炎性指標及臨床應(yīng)用

1、WBC 白細胞計數(shù)Endotoxin 內(nèi)毒素IL-6 白介素-6IL-10 白介素-10TNF 腫瘤壞死因子Procalcitonin 降鈣素原CRP C反應(yīng)蛋白Protein CHMG-1sTREM-1........,臨床常選擇的實驗室指標,,,,炎性指標與臨床意義,降鈣素原 PCT,血清降鈣素(CT)的前肽物質(zhì)分子量：14.5 kDa由116個氨基酸組成的糖蛋白質(zhì)

2、無激素活性,11號染色體上的單拷貝基因,,轉(zhuǎn)錄,甲狀腺濾泡細胞,降鈣素原前體,,內(nèi)源多肽酶,降鈣素原 PCT,,分解,細胞內(nèi)特殊蛋白酶,降鈣素,正常情況下,PCT,Müller B. et al., JCEM 2001,,CT 降鈣素,,在細菌感染/膿毒血癥狀態(tài)下PCT在各個組織、器官大量形成并釋放進入血液循環(huán)系統(tǒng),生理情況下主要由甲狀腺合成與分泌，感染時多種組織均可產(chǎn)生,PCT體內(nèi)外穩(wěn)定性好，有利于檢測。

3、 血漿中的PCT非常穩(wěn)定，收集標本24h后，PCT濃度在室溫下大約下降12％，在4℃大約下降6％ 不受以下因素影響* 類固醇藥物* 檢測不受采血后細菌污染的影響* 自身免疫性疾病* 年齡、性別* 免疫功能低下狀態(tài):肝硬化、HIV感染,未確定PCT排出的特定途徑，經(jīng)腎臟排出很少，嚴重腎功能衰竭的病例中，PCT并不大量升高雖然尿液濃度波動范圍較大，但尿液PCT/血漿PCT＝1∶4 因此，對有腎衰竭或接

4、受人工腎替代治療的病人而言，仍可用PCT來診斷是否細菌感染,PCT清除,Report of the 5th Toronto Sepsis Roundtable, Toronto, Ontario, Canada, October 25, 26, 2000.,對膿毒癥的診斷、預(yù)后及治療監(jiān)測各生物學(xué)指標的評估性能,,診斷,預(yù)后,監(jiān)測,無論是對膿毒癥的診斷、預(yù)后評估及治療監(jiān)測PCT都體現(xiàn)出最優(yōu)異的性能,,F.M. Brunkhorst,

5、 16th Critical Care Symposium Istanbul, 28th Aptil 2007,2008, PCT的臨床效用也被寫進瑞典關(guān)于膿毒血癥的 診斷指南,Surviving SepsisCampaign guideline Update 2008:?PCT ...often useful“,Crit Care Med. 2008 Jan;36(1):296-327,德國關(guān)于膿毒癥的診斷指南(2007更新

6、),,臨床證據(jù)證實：提高細菌感染/膿毒癥的診斷質(zhì)量,在一次內(nèi)毒素刺激的人體試驗中不同的標志物的動力學(xué)變化,Reinhart K, et al. Crit Care Clin 2006;22;503-519,快速、高特異性的增長 在膿毒癥情況下，3-6小時即可檢測到其水平的增長，12h－34到達峰值；快速衰減 半衰期約20-24 小時 ，且不受腎功能影響，可以快速反映治療效果,在疾病監(jiān)測方面，PCT有著自然的

7、優(yōu)勢!,PCT與其他炎癥反應(yīng)因子,在對感染程度嚴重性的判斷上，PCT比IL-6、IL-8能更好的區(qū)分膿毒癥、嚴重膿毒癥、膿毒性休克，有著更好的分析效果,Impact of guiding ATB duration by PCT levels on ATB consumption in pts with severe sepsis and no proven source and pathogen.,在膿毒血癥患者進入重癥監(jiān)護病房當天，進

8、行血清降鈣素原（PCT）、白介素6（IL-6）和白介素8（IL-8）的檢測結(jié)果進行的比較分析Use of Procalcitonin level as part of a decision tree to discontinue antibiotics when started empirically in the ICU in hemodynamically stable patients with no site of infe

9、ction identified,All kind of hospitalized patients12 studies,AUC PCT > AUC CRP (p < 0.05),PCT 集合的靈敏度：88％ 集合的特異性：81％CRP 集合的靈敏度：75％ 集合的特異性：67％,PCT與其他炎癥反應(yīng)因子,PCT,IL-6,CRP,PCT比傳統(tǒng)的CRP、IL-6等炎性指標，有著更好

