療，或死亡(surgery / radiotherapy for disease worsening, or death)；bPFS分析時(shí)的中期分析CBR=臨床獲益率；DoCB=臨床獲益持續(xù)時(shí)間；DoR=緩解持續(xù)時(shí)間；EDoCB=預(yù)期的臨床獲益持續(xù)時(shí)間；HER2=人表皮生長(zhǎng)因子受體；HR=風(fēng)險(xiǎn)比；HRQoL=健康相關(guān)的生活質(zhì)量；IM=肌肉內(nèi)PFS=無(wú)進(jìn)展生存期；PgR=孕激素受體；

15、PO=口服；ORR=客觀緩解率；OS=總生存期RECIST=實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)；TOI=試驗(yàn)轉(zhuǎn)歸指數(shù),絕經(jīng)后女性局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌ER+ 和/或 PgR+HER2-既往未接受過(guò)內(nèi)分泌治療,氟維司群500 mg(500 mg IM, D 0, 14 & 28, 之后每28天)+ 阿那曲唑的安慰劑,阿那曲唑1 mg (每日PO)+ 氟維司群的安慰劑,主要終點(diǎn)：PFSa,次要終點(diǎn),1:1,OSb ORRCBR

16、DoR, EDoRDoCB, EDoCBHRQoL (FACT-B 總分&TOI)安全性,FALCON：主要終點(diǎn)PFS,圓圈代表刪失觀察CI=置信區(qū)間；HR=風(fēng)險(xiǎn)比,HR 0.797 (95% CI 0.637, 0.999); p=0.0486中位 PFS氟維司群：16.6個(gè)月阿那曲唑：13.8個(gè)月,,FALCON：有無(wú)內(nèi)臟疾病患者的PFS,事后交互檢驗(yàn)p<0.01圓圈代表刪失觀察CI=置信區(qū)間；

17、HR=風(fēng)險(xiǎn)比,無(wú)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移,有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移,HR 0.59 (95% CI 0.42, 0.84)中位PFS 氟維司群：22.3個(gè)月阿那曲唑：13.8個(gè)月,存活且無(wú)進(jìn)展患者比例,時(shí)間 (月),,,0.9,,1.0,,0.7,,0.8,,0.5,,0.6,,0.3,,0.4,,0.1,,0.0,,0.2,,存活且無(wú)進(jìn)展患者比例,時(shí)間 (月),,,0.9,,1.0,,0.7,,0.8,,0.5,,0.6,,0.3,,0.4,,0.1,,0

18、.0,,0.2,,HR 0.99 (95% CI 0.74, 1.33)中位PFS 氟維司群：13.8個(gè)月阿那曲唑：15.9個(gè)月,氟維司群 (n=135),阿那曲唑 (n=119),,,氟維司群 (n=95),阿那曲唑 (n=113),,,,FALCON：OS (31%的成熟度),中位隨訪25.0個(gè)月圓圈代表刪失觀察CI=置信區(qū)間；HR=風(fēng)險(xiǎn)比,無(wú)進(jìn)展生存期分析在進(jìn)展事件數(shù)為306例時(shí)進(jìn)行總生存期分析在死亡率為50%時(shí)進(jìn)行

19、,FALCON（III期）,絕經(jīng)后激素受體陽(yáng)性晚期乳腺癌未接受過(guò)內(nèi)分泌治療，內(nèi)臟轉(zhuǎn)移58.7%,51.3%。氟維司群500mg VS 阿那曲唑1mgmPFS 16.6m VS 13.8m p0.05mOS 31%的成熟度<50%,,CONFIRM：研究設(shè)計(jì),Di Leo A, et al. J Clin Oncol 2010; 28:4594-4600.,入組時(shí)間2005.8-2007.

