藥品注冊(cè)ctd格式申報(bào)資料培訓(xùn)

1、藥品注冊(cè)的CTD格式文件,陸鵬2024/2/2,CDE: CENTER FOR DRUG EVALUATION 藥品審批中心 http://www.cde.org.cn/CTD: Common Technical Document 通用技術(shù)文件CTD文件是國(guó)際公認(rèn)的文件編寫(xiě)格式，是向藥品注冊(cè)機(jī)構(gòu)遞交的結(jié)構(gòu)完善的注冊(cè)申請(qǐng)文件。,背景,—ICH: 為協(xié)調(diào)統(tǒng)一IC

2、H地區(qū)注冊(cè)申報(bào)資料的格式而制定;—形成時(shí)間：2000年11月起草，2002年9月修訂發(fā)布（ICH M4）;—國(guó)際地位： 2003年7月，歐盟和日本將其作為提交新藥注冊(cè)申請(qǐng)資料的強(qiáng)制格式； FDA強(qiáng)烈推薦采用CTD格式提交NDAs（新藥申請(qǐng)）資料； 加拿大、澳大利亞等非ICH成員國(guó)均接受CTD格式的申報(bào)資料； —中國(guó)藥品注冊(cè)CTD資料的實(shí)施： 2010年09月25日 發(fā)布執(zhí)行 國(guó)食藥監(jiān)注[2010]38

3、7號(hào) --“關(guān)于按CTD格式撰寫(xiě)化學(xué)藥品注冊(cè)申報(bào)資料有關(guān)事項(xiàng)的通知 ” 與國(guó)外的CTD資料大同下有顯著不同,—由五大模塊構(gòu)成；—模塊1具有地區(qū) 特異性， 模塊2、3、4和5 在各個(gè)地區(qū)是統(tǒng)一的 。M1是各個(gè)地區(qū)行政方面的文件M2是藥品質(zhì)量、非臨床研究以及臨床研究方面的總結(jié)和概述M3是藥品質(zhì)量方面的文件M4是非臨床實(shí)驗(yàn)文件M5是藥品臨床試驗(yàn)方面的文件,結(jié)構(gòu),3.2 藥學(xué)研究信息3.2.S 原料藥

4、3.2.P 制劑 3.2.P.1 劑型及產(chǎn)品組成 3.2.P.2 產(chǎn)品開(kāi)發(fā) 3.2.P.3 生產(chǎn) 3.2.P.4 原輔料的控制 3.2.P.5 制劑的質(zhì)量控制 3.2.P.6 對(duì)照品 3.2.P.7 穩(wěn)定性,結(jié)構(gòu),說(shuō)明具體的劑型，并以表格的方式列出單位劑量產(chǎn)品的處方組成，列明各成分在處方中的作用，執(zhí)行的標(biāo)準(zhǔn)。如有過(guò)量加入的情況需給予說(shuō)明。對(duì)于處方中用到但最終需去除的溶劑也應(yīng)列出。

5、如附帶專用溶劑，列出專用溶劑的處方。說(shuō)明產(chǎn)品所使用的包裝材料及容器。,3.2.P.1劑型及產(chǎn)品組成,3.2.P.2.1 　處方組成3.2.P.2.1.1 　原料藥3.2.P.2.1.2 　輔料3.2.P.2.2 制劑研究3.2.P.2.2.1 　處方開(kāi)發(fā)過(guò)程3.2.P.2.2.2 　制劑相關(guān)特性3.2.P.2.3 　生產(chǎn)工藝的開(kāi)發(fā)3.2.P.2.4 　包裝材料/容器3.2.P.2.5 　相容性,3.2.P.2 產(chǎn)

