艾滋病—醫(yī)學(xué)演示文稿

1、艾 滋 病,浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院 傳染病學(xué)教研室 阮 冰,概 述,艾滋?。韩@得性免疫缺陷綜合征 (acquired immunodeficiency syndrome，AIDS)艾滋病病毒：人類免疫缺陷病毒 （human immunodeficiency virus，HIV）,概 述,傳播途徑：性接觸、血液、母嬰傳播發(fā)病機(jī)制：病毒侵犯、破壞輔助性T淋巴細(xì)胞，導(dǎo)致機(jī)

2、體細(xì)胞免疫功能嚴(yán)重缺陷，最終并發(fā)各種機(jī)會(huì)性感染和腫瘤臨床特點(diǎn)：發(fā)病緩慢，多系統(tǒng)損害，病死率高,艾滋病研究史上的重要事件,1981：世界上首例艾滋病病人被報(bào)告… 1983：分離出艾滋病病毒（法國巴斯德所） 1984：發(fā)現(xiàn)艾滋病病毒受體CD4 分子 1986：統(tǒng)一命名為HIV；西非發(fā)現(xiàn)HIV-2 1987：發(fā)現(xiàn)第一個(gè)抗艾滋病藥物（AZT） 發(fā)現(xiàn)CTL的抗HIV作用 1993：二聯(lián)治療（AZT + ddI） 1996：

3、提出HAART；發(fā)現(xiàn)HIV輔助受體（CCR5…） 1997：提出艾滋病的免疫功能重建 1999：STI 2001：T20；治療性疫苗研究…耐藥研究… 2005：發(fā)現(xiàn)新的變種病毒（致病快、抗藥強(qiáng)）,病原學(xué),單鏈RNA病毒，逆轉(zhuǎn)錄病毒科-慢病毒亞科-人類慢病毒組球型20面體，直徑100～120 nm，雙層結(jié)構(gòu)包膜：gp120、gP41核心：P24包裹兩條正鏈RNA、逆轉(zhuǎn)錄酶(RT)、整合酶(INT)和蛋白酶(PI, P10)

4、分為Ⅰ型和Ⅱ型,HIV顆粒,HIV-1全長9181 bp兩端為長末端重復(fù)序列（LTR）中間有9個(gè)開放性讀框,HIV基因組,六個(gè)調(diào)控基因：反式激活基因（tat）病毒蛋白調(diào)節(jié)因子（rev）病毒感染因子（vif）負(fù)調(diào)節(jié)子（nef）病毒蛋白R基因（vpr）U基因和X基因（vpu, vpx）,三個(gè)結(jié)構(gòu)基因 ：群抗原基因（ gag）多聚酶基因（ pol）包膜蛋白基因（env）,HIV型別及亞型,,,,M群,,,,,,,,,,

5、,,,,O群,N群,ABCDEFGHIJK,亞型,,HIV-1型,HIV-2型,,,ABCDEF,,,,,,,,,亞型,HIV外界抵抗力,煮沸可迅速滅活，56℃10分鐘可滅活室溫下液體環(huán)境中存活15天，被污染的物品至少3天內(nèi)有傳染性以下消毒劑37℃處理10分鐘可滅活：70%酒精、10%漂白粉、2%戊二醛、4%福爾馬林、35%異丙醇、0.5%來蘇、0.3%過氧化氫醫(yī)療用具、注射器經(jīng)高溫消毒、煮沸或蒸氣消毒后完全可以達(dá)到消毒目的,流行

6、病學(xué),傳染源,AIDS病人和攜帶者是傳染源病人包括輕癥、艾滋病相關(guān)綜合征、嚴(yán)重的艾滋病病人，以急性感染期傳染性最大病原攜帶者不僅數(shù)量多，而且很難限制其活動(dòng)，加上本病潛伏期長，作為傳染源的意義大血液、體液（精液、陰道分泌物、乳汁、傷口滲出液等）、器官組織中都含有大量的病毒,傳播途徑,性接觸傳播：約占70％～80％，男同性戀→異性戀(分別為5％～10％、>70%)經(jīng)血傳播：①靜脈注射吸毒；②接受血液或血制品；③獻(xiàn)血員感染的傳播