20、8,CONFIRM：主要終點(diǎn)—PFS,Di Leo A, et al. J Clin Oncol 2010; 28:4594-4600.,,,0.1,,0,,0.2,,0.3,,0.4,,0.5,,0.6,,0.7,,0.8,,0.9,,1.0,,0,,4,,8,,12,,16,,20,,24,,28,,32,,36,,40,,44,,48,,52,,56,,60,,64,,68,,72,,76,,80,,氟維司群 500 mg,,氟維

21、司群 250 mg,Time (months),病人生存比例,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

22、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,處危險(xiǎn)患者,,至死亡中位時(shí)間（月）氟維司群 500 mg26.4氟維司群 250 mg 22.3,次要終點(diǎn)：OS,Di leo et al; Cancer Research, volume 72 (24 Suppl.) December 15, 2012 Abs S1-4.,aNominal value, cannot be

23、 claimed as statistically significant,CONFIRM（III期）,晚期、絕經(jīng)后，既往內(nèi)分泌治療后疾病進(jìn)展（輔助中或晚期一線后）250mg VS 500mgmPFS 5.5m VS 6.5m p<0.05mOS 22.3m VS 26.4m p<0.05Nominal value, cannot be claimed as statistically significant,

24、,China CONFIRM 研究設(shè)計(jì),主要終點(diǎn)：PFS次要終點(diǎn)：ORR, CBR, DOR, DOCB, 安全性, PK,AO=抗雌激素；DOR=緩解持續(xù)時(shí)間；DOCB=臨床獲益持續(xù)時(shí)間Jiang ZF, et al. 2014 SABCS P1-13-07.,AI后亞組：氟維司群500mg中位PFS5.8個(gè)月降低疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)35%,35%,China CONFIRM（III期）,內(nèi)分泌治療復(fù)發(fā)或進(jìn)展的絕經(jīng)后晚期乳腺癌250mg

25、 VS 500mgmPFS 2.9m VS 5.8m HR為0.65,,FANCY：II期研究設(shè)計(jì),32,首要終點(diǎn)CBR b （臨床獲益率）次要終點(diǎn)無(wú)進(jìn)展生存期b（PFS）客觀緩解率（ORR）藥物的安全性,全國(guó)3個(gè)中心a、單臂、開(kāi)放、II期臨床試驗(yàn)對(duì)疾病進(jìn)展和生存期進(jìn)行隨訪采用Simon’s二階段極小極大化試驗(yàn)設(shè)計(jì)，零假設(shè)為一線化療結(jié)束后6個(gè)月臨床獲益率（CBR）≤30%；備擇假設(shè)為CBR≥50%；檢驗(yàn)功效為90%，顯

26、著性水平為5%。2013年12月10日~2015年1月，完成第一階段入組，且≥8pts達(dá)到CR/PR/SD，進(jìn)入第二階段；至2015年9月30日，完成總共58例Pts入組。,a中山大學(xué)腫瘤防治中心、湖南省腫瘤醫(yī)院、佛山市第一人民醫(yī)院b通過(guò)RECIST1.1進(jìn)行評(píng)估,PFS：氟維司群一線維持治療的PFS為16.1m,33,中位PFS：16.1個(gè)月95% CI，10.3， not reached,PFS：從一線化療開(kāi)始計(jì)算的中位PFS為

27、19.5m,34,中位PFS：19.5個(gè)月95% CI，15.6， not reached,耐藥是乳腺癌內(nèi)分泌治療目前面臨的最大難題,Image from Osborne CK, et al. Annu Rev Med. 2011;62:233-247. Bianco S and Gévry N. Transcription. 2012;3(4):165-70; Zill M, et al. Biochim Biophy

28、s Acta. 2009;1795:62-81.,常見(jiàn)的熱門(mén)聯(lián)合用藥,1、CDK4/6抑制劑 Palbociclib Ribociclib Abemaciclib 2、mTOR抑制劑 依維莫司,,CDK4/6抑制劑,Palbociclib（ PALOMA-1,2 ,3 TREnd ）Ribociclib（MONALEESA-2,3, 7）Abemac

29、iclib（ MONARCH -1,2,3）,,CDK4/6是抗腫瘤的重要靶點(diǎn),周期蛋白依賴(lài)性激酶4/6(cyclin-dependent kinase4/6,CDK4/6)是一類(lèi)絲/蘇氨酸激酶,與細(xì)胞周期素D(cyclin D)結(jié)合,調(diào)節(jié)細(xì)胞由G1期向S期轉(zhuǎn)換。在很多腫瘤中,都存在"cyclinD–CDK4/6–INK4–Rb通路"異常。這條通路的改變,加速了G1期進(jìn)程,使得腫瘤細(xì)胞增殖加快而獲得生存優(yōu)勢(shì)。因此,