10、的ROC曲線下分析，體現(xiàn)出更具優(yōu)勢的診斷靈敏度和特異性,Müller et al., CCM 2000,lactates,Muller et al.,Circulation 2004,在傳染性心內(nèi)膜炎的早期診斷上，PCT體現(xiàn)出比CRP更好的診斷靈敏度和特異性,1-,CRP：特異性低，僅僅是急性時相反應(yīng)標志物PCT：公認的細菌感染的生物標志物,其它診斷?,開始抗生素治療,準確的膿毒癥診斷對于抗生素的快速使用非常重要,真的是膿

11、毒癥嗎?,<0.5ng/ml,問題,降鈣素原臨界值*,>2.0ng/ml,不太可能是膿毒癥,很有可能是膿毒癥,臨床解釋,*德國重癥學(xué)會膿毒血癥診斷指南,住院時情況80歲男性;昏迷體溫: 38.6 °C血壓90/55; P 113; WBC 4k肺部羅音,臨床推論,監(jiān)測PCT濃度變化可以提供給臨床患者預(yù)后重要信息,問題,降鈣素原濃度,臨床解釋,在ICU的第三天仍然使用插管體溫低熱需要血管升壓劑,

12、臨床診斷,繼續(xù)抗生素治療,其他診斷?,預(yù)后,降低,沒有降低,反應(yīng),無反應(yīng),*德國重癥學(xué)會膿毒血癥診斷指南,膿毒癥中PCT的使用(ICU),*德國重癥學(xué)會膿毒癥診斷指導(dǎo)方針,PCT 2 ng/ml 表明膿毒癥或者非常有可能升級為敗血性休克,下呼吸道感染、門急診、普通病房中PCT的使用,<0.1,指導(dǎo)抗生素應(yīng)用,PCT濃度（ng/ml） 臨床意義 ＜0.05

13、 無細菌感染 0.05—0.1 非細菌感染 0.1—0.25 可能是局部細菌感染，不建 議使用抗生素，6—24小時內(nèi)復(fù)查 0.25—0.5 局部細菌感染，建議使用抗生素 0.5—2.0 嚴重細菌感染、膿毒癥

14、 2.0—10.0 重癥膿毒癥 ＞10.0 重度膿毒癥、膿毒性休克或MODS,PCT 臨床意義指導(dǎo)膿毒癥診斷的流程圖,Jerome Pugin, et al. 2008,PCT 臨床意義指導(dǎo)膿毒癥病程的監(jiān)測流程圖,Jerome Pugin, et al. 2008,革蘭氏陽性菌與陰性菌PCT濃度比較,革蘭氏陰性菌,革蘭氏陽性菌,厭氧菌,,,,革蘭氏陰性菌感

15、染是PCT值升高是最高的，平均25；其次是革蘭氏陽性菌，平均15.9；然后是厭氧菌，平均10?？赡苁且驗楦锾m氏陰性菌無論是存活階段、還是菌體死亡都會釋放內(nèi)毒素，可能存在一個二次刺激導(dǎo)致PCT濃度較高。,目前國外普遍認為：PCT升高的幅度沒有太大的區(qū)分不同類型細菌的能力，但是可供臨床參考！比如PCT>30或40，或者更高，臨床在經(jīng)驗性選用抗生素時應(yīng)偏重考慮陰性菌感染。,細菌感染/膿毒癥的鑒別診斷,降鈣素原 Procal

16、citonin (PCT),提高細菌感染/膿毒癥診斷的準確性,Harbarth S. Am J Respir Crit Care Med 2001,CRP, IL6 or IL8沒有這樣的臨床改善價值PCT (AUC 0.92), CRP (AUC 0.76), IL-6 (AUC 0.75), IL-8 (AUC 0.71),臨床診斷模式： 體溫 心率 血壓 白細胞計數(shù),臨床使用PCT的診斷模

17、型,臨床未使用PCT的診斷模型,將PCT綜合考慮進臨床診斷中可以改善臨床對細菌感染/膿毒癥診斷的準確性,M Hatherill et al. Arch Dis Child 1999; 81:417-21,,AUC – PCTAll Pat. 0.96 36 Months0.92,,Sepsis diagnosis in pediatric ICU兒科ICU中膿毒癥的診斷,175 Children (PICU),PC