7、；④醫(yī)源性感染（器官移植、人工受精、污染的器械等）母嬰傳播：經(jīng)胎盤、產(chǎn)道及哺乳等,——進(jìn)食、昆蟲叮咬或共用電話、握手等,,不會(huì)傳播HIV的途徑,高危人群,性亂者（男同性戀、娼妓與嫖客）靜脈藥癮者血友病、多次接受輸血或血制品者HIV(+)的性配偶及嬰兒,流行情況,自1981年美國首次報(bào)道，已有200個(gè)以上國家和地區(qū)發(fā)現(xiàn)HIV-1感染者WHO估計(jì)，全球HIV感染者至少8000萬人，已有2480萬人死亡。新增HIV感染者500萬/年

8、、1.6萬/天、11例/分鐘非洲、美洲、歐洲多發(fā)，亞洲HIV感染者快速增加（已近1000萬）1985年傳入我國，流行已進(jìn)入快速增長期（估計(jì)近100萬）,,我國流行情況,,,截至2006年12月31日，全國累計(jì)報(bào)告HIV感染者191565例，其中艾滋病病人47713，累計(jì)死亡13632人,按聯(lián)合國艾滋病規(guī)劃署和WHO推薦的方法估算，中國現(xiàn)有HIV感染者和病人約84萬,我國艾滋病流行特點(diǎn),疫情地區(qū)差異大 疫情繼續(xù)呈上升趨勢 傳播途徑

9、仍以吸毒為主，但三種途徑并存 發(fā)病和死亡持續(xù)增加 呈高危人群向普通人群擴(kuò)散態(tài)勢 女性感染者比例上升,發(fā)病機(jī)制和病理解剖,HIV動(dòng)態(tài)感染過程,吸附↓脫衣殼↓逆轉(zhuǎn)錄↓環(huán)化↓前病毒,整合↓轉(zhuǎn)錄, 翻譯↓核心顆粒裝配↓出芽,HIV生活周期,HIV的吸附與脫衣殼過程,HIV表面的gp120與CD4分子結(jié)合→病毒外膜和CD4受體構(gòu)象改變→允許gp120和輔助受體即嗜淋巴細(xì)胞受體（CXCR4）及趨化因子受體（CCR5

10、）結(jié)合→第二個(gè)連接使病毒和細(xì)胞膜緊密結(jié)合，允許gp41和和細(xì)胞膜融合區(qū)結(jié)合→ HIV與細(xì)胞膜融合→HIV核心及RNA進(jìn)入細(xì)胞漿,HIV毒株 —— R5株（低/慢型）、 X4株（高/快型）,根據(jù)輔助受體的不同（CCR5、CXCR4）， HIV分為R5和X4毒株，新感染病毒以R5株為主，復(fù)制速度慢，病毒量少，稱低/慢型，感染一段時(shí)間后，病毒轉(zhuǎn)化為X4株為主，復(fù)制速度快，病毒量多，稱高/快型。 高/快型病毒為合胞體誘導(dǎo)株（SI，病毒培

11、養(yǎng)產(chǎn)生細(xì)胞融合），低/慢型病毒為非合胞體誘導(dǎo)株（NSI）。,HIV侵犯各種表達(dá)CD4分子的細(xì)胞,CD4+T淋巴細(xì)胞 CD8+T淋巴細(xì)胞 B淋巴細(xì)胞 郎罕細(xì)胞 單核-吞噬細(xì)胞 樹突狀細(xì)胞 神經(jīng)膠質(zhì)神經(jīng)元細(xì)胞,HIV免疫病理,靶細(xì)胞（CD4+T細(xì)胞）的免疫損傷機(jī)制至少有3種：—細(xì)胞毒效應(yīng)：受細(xì)胞毒性T細(xì)胞（CTL）攻擊—細(xì)胞凋亡：感染的靶細(xì)胞表面表達(dá)CD95L（fas抗原），和配體結(jié)合后引起靶細(xì)胞凋亡—ADCC效應(yīng)：感染的