30、對(duì)其的干預(yù)成為一種治療策略,CDK4/6因此成為抗腫瘤的靶點(diǎn)之一。,,CDK4/6和ER信號(hào)通路,,CDK4/6和ER信號(hào)通路,,Palbociclib,PALOMA-1：II期，未治療52%，46%，內(nèi)臟轉(zhuǎn)移44%，53%Palbociclib+來(lái)曲唑 VS 來(lái)曲唑mPFS: 20.2m VS 10.2m p0.05 PALOMA-2：III期,晚期未治療，NSAI 12m后復(fù)發(fā)，內(nèi)臟轉(zhuǎn)移48%

31、Palbociclib+來(lái)曲唑 VS 來(lái)曲唑mPFS: 27.6m VS 14.5m p<0.05 PALOMA-2 ：亞組Palbociclib+LET VS LETmPFS: 亞裔 25.7m VS 13.9m p<0.05mPFS: 非亞裔 24.8m VS 15.9m p<0.05,Palbociclib,PALOMA-3：III期,內(nèi)分泌治療進(jìn)展后轉(zhuǎn)移性乳腺癌P

32、albociclib+氟維司群 VS 氟維司群mPFS: 11.2m VS 4.6m p<0.05 OS 34.9m VS 28.0m p<0.05 PALOMA-3：血清學(xué)樣本庫(kù)研究無(wú)ESR1突變者（mPFS期為9.5個(gè)月對(duì)3.8個(gè)月；HR = 0.44， P 0.0001）有ESR1突變者（mPFS期為9.4個(gè)月對(duì)4.1個(gè)月；HR = 0.52

33、，P= 0.0052）PALOMA-3 ：亞洲亞組Palbociclib+氟維司群 VS 氟維司群mPFS: 9.2m-未達(dá)到VS 3.5m-9.5m（ 5.8m ）p<0.05,,Palbociclib,TREnd： II期，治療后，內(nèi)臟轉(zhuǎn)移74%，78% PAL + ET VS ETmPFS: 10.8m VS 6.5m p>

34、0.05 PriorET0.05 PriorET>6m 11.5m VS 6.5m p<0.05,,研究結(jié)果顯示，Palbociclib聯(lián)合治療的耐受性良好,這些結(jié)果均證實(shí)Palbociclib聯(lián)合治療的耐受性良好，并且減少劑量的次數(shù)并不頻繁。,Neha S, et al. Annals of Pharmacotherapy.2015;1-9.,Ribociclib,MONALEESA-2：III期,

35、 晚期乳腺癌,一線治療 Ribociclib+來(lái)曲唑 VS 來(lái)曲唑mPFS: 25.3m VS 16m p<0.05 OS未成熟MONALEESA-3：III期,未治療或只有一線內(nèi)分泌治療,晚期乳腺癌，男或絕經(jīng)后女，Ribociclib +氟維司群VS氟維司群mPFS（總）: 20.5m VS 12.8m p<0.05 OS未成熟一線：NR VS 18.3m 二線

36、：14.6m VS 9.1m 亞洲63人，未獲益 MONALEESA-7： III期,未行內(nèi)分泌治療,晚期乳腺癌,絕經(jīng)前女性Ribociclib +戈舍瑞林+TAM/ANA/LET VS 戈舍瑞林+TAM/ANA/LETmPFS: 23.8m VS 13m p<0.05 OS未成熟TAM亞組： 22.1m VS 11m ANA/LET亞組： 27

37、.5m VS 13.8m,,Abemaciclib,MONARCH-1：II期, 晚期乳腺癌,治療后進(jìn)展,90%內(nèi)臟轉(zhuǎn)移.Abemaciclib單藥mPFS:5.7m/mOS:16m MONARCH-2：III期，未化療！晚期乳腺癌,一線內(nèi)分泌耐藥,（原發(fā)性：24.9%、26% 繼發(fā)性：均為73.1%），無(wú)論絕經(jīng)與否，內(nèi)臟轉(zhuǎn)移（54.9%、57.4%）。Abemaciclib +氟維司群VS氟維司群mPFS 16.4m