18、T 0.96,CRP 0.83,WCC 0.51,對各年齡段、處于危急狀態(tài)的兒科膿毒癥患者,PCT比CRP、WBC有著更好的診斷優(yōu)勢,Gendrel et al - Clinical Infectious Diseases - 1997,,PCT to differentiate between bacterial and viral meningitis in children在兒科患者中，PCT區(qū)分細菌性腦膜炎和病毒性腦膜炎

19、,PCT levels < 0.5 ng/ml indicate viral meningitis,,,與CRP相比，PCT有著更好的濃度落差,,,Linscheid P, et al Crit Care Med 04; 32: 1715-21Endocrinology 03; 144: 5578-84 & 05; 146: 2699-708,在病毒感染時，IFN-?(?-干擾素)大量產(chǎn)生，將會抑制PCT的激活及產(chǎn)生

20、 因此，病毒感染時，PCT的濃度將會保持在較低的水平,Bacterial Infection(e.g.Endotoxin),Diagnosis of bacterial infection in febrile patients withmalignant diseases – differentiation from other cause of inflammation對某些惡性疾病患者的發(fā)熱是否由于細菌感染引起的

21、早期診斷,Schüttrumpf S. et al., CID 2006, 43:468-473,感染引起 藥物引起 腫瘤引起,PCT,CRP,PCT differentiates fever due to bacterial infections from other causes in neutropenia leukemia patients對嗜中性白細胞減少癥的患者，PCT可以很好的區(qū)分出細菌感染引起的發(fā)熱,

22、,,,,,,,,,,,,,,Febrile,bacterial infection,Febrile, viral infection,Febrile, no infection,Afebrile, no infection,PCT,,P<0.001,,bacterial /viral infection: PCT > 2ng/ml,Sensitivity: 96.5%Specificity: 97%,Hatzistil

23、ianou M. et al., , Clin Invest Med ? Vol 30, no 2, April 2007,Uninfected patientsWith/without fever:PCT < 0.3 ng/ml,2,CRP and IL-6 do not differentiate bacterial infection from other causes of fever in neutropenic l

24、eukemia patientsCRP和IL-6沒有這種臨床效果,此類患者一般在48-72小時以內(nèi)，PCT血清濃度會明顯上升，但是72小時以后、如果患者沒有出現(xiàn)細菌性感染，那么PCT血清濃度會急劇下降。 因此，對于此類患者是否出現(xiàn)細菌感染的監(jiān)測，一般采用在48小時左右先進行一次PCT檢測，然后在72小時以后（第4天或第5天）再檢測一次PCT濃度，如果PCT呈現(xiàn)進行性降低，再一定程度可說明患者并沒有出現(xiàn)感染跡象，但

25、是如果患者在以后仍出現(xiàn)持續(xù)性發(fā)熱等感染癥狀，建議每隔1－2天可進行PCT監(jiān)測。,外科術(shù)后、大面積創(chuàng)傷、燒傷等患者血清PCT濃度變化,,85歲老年女性進入急診科時主要臨床癥狀： 進行性呼吸困難3周。3周以來,患者感覺呼吸急促進行 性加重,有輕微咳嗽但沒有咳痰，無胸痛既往病史：慢性阻塞性肺病，冠心病，有安裝心臟起搏 器，輕微癡呆基礎(chǔ)生命體征：

26、 BP130/75mmHg, BT 38.1°C, HR 95/min, RR 27/min, SpO2=88% in room air體格檢查：聽診時可聽到雙肺羅音及明顯的喘息聲 (wheezing +),雙腿凹陷性水腫,臨床病例 1 急性的呼吸困難對臨床是一個嚴峻的挑戰(zhàn),鑒別診斷 臨床醫(yī)

27、生需要盡快明確呼吸困難的病源，心源性還是肺源性，還是必須要考慮綜合因素影響？充血性心衰？慢性阻塞性肺病的惡化？慢性阻塞性肺病伴二次感染？,,,在這個病例中，胸片沒有任何的臨床輔助作用,TnI、NT proBNP： 明確是否是心?；蛐乃?，以排 除心臟方面引起呼吸困難的可能性 D-二聚體：明確是否有肺栓塞發(fā)生的可能性 PCT：明確是否有細菌感染，以及是否需要進行

28、抗 生素治療,上述特異性較高的臨床實驗室指標將有可能確定患者病情發(fā)展的傾向，同時改變臨床醫(yī)生的治療決策,病情進展,實驗室數(shù)據(jù):WBC count：4800/mm3 ( 4000-10000/mm3 )Procalcitonin：1.67 ng/mL ( >0.5 ng/ml )NT proBNP：200pg/ml (< cut off 450 pg/mL) TnI：0.04 ug