12、靶細(xì)胞表面表達(dá)gp120蛋白，引發(fā)機(jī)體ADCC免疫反應(yīng),HIV動(dòng)力學(xué),HIV自然史與臨床癥狀、免疫功能和病毒復(fù)制關(guān)系,臨床表現(xiàn),臨床分期,急性感染期無癥狀感染期艾滋病前期艾滋病期,1. 急性感染期,感染HIV后6天～6周，出現(xiàn)上感樣及單核細(xì)胞增多癥樣表現(xiàn)感染后2～4周，逐漸出現(xiàn)HIV抗體，期間為“窗口期”隨后血漿病毒載量明顯下降，CD4+細(xì)胞數(shù)量回升（但仍低于感染前水平），而后呈進(jìn)行性減少癥狀的出現(xiàn)、持續(xù)時(shí)間以及病毒載量與預(yù)

13、后相關(guān)平均持續(xù)22天，可自行消退,2. 無癥狀感染期,多無任何癥狀和體征血漿病毒載量穩(wěn)定在較低水平（波動(dòng)很少超過1個(gè)對數(shù)值或10倍）CD4+細(xì)胞數(shù)呈進(jìn)行性減少（降低速度為50～100個(gè)/μL?年）平均持續(xù)8年（數(shù)月～數(shù)年）,3. 艾滋病前期,持續(xù)性全身淋巴結(jié)腫大(PGL)艾滋病相關(guān)綜合征（ARC）病毒載量開始上升，CD4+細(xì)胞減少速度明顯加快,PGL綜合征,4. 艾滋病期,CD+細(xì)胞計(jì)數(shù)<200個(gè)/μl或出現(xiàn)一種以上

14、艾滋病指征性疾?。?卡氏肺孢菌肺炎、卡波濟(jì)肉瘤、肺部或食管念珠菌病、隱球菌腦膜炎、腸道隱孢子蟲病、巨細(xì)胞病毒感染、HIV相關(guān)性腦病、單純皰疹病毒感染、組織胞漿菌病、淋巴瘤、結(jié)核病、弓形蟲腦病、HIV相關(guān)性消瘦綜合征,最常見的艾滋病指征性疾病最常見的威脅生命的機(jī)會(huì)性感染發(fā)熱、盜汗、乏力、消瘦，逐漸出現(xiàn)胸骨后不適、干咳、呼吸短促血氧分壓及二氧化碳擴(kuò)散效率均減少典型胸片：肺門周圍間質(zhì)性浸潤病原學(xué)診斷：痰、支氣管灌洗

15、液中查出卡氏肺孢菌,卡氏肺孢菌肺炎 PCP，Pneumocystis carinii pneumonia,與人類皰疹病毒8型有關(guān)，多見于男同性戀和雙性戀人群可發(fā)生在HIV感染的各個(gè)階段，甚至在CD4+細(xì)胞水平較高時(shí)可侵犯皮膚、黏膜、內(nèi)臟和淋巴結(jié),卡波濟(jì)肉瘤 KS，Kaposi’s sarcoma,孢子絲菌病,真菌性角膜炎,口腔真菌感染,疣,帶狀皰疹,尖銳濕疣,HPV感染,淋巴結(jié)核,淋巴瘤,惡液質(zhì)表現(xiàn),消瘦綜合征,實(shí)驗(yàn)室檢查,免疫學(xué)檢