6、品開(kāi)發(fā),3.2.P.2 產(chǎn)品開(kāi)發(fā)： 以仿制藥為例：簡(jiǎn)要說(shuō)明產(chǎn)品開(kāi)發(fā)目標(biāo)-是關(guān)于藥品質(zhì)量特性的預(yù)先確定的一系列目標(biāo)，基于對(duì)原研產(chǎn)品的分祈認(rèn)識(shí)，保證藥品質(zhì)量、安全性和有效性。3.2.P.2.1 　處方組成3.2.P.2.1.1 　原料藥1.與生產(chǎn)及制劑性能相關(guān)的關(guān)鍵理化特性-處方前研究的內(nèi)容 性狀、溶解性、晶型、密度、熔點(diǎn)、吸濕性、穩(wěn)定性、雜質(zhì)譜研究等2.原輔料相容性3.2.P.2.1.2 　輔料1.輔料種類的選擇

7、依據(jù)2.輔料等級(jí)的選擇依據(jù)3.輔料用量的選擇依據(jù),3.2.P.2 產(chǎn)品開(kāi)發(fā),3.2.P.2.2 制劑研究：3.2.P.2.2.1 處方開(kāi)發(fā)過(guò)程：1.原研制劑分析 產(chǎn)品信息、臨床特征、溶出測(cè)定、崩解、含量、雜質(zhì)、水分等2.目標(biāo)藥品的質(zhì)量概況3.處方篩選和優(yōu)化3.2.P.2.2.2 制劑相關(guān)特性 工藝確定批次樣品的質(zhì)量研究及與對(duì)照制劑的對(duì)比3.2.P.2.3 生產(chǎn)工藝的開(kāi)發(fā)： 小試工藝研究、放

8、大工藝研究、生產(chǎn)工藝變化和匯總、依據(jù)3.2.P.2.4 包裝材料/容器3.2.P.2.5 相容性,3.2.P.2 產(chǎn)品開(kāi)發(fā),3.2.P.3.1 生產(chǎn)商3.2.P.3.2 批處方3.2.P.3.3 生產(chǎn)工藝和工藝控制工藝流程圖、工藝描述、主要生產(chǎn)設(shè)備、大生產(chǎn)擬定規(guī)模及依據(jù)3.2.P.3.4 關(guān)鍵步驟和中間體的控制3.2.P.3.5 工藝驗(yàn)證和評(píng)價(jià)3.2.P.3.6 臨床試驗(yàn)/BE試驗(yàn)樣品的生產(chǎn)情況,3.

9、2.P.3 生產(chǎn),,3.2.P.4 原輔料的控制,按下表提供相關(guān)信息及檢測(cè)結(jié)果：,3.2.P.5.1 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)3.2.P.5.2 分析方法3.2.P.5.3 分析方法的驗(yàn)證3.2.P.5.4 批檢驗(yàn)報(bào)告3.2.P.5.5 雜質(zhì)分析3.2.P.5.6 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù),3.2.P.5 制劑的質(zhì)量控制,質(zhì)量控制中的樣品檢測(cè)數(shù)據(jù)只是注冊(cè)批（不一定只限于3批），之前的檢測(cè)數(shù)據(jù)全部放在工藝研究中，作為工藝研究成熟度的

10、證據(jù)。3.2.P.5.1 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)按下表方式提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：性狀、鑒別、含量、降解產(chǎn)物、溶出度、含量均勻度/裝量差異、殘留溶劑、水分、粒度分布、微生物限度等。-CTD格式質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；中國(guó)藥典格式質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；與藥典標(biāo)準(zhǔn)的對(duì)比*質(zhì)控水平應(yīng)不低于國(guó)內(nèi)外同（類）品種法定標(biāo)準(zhǔn)（進(jìn)口標(biāo)準(zhǔn)+藥典標(biāo)準(zhǔn)）*方法學(xué)驗(yàn)證應(yīng)該在注冊(cè)批制備之前完成，應(yīng)GMP要求在正式生產(chǎn)樣品之前必須有工藝操作規(guī)程和質(zhì)量控制的操作規(guī)程（ SOP ）。,3.2.P.