29、/L (< cut off 0.16 ug/L) D-Dimer：416 ug/L (< cut off 500 ug/L)根據(jù)實驗室數(shù)據(jù)，臨床考慮是COPD伴發(fā)二次細菌感染引起的肺炎可能性很大，立即開始抗生素治療策略,急診生物標志物對臨床醫(yī)師幫助診斷/鑒別急性呼吸困難,降鈣素原 Procalcitonin (PCT),細菌感染/膿毒癥嚴重程度判斷膿毒癥治療效果監(jiān)測及預(yù)后評估,細菌感染嚴重程度判斷,在感染疾

30、病嚴重程度的發(fā)展過程中，PCT隨著嚴重程度的不同（局部感染、膿毒血癥、嚴重膿毒血癥、膿毒性休克），呈現(xiàn)由低到高的濃度變化,PCT血中濃度與病程發(fā)展呈正相關(guān)對于感染程度及器官機能障礙的嚴重性進行準確的判斷,膿毒癥患者治療效果及預(yù)后監(jiān)測,(n=109),F. Stüber, University Bonn, Lecture at ISICEM, Brussels 2001,通過PCT不斷在體內(nèi)衰減，反映出抗生素治療策略

31、的成功,隨著患者對抗生素治療的響應(yīng)，引起了PCT血中濃度水平的典型變化過程,腹膜炎患者，差的預(yù)后效果,持續(xù)升高的PCT水平，提示比較差的預(yù)后（程度加重，死亡）,連續(xù)的監(jiān)測PCT血中濃度 可以更好的評估患者的預(yù)后,嚴重外傷導(dǎo)致膿毒血癥患者，生存者,PCT呈快速下降趨勢，預(yù)示著成功的治療效果（感染控制、存活）,連續(xù)的監(jiān)測PCT血中濃度 可以更好的評估患者的預(yù)后,抗生素的有效管理,降鈣素原 Procalcitonin

32、 (PCT),＊在ICU，利用PCT減少患者抗生素的使用（PRORATA trial）：一個多中心隨機對照試驗,www.thelancet.com Published online January 23, 2010 DOI:10.1016/S0140-6736(09)61879-1,背景：在重癥監(jiān)護室（ICU）治療中縮短抗生素療程可能會造成具有多重抗藥性細菌的出現(xiàn)。我們旨在建立一個有效的基于生物標記物降鈣素的運算法則以降低抗生素用量。

33、,,,存活率的卡普蘭邁爾估計HR=危險比。降鈣素組和對照組患者間沒有顯著差異(對數(shù)秩檢驗),本研究的結(jié)果表明，對于疑似感染的患者，無論是在轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護室時還是在住院期間，降鈣素指導(dǎo)的抗生素治療顯著地降低了抗生素用量并且在療效上非劣于標準療法。 對于降鈣素組的患者，在研究開始的第28天后，降鈣素組中的患者不使用抗生素的平均天數(shù)的絕對差值為2.7天，與使用抗生素組相比相對減少了23%,第1-28天接受抗生素治療的患者對比,PCT

34、 best performing biomarker for bacterial infection/sepsis對于細菌感染/膿毒血癥，目前PCT是最好的生物學(xué)指標,細菌感染后快速升高,細菌感染時高的靈敏度和特異性,感染的嚴重程度,快速反映抗生素的治療效果,,,,,總結(jié),早期診斷,改善細菌感染/膿毒癥的診斷準確性,疾病嚴重程度及預(yù)后評估,治療決策的支持,,,,,降鈣素原－細菌感染的標志物,亞急性心內(nèi)膜炎,膿胸,腎盂腎炎、急

35、性腹痛,關(guān)節(jié)炎,腦膜炎,急性心內(nèi)膜炎,胰腺炎,中毒性休克綜合征,血液感染,中性粒細胞減少癥,非特異性PCT誘因-可能的假陽性結(jié)果包括:大創(chuàng)傷、大手術(shù)、燒傷后的前兩天持續(xù)性或重癥心源性休克，或持續(xù)性器官灌注異常的病人免疫刺激藥物 (OKT3,TNFa,IL-2.)血液透析 （長期血液透析患者血漿PCT值可達1.5ng/ml）中暑出生48小時以內(nèi)的新生兒小細胞肺癌和甲狀腺C-細胞癌,PCT略微增加感染早期 (? 6-12 小