16、測,流式細(xì)胞儀測定,血清學(xué)檢測（１）,HIV抗體的初篩試驗(yàn)——ELISA（酶聯(lián)免疫試驗(yàn)）,血清學(xué)檢測（２）,HIV抗體的確證試驗(yàn)——Western blot （免疫印跡試驗(yàn)）,血清學(xué)檢測（３）,HIV抗原檢測——ELISA夾心法,測定p24抗原敏感性很高（7～10 pg/ml）特異性稍差（可有假陽性）,分子生物學(xué)檢測（1）,HIV RNA檢測——RT-PCR（逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)）,PCR：高溫變性(94℃)→低溫退火(55℃)→適

17、溫延伸(72℃)；經(jīng)25~30個(gè)循環(huán)，成倍數(shù)擴(kuò)增熒光定量PCR：比常規(guī)PCR多一個(gè)寡聚核苷酸探針（帶一個(gè)熒光發(fā)光分子和一個(gè)熒光淬滅分子）應(yīng)用：PCR查PBMCs前病毒DNA；RT-PCR查血漿中的病毒RNA,分子生物學(xué)檢測（2）,淋巴細(xì)胞HIV RNA檢測——Northern印跡雜交(Northern blot),原理： RNA片段經(jīng)電泳分離，從凝膠中轉(zhuǎn)移到硝酸纖維素濾膜，再用探針雜交,分子生物學(xué)檢測（3）,HIV變異株檢測——Sa

18、nger測序法,原理：核酸擴(kuò)增時(shí)，核苷酸在某一固定點(diǎn)開始，隨機(jī)在某一特定的堿基處終止，產(chǎn)生A、T、C、G四組不同長度的一系列核苷酸，通過在尿素變性的PAGE膠上電泳，獲得DNA序列,診 斷,診斷依據(jù),流行病學(xué)史：有靜脈注射毒品史；多個(gè)性伴和不潔性生活史；輸入未經(jīng)HIV抗體檢測的血液和血制品史；HIV抗體陽性所生的子女；其它（如職業(yè)暴露或醫(yī)源性感染史）。臨床表現(xiàn)：高危對象出現(xiàn)發(fā)熱、頭痛、咽痛、惡心、厭食、全身不適、關(guān)節(jié)肌肉疼痛、紅斑樣皮

19、疹、血小板減少等傳染性單核細(xì)胞增多癥樣表現(xiàn)；頸、腋及枕部淋巴結(jié)腫大；肝脾腫大，可考慮急性HIV感染。感染進(jìn)入無癥狀期多無任何表現(xiàn)，也可有淋巴結(jié)腫大，疲勞，乏力等。 實(shí)驗(yàn)室檢查：①HIV抗體陽性，并經(jīng)確證試驗(yàn)確認(rèn)；②血漿HIV RNA陽性；③CD4+T淋巴細(xì)胞數(shù)明顯減少。,預(yù) 后,影響預(yù)后的因素,感染的HIV型別及亞型：HIV-1較HIV-2臨床進(jìn)展快并發(fā)的機(jī)會(huì)性感染：同時(shí)合并卡波濟(jì)肉瘤及肺孢菌肺炎者病死率最高；合并丙型肝炎者預(yù)后差

20、抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療： —治療改變了艾滋病進(jìn)程 —未治療者的四種結(jié)局： 典型、快速進(jìn)展型、長期無進(jìn)展型、長期存活型,HIV感染的四種轉(zhuǎn)歸,典型 (70%～80%)：5～10年進(jìn)展為艾滋病快速進(jìn)展型(10%～15%)：2～3年長期存活型 (極少)：進(jìn)展到艾滋病期后能穩(wěn)定較長一段時(shí)間 長期無進(jìn)展型 (500/mm3，病毒載量<103拷貝/ml,治 療,治療原則,健康的生活方式和營養(yǎng)作基礎(chǔ)合理應(yīng)