11、5 制劑的質(zhì)量控制,3.2.P.5.2 分析方法提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中各項(xiàng)目方法的具體內(nèi)容。方法建立依據(jù)：與藥典方法/進(jìn)口標(biāo)準(zhǔn)方法的對(duì)比，比較異同，說(shuō)明原因3.2.P.5.3 分析方法的驗(yàn)證按照《化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證技術(shù)指導(dǎo)原則》、《化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過(guò)程技術(shù)指導(dǎo)原則》、《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》、《化學(xué)藥物殘留溶劑研究技術(shù)指導(dǎo)原則》以及現(xiàn)行版《中華人民共和國(guó)藥典》附錄中有關(guān)的指導(dǎo)原則提供方法學(xué)驗(yàn)證資料，逐

12、項(xiàng)提供，以表格形式整理驗(yàn)證結(jié)果，并提供相關(guān)驗(yàn)證數(shù)據(jù)和圖譜。與原料藥的對(duì)比；與藥典標(biāo)準(zhǔn)、進(jìn)口標(biāo)準(zhǔn)的對(duì)比：如不一致，一定要有充分的研究資料證明，否則不予認(rèn)可；以表格形式整理驗(yàn)證結(jié)果；驗(yàn)證報(bào)告詳細(xì)內(nèi)容。,3.2.P.5 制劑的質(zhì)量控制,依據(jù)和研究思路：（1）列表對(duì)比、分析各國(guó)藥典等各種標(biāo)準(zhǔn)、文獻(xiàn)的方法。（2）提出研究思路和設(shè)計(jì)方案：如果研發(fā)過(guò)程中根據(jù)研究不同階段或發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題，多次改變色譜條件和方法，則列表說(shuō)明各時(shí)間段、研究工

13、作所對(duì)應(yīng)的檢測(cè)方法，改變的原因、優(yōu)缺點(diǎn)。（3）降解研究：破壞試驗(yàn)不是所有條件均要達(dá)到主峰下降10-20%的要求，但至少要有條件可以達(dá)到破壞要求。（4）質(zhì)量守恒：是指主峰含量的下降程度與所有雜質(zhì)增加的程度相吻合的程度---通常為±5%。（5）雜質(zhì)限度的確定：新藥需要根據(jù)藥理毒理和臨床試驗(yàn)來(lái)最終確定；仿制藥可以依據(jù)上市藥的文獻(xiàn)資料、ICH相關(guān)指導(dǎo)原則、與上市藥的對(duì)比研究、 自制樣品的全面研究情況等綜合分析確定。（6

14、）雜質(zhì)譜對(duì)比：與原研或國(guó)際公認(rèn)上市藥（FDA可查詢）近期出廠和近效期的樣品，與本品0時(shí)、加速6個(gè)月、以及其它適宜的樣品進(jìn)行對(duì)比。需要通過(guò)雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品的保留時(shí)間、純度和紫外掃描，與樣品中雜質(zhì)的出峰位置和純度檢測(cè)對(duì)比，及結(jié)構(gòu)鑒定等方式確證。,3.2.P.5.3 分析方法的驗(yàn)證,3.2.P.5.3.1 有關(guān)物質(zhì)分析方法的驗(yàn)證3.2.P.5.3.2 基因毒雜質(zhì)方法學(xué)驗(yàn)證3.2.P.5.3.3 溶出度方法學(xué)驗(yàn)證(放行介質(zhì)、多介質(zhì))3

15、.2.P.5.3.4 溶出儀機(jī)械驗(yàn)證3.2.P.5.3.5 含量分析方法驗(yàn)證3.2.P.5.3.6 微生物限度方法學(xué)驗(yàn)證結(jié)果,3.2.P.5.3 分析方法的驗(yàn)證,溶出度方法學(xué)驗(yàn)證溶出度結(jié)果包括兩部分：1.溶出數(shù)據(jù)2.整個(gè)過(guò)程中的狀態(tài)和現(xiàn)象通常觀察到的現(xiàn)象包括，但不限于以下內(nèi)容：①片劑/膠囊的崩散時(shí)間、狀態(tài)，是成為顆粒還是粉末，是崩解還是溶蝕；顆粒在整個(gè)容器內(nèi)的分布均勻性情況?？赡艹霈F(xiàn)以下?tīng)顟B(tài)：顆粒附著到容器的兩側(cè)，籃