38、VS 9.3m，p<0.05MONARCH-3： III期,未系統(tǒng)治療!無(wú)原發(fā)性耐藥!局部復(fù)發(fā),轉(zhuǎn)移,晚期乳腺癌,絕經(jīng)后女性Abemaciclib +ANA/LET VS ANA/LETmPFS NR VS 14.7m (亞裔更好，肝轉(zhuǎn)移患者更好！),,PALOMA-3和MONARCH 2研究對(duì)比,MONARCH 2,,,PALOMA-3,ClinicalTrials.gov注冊(cè)號(hào)：NCT01942135

39、,ClinicalTrials.gov注冊(cè)號(hào)：NCT021077035,George W. Sledge, et al. ASCO 2017. Abstract 1000.,依維莫司,TAMRAD：II期, AI治療后進(jìn)展依維莫司+TAM VS TAMmPFS 8.6m VS 4.5m p0.05,,依維莫司,PrECOG 0102:II期, AI耐藥的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。依維莫司+氟維司群 VS 氟維司群mPFS 10.

40、4m VS 5.1m p<0.05mOS 無(wú)差異副作用：口腔炎，用地塞米松漱口 ：1~2級(jí)口腔炎風(fēng)險(xiǎn)從65%降至20%,,一線選FUL還是AI+CDK4/6-I?,療效: PFS長(zhǎng)短與人群狀態(tài)密切相關(guān),FALCON無(wú)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移組的中位PFS長(zhǎng)達(dá)22.3個(gè)月,聯(lián)合治療是未來(lái)的一種治療方向,Sini V, et al. Critical Reviews in Oncology Hematology.2016;10

41、0:57-58.,聯(lián)合治療,總結(jié),一線晚期乳腺癌 mPFSFIRST： ANA 13.1m，F(xiàn)UL 23.4m mOS：ANA 48.4m，F(xiàn)UL 54.1m p<0.05（II期，未證實(shí)有明確的內(nèi)分泌耐藥，內(nèi)臟轉(zhuǎn)移患者少）FALCON： ANA 13.8m，F(xiàn)UL 16.6m 無(wú)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移：ANA 13.8m，F(xiàn)UL 22.3m 有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移：ANA 15.9m，F(xiàn)UL 13.8m

42、PALOMA-1： LET 10.2m， PAL+LET 20.2m PALOMA-2： LET 14.5m， PAL+LET 27.6m MONALEESA-2： LET 16m， RIB+LET 25.3m MONALEESA-3（一線亞組）： FUL 18.3m， RIB+FUL NR MONALEESA-7： ZOL+ET 13m， RIB+ZOL+ET 23.8m MONARCH-3： ANA/LET 14.7m，

43、ABE + ANA/LET NR,總結(jié),二線或內(nèi)分泌耐藥的晚期 mPFSTAM、AI互換： 大約 3-4mCONFIRM：FUL 500mg 6.5mChina CONFIRM: FUL 500mg 5.8m PALOMA-3: FUL 4.6m，PAL+FUL 9.5mPALOMA-3: FUL 28.0m，PAL+FUL 34.9m （OS！ p6m亞組 ET 6.5m VS PAL + ET 11.5m p&l

44、t;0.05,,CDK4/6抑制劑晚期一線研究小結(jié)（絕經(jīng)后）,,CDK4/6抑制劑晚期一線研究小結(jié)（絕經(jīng)前）,CDK4/6抑制劑晚期一線研究小結(jié),,CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療的方案已經(jīng)具有重要地位，聯(lián)合的內(nèi)分泌藥物也從AI類(lèi)轉(zhuǎn)向氟維司群，入組的人群特點(diǎn)可以作為臨床選擇的參考,反思&問(wèn)題,TAM——AI——FUL+RIB——EXE+EVE——PIK3CA抑制劑？ 時(shí)間更長(zhǎng)？期待更多的藥物進(jìn)入中國(guó)，更多的研究公布結(jié)果，期待