21、用抗病毒藥物正確使用抗機(jī)會(huì)性感染和腫瘤藥物輔以適當(dāng)?shù)闹С帧ΠY治療最終目標(biāo)：提高生存質(zhì)量和生存期,早期抗病毒治療的益處,及早控制病毒復(fù)制和變異，明顯降低體內(nèi)病毒載量防止免疫損傷的進(jìn)展；有利于維持或重建正常的免疫功能推遲AIDS的發(fā)展，從而延長壽命減少由于復(fù)制過程中病毒選擇生長而產(chǎn)生耐藥突變株的危險(xiǎn),早期抗病毒治療潛在的危險(xiǎn),由于藥物的毒副作用和服藥帶來的不便，影響生活質(zhì)量早期發(fā)生耐藥現(xiàn)象，并導(dǎo)致將來用藥受限尚不清楚長期用

22、藥的毒副作用尚不清楚長期用藥對免疫功能的影響藥價(jià)昂貴長期用藥不勝負(fù)荷,抗病毒治療藥物,核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑 （NRTI）非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑 （NNRTI）蛋白酶抑制劑 （PI）,核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑,非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑,蛋白酶抑制劑,聯(lián)合方案,高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（HAART，哈特）： 1996年7月溫哥華第10屆國際艾滋病大會(huì)，美籍華裔科學(xué)家何大一發(fā)表的采用所謂“雞尾酒”式的混合藥物治療方法優(yōu)

23、點(diǎn)：①藥物分布廣、達(dá)到靶細(xì)胞； ②起協(xié)同作用，持續(xù)抑制病毒復(fù)制； ③延緩或阻斷HIV變異產(chǎn)生耐藥性 常用方案：2種核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑 + 1種非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（或蛋白酶抑制劑） 一線方案如：AZT/LAM/EFZ；AZT/LAM/NVP；d4T/LAM/NVP,何時(shí)開始抗病毒治療？,注：結(jié)合2004年10月29日美國NIH治療指南,療效判斷,療效評定指標(biāo)： CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)、病毒載量隨訪時(shí)間：開始服藥后的第

24、4周、第8周、3個(gè)月各隨訪一次，以后每3個(gè)月一次有效指標(biāo)：治療4～8周后，CD4+T細(xì)胞數(shù)增加>50個(gè)/mm3，以后每年增加50～100個(gè)/mm3；病毒載量降低90%以上部分有效：未達(dá)到充分的病毒抑制，但CD4+T細(xì)胞數(shù)動(dòng)態(tài)上升,何時(shí)需要改變治療方案？,感染者使用的不是最佳治療方案HAART治療一段時(shí)間，病毒載量回升到400拷貝/ml；或CD4+細(xì)胞數(shù)量繼續(xù)下降；或患者臨床進(jìn)展HAART治療開始以來，血漿病毒持續(xù)高水平嚴(yán)

25、重的毒副作用難以堅(jiān)持治療,免疫重建,即以醫(yī)療手段使受損的免疫細(xì)胞及其功能恢復(fù)或接近正常具體措施： —免疫增強(qiáng)劑（如α-干擾素）或基因重組IL-2、IL-7 —丙種球蛋白 —胸腺激素或移植，或T細(xì)胞體外擴(kuò)增后回輸 —降低HIV毒力（基因修飾改變病毒或細(xì)胞受體結(jié)構(gòu)） —疫苗刺激免疫應(yīng)答 —中藥治療,治療機(jī)會(huì)性感染和腫瘤,卡氏肺孢菌肺炎：戊烷脒、復(fù)方新諾明其他真菌感染（念珠菌/隱球菌）：多烯