16、下或者槳下有錐型堆積物，薄膜衣片粘在杯壁，和/或偏離中心的堆狀物形成；顆?；蚍勰┚鶆?或者不均勻地漂散在介質(zhì)內(nèi)，或是在杯底部轉(zhuǎn)動(dòng)。②氣泡在容器內(nèi)或裝置上或單片制劑上。③制劑是位于杯中心還是偏離中心，如果偏離中心，它是否粘在那里，還是在介質(zhì)中飄動(dòng)或者旋轉(zhuǎn)，或與槳葉發(fā)生碰撞。,3.2.P.5.3 分析方法的驗(yàn)證,溶出度方法學(xué)驗(yàn)證2.整個(gè)過(guò)程中的狀態(tài)和現(xiàn)象通常觀察到的現(xiàn)象包括，但不限于以下內(nèi)容：④圍繞膠囊內(nèi)容物形成薄膜或類似的結(jié)構(gòu)，

17、如透明囊或橡皮囊；囊殼溶解物是否堵塞轉(zhuǎn)藍(lán)出氣孔。⑤在溶出介質(zhì)表面，存在大量的漂浮顆?；驂K狀物。⑥制劑的崩解速度。例如，在一定的時(shí)間范圍內(nèi)，制劑是崩解還是以顆粒逐步層層脫落的方式崩散、或者是逐步溶蝕。⑦包衣膜或腸溶性產(chǎn)品的復(fù)雜崩解/或溶解。例如，出現(xiàn)部分裂口和分裂（類似于翻蓋），伴隨氣泡和輔料的釋放；耐酸過(guò)程中制劑是否變色（拉唑類耐酸過(guò)程中常常變色），腸溶層是被溶解還是被撐破 。⑧試驗(yàn)結(jié)束后，顆粒粘附于槳上或籃內(nèi)。只有在制劑

18、溶出過(guò)程中的現(xiàn)象狀態(tài)與原研參比品一致的情況下，才有可能進(jìn)行溶出曲線的一致性對(duì)比,3.2.P.5.3 分析方法的驗(yàn)證,溶出度方法學(xué)驗(yàn)證有區(qū)分力的溶出介質(zhì)在適當(dāng)條件下，介質(zhì)不滿足漏槽條件也是可以接受的，但要滿足條件：必須保證藥物能夠完全溶出---至少達(dá)到85%以上，一般要達(dá)到95%以上，否則無(wú)法說(shuō)明是溶解度原因還是制劑因素導(dǎo)致未溶出實(shí)驗(yàn)儀器、裝置的檢查和校正對(duì)照制劑1.對(duì)照制劑結(jié)果不穩(wěn)定：批內(nèi)不一致：質(zhì)量有問(wèn)題/臨床需要——比

19、他好即可；批間不一致：跟大部分一致的批次或中間的曲線比；2.購(gòu)買近期上市品至少3批以上，比較其溶出曲線的均一性；近效期批次至少1批以上，考察時(shí)間對(duì)溶出曲線的影響情況3.至少有3批以上大生產(chǎn)線樣品（批量至少10萬(wàn)個(gè)單位以上）與對(duì)照制劑進(jìn)行對(duì)比,3.2.P.5.3 分析方法的驗(yàn)證,—提供不少于連續(xù)三批產(chǎn)品的檢驗(yàn)報(bào)告 —提供批檢驗(yàn)數(shù)據(jù)匯總表（批號(hào)、批量、試制日期、 試制地點(diǎn)、用途等）—批檢驗(yàn)報(bào)告應(yīng)按放行標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)—該報(bào)告是由生產(chǎn)企業(yè)

20、質(zhì)量部出具—要對(duì)報(bào)告結(jié)果進(jìn)行分析評(píng)價(jià),3.2.P.5.4 批檢驗(yàn)報(bào)告,以列表的方式列明產(chǎn)品中可能含有的雜質(zhì)，分析雜質(zhì)的產(chǎn)生來(lái)源，結(jié)合相關(guān)指導(dǎo)原則要求，對(duì)于已知雜質(zhì)給出化學(xué)結(jié)構(gòu)并提供結(jié)構(gòu)確證資料，并提供控制限度。3.2.P.5.5.1雜質(zhì)分析一覽表1.內(nèi)容：名稱、結(jié)構(gòu)式、雜質(zhì)溯源、是否定入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、雜質(zhì)控制策略（原料藥、制劑）2.分析來(lái)源：中間體、副產(chǎn)物、降解產(chǎn)物、在工藝中產(chǎn)生、物料引入等；3.對(duì)于已知雜質(zhì)需提供結(jié)構(gòu)確證資料：