36、時后重新檢測!)之前進行過有效的抗生素治療非典型性肺炎(肺炎支原體、肺炎衣原體)局部感染 (腎炎),PCT檢測的局限性,非典型病原體感染中的PCT水平,PCT與真菌感染,,重癥醫(yī)學(xué)雜志.2006;32:1577-83,菌血癥,念珠菌血癥,單單一次PCT檢測不容易鑒別細菌感染與真菌感染 連續(xù)監(jiān)測PCT濃度變化，更容易看出真菌感染時的變化規(guī)律,PCT作為全身嚴重感染標志物的優(yōu)勢,WBC、體溫、CRP及細胞因子（如IL-6、TNF-α

37、)等是臨床上常規(guī)的感染檢測指標。WBC 用于診斷感染的準確性很低，不同微生物感染時白細胞計數(shù)可以升高、降低甚至缺乏，尚有許多因素能夠影響WBC計數(shù)，缺乏敏感性和特異性。ESR可作為許多感染和非感染疾病診斷的輔助參考指標，但無特異性，影響因素多。,PCT作為全身嚴重感染標志物的優(yōu)勢,CRP 由肝細胞產(chǎn)生的一種急性相蛋白質(zhì)，分子量23KD，IL-6是CRP合成的主要刺激因子。多種感染及非感染因素均可引起CRP升高，血CRP對細菌感染診

38、斷準確性較差。 在炎癥開始8-12h后才能從血清中檢測出，明顯遲于PCT水平的升高。在全身嚴重細菌感染時，血PCT增加較CRP早和快，當感染控制后回到正常范圍也較CRP快；但在局部感染時PCT一般不升高，而CRP可升高。 所以在沒有全身感染時，CRP是一個重要的觀察指標，而在全身嚴重感染時，PCT為一個敏感性、特異性更高的指標。而細胞因子如IL-6、IL-1、TNF-α半衰期很短（數(shù)分鐘至幾小時）。 IL6：一種前炎癥

39、細胞因子，膿毒癥時IL6的水平可以診斷感染及判定預(yù)后,其他非感染因素也會引起IL6的非特異性升高。相比而言，PCT半衰期較長（20-24h），是個理想的感染檢測指標。,IL-6分子結(jié)構(gòu),,184個氨基酸的小分子多肽,,,,,,,IL-6: 多來源 – 多作用,IL-6,PC12 細胞,CRPFibrinogenSAAetc.,骨髓瘤細胞,,,,,,,,,,系膜細胞,肝細胞,,,神經(jīng)細胞分化,角化細胞,,,,,,B 細胞,Ig

40、產(chǎn)生,,,T 細胞,分化,,,,,,B 細胞,,,T細胞,表皮角化細胞,系膜細胞,,,單核細胞,內(nèi)皮細胞,成纖維母細胞,巨噬細胞,合胞體滋養(yǎng)層細胞,巨核細胞,血小板產(chǎn)生,,,,,破骨細胞,激活,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,造血肝細胞,,多向細胞集落形成細胞,,Naka T, et al. Arthritis Res 2002; 4(Suppl 3):S233–S242.,增殖,急性炎癥的早期標志物,外

41、傷、創(chuàng)傷、應(yīng)激、感染、腦死亡和腫瘤等導(dǎo)致的急性炎癥時，IL-6迅速升高血液培養(yǎng)報告之前即可判斷發(fā)熱患者是否存在感染2,1. Song M, et al. 20052.Groeneveld AB, et al. 20013. M. Meisner: Prpcalcitonin (PCT) Thieme (Stuttgart, New York), 2000,腹膜炎術(shù)后患者3術(shù)后第七天再次發(fā)生膿毒癥IL-6迅速升高術(shù)后第九天PC

42、T升高患者最終死亡,,IL-6的臨床意義慢性炎癥的量化標志物,慢性炎癥參與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA)發(fā)生發(fā)展的重要的炎癥介質(zhì)量化的反應(yīng)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的活動程度和關(guān)節(jié)損害可與RA早期診斷的特異性指標Anti-CCP聯(lián)合使用,Park JY., et al. 2007Gabay C., et al. 2006,IL-6的臨床意義膿毒癥的早期預(yù)警指標,IL-6在膿毒癥的早期階段快速升高IL-6 水平的升高提示患者有發(fā)生膿毒癥的高危風(fēng)險