26、類、吡咯類（咪唑類/三唑類）、棘白霉素類（卡泊芬凈）、氟胞嘧啶、中草藥類病毒感染（HSV/CMV/EBV）：阿昔洛韋、泛昔洛韋、更昔洛韋弓形蟲?。郝菪顾?、克林霉素、阿奇霉素、復(fù)方新諾明隱孢子蟲?。郝菪顾亟Y(jié)核菌感染：異煙肼、利福平、比嗪酰胺、鏈霉素或乙胺丁醇聯(lián)合鳥型分枝桿菌感染：氨苯砜、阿奇霉素、利福平、乙胺丁醇卡波濟(jì)肉瘤：長春新鹼、博來霉素和阿霉素聯(lián)合（可再加干擾素）,預(yù)防性治療,預(yù)防結(jié)核：HIV感染而結(jié)核菌素皮試陽性，

27、服INH四周預(yù)防卡氏肺孢菌肺炎： CD4+細(xì)胞<200個(gè)/mm3，采用戊烷脒霧化、或口服復(fù)方新諾明被污染針頭刺傷或?qū)嶒?yàn)室意外：2小時(shí)內(nèi)服康卞韋或d4T+DDI（療程4～6周）,免疫重建綜合征,定義：因免疫恢復(fù)或重建，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)增強(qiáng)，由此暴露隱伏感染，引起相應(yīng)的疾病臨床表現(xiàn)：如發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大、肺和中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累。潛在有結(jié)核分枝桿菌感染者，可發(fā)展為有癥狀的結(jié)核病 處理：對癥處理，重點(diǎn)是發(fā)現(xiàn)和治療可能出現(xiàn)的機(jī)會(huì)性感染,預(yù)

28、 防,管理傳染源,發(fā)現(xiàn)HIV感染者，按乙類傳染病報(bào)告當(dāng)?shù)谻DC高危人群普查HIV感染隔離治療病人監(jiān)控?zé)o癥狀HIV感染者加強(qiáng)國境檢疫,切斷傳播途徑,廣泛宣傳教育靜脈吸毒者的行為干預(yù)嚴(yán)禁性亂，高危人群使用安全套規(guī)范性病治療控制HIV的醫(yī)源性傳播預(yù)防母嬰傳播,保護(hù)易感人群,正在研制重組HIV-1 gp120亞單位疫苗以及痘苗病毒表達(dá)的HIV包膜疫苗盡管仍需要數(shù)年或更長時(shí)間的等待，但一旦成功之后如何組織落實(shí)疫苗接種計(jì)劃的討論

29、早已開始這種投入將得到巨大回報(bào)，最終結(jié)果有可能逆轉(zhuǎn)艾滋病的流行進(jìn)程,基礎(chǔ)研究： —深入研究了病原體（HIV-1、HIV-2）及其發(fā)病機(jī)制治療： —推廣HAART療法，成功抑制HIV，提高患者生存質(zhì)量 —免疫重建是我國有所作為的領(lǐng)域預(yù)防： —廣泛宣傳教育使“恐艾癥”有一定減輕 —切斷傳播途徑有了些針對性方法（母嬰傳播、性傳播、靜脈吸毒） —疫苗研究有了一些進(jìn)展,防治成就,胡錦濤總書記：

30、 “艾滋病防治是關(guān)系我中華民族素質(zhì)和國家興亡的大事，各級黨政領(lǐng)導(dǎo)需提高認(rèn)識，動(dòng)員全社會(huì)，從教育入手，立足預(yù)防，堅(jiān)決遏制其蔓延勢頭?！?“四免一關(guān)懷”政策,對農(nóng)村居民和城鎮(zhèn)未參加基本醫(yī)療保險(xiǎn)等醫(yī)療保障制度的經(jīng)濟(jì)困難人員中的艾滋病病人免費(fèi)提供抗病毒治療藥物；在全國范圍內(nèi)為自愿接受艾滋病咨詢檢測的人員免費(fèi)提供咨詢和初篩檢測；為感染艾滋病病毒的孕婦提供免費(fèi)母嬰阻斷藥物及嬰兒檢測試劑；對艾滋病病人的孤兒免收上學(xué)費(fèi)用；將生活困難的艾滋病