21、購(gòu)買證據(jù)、結(jié)構(gòu)確證、標(biāo)定報(bào)告；4.與原研藥進(jìn)行雜質(zhì)譜對(duì)比研究。,3.2.P.5.5 雜質(zhì)分析,雜質(zhì)譜分析：制劑的雜質(zhì)限度報(bào)告限度（Reporting Threshold）：超出此限度的雜質(zhì)均應(yīng)在檢測(cè)報(bào)告中報(bào)告，并應(yīng)報(bào)告具體的檢測(cè)數(shù)據(jù)。鑒定限度（Identification Threshold）：超出此限度的雜質(zhì)均應(yīng)進(jìn)行定性分析，確定其化學(xué)結(jié)構(gòu)。質(zhì)控限度（Qualification Threshold）：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中

22、一般允許的雜質(zhì)限度，如制訂的限度高于此限度，則應(yīng)有充分的依據(jù)。,3.2.P.5.5 雜質(zhì)分析,雜質(zhì)譜分析：雜質(zhì)譜是指包括藥物中各種潛在雜質(zhì)的種類、來(lái)源、含量、結(jié)構(gòu)及活性等的信息總和。明確雜質(zhì)的來(lái)源、去向和清除：通過(guò)雜質(zhì)譜分析明確可能的雜質(zhì)來(lái)源和去向，在制備工藝設(shè)置相應(yīng)雜質(zhì)的針對(duì)性控制措施，并通過(guò)產(chǎn)品包裝和貯藏條件的研究，有效抑制藥品的降解，實(shí)現(xiàn)從雜質(zhì)產(chǎn)生的源頭主動(dòng)性地把控藥品雜質(zhì)。與原研藥進(jìn)行雜質(zhì)譜對(duì)比研究：1.分別對(duì)低于鑒定

23、限的、低于質(zhì)控限的、高于質(zhì)控限的雜質(zhì)進(jìn)行對(duì)比；2.主要是對(duì)高于質(zhì)控限度的雜質(zhì)嚴(yán)格控制，低的可以不一致；3.如出現(xiàn)高于質(zhì)控限度以上的雜質(zhì)（已知或未知），且原研藥無(wú)此雜質(zhì)，則不可接受；解決措施：使用各種方式去除該雜質(zhì)；進(jìn)行毒理學(xué)和臨床試驗(yàn)（不推薦）。4.如有高于質(zhì)控限度的雜質(zhì)（已知或未知），研究確認(rèn)原研藥也出現(xiàn)同樣的雜質(zhì)，且該雜質(zhì)量與原研藥沒(méi)有顯著性差異，則可以接受；5.有顯著性差異，則要進(jìn)行相關(guān)的動(dòng)物安全性研究或提供文獻(xiàn)資料證明

24、其安全性。,3.2.P.5.5 雜質(zhì)分析,3.2.P.5.5.1雜質(zhì)分析一覽表3.2.P.5.5.2原料藥中雜質(zhì)分析與藥典標(biāo)準(zhǔn)的異同、對(duì)比、說(shuō)明3.2.P.5.5.3制劑中雜質(zhì)分析1.來(lái)源于原料藥的工藝雜質(zhì)和降解雜質(zhì)：注冊(cè)批樣品雜質(zhì)檢測(cè)結(jié)果與原料藥對(duì)應(yīng)批次雜質(zhì)結(jié)果對(duì)比2.制劑中的元素雜質(zhì)3.來(lái)源于輔料的雜質(zhì)3.2.P.5.5.4基因毒性雜質(zhì)評(píng)估來(lái)源、限度計(jì)算、控制方式、樣品檢測(cè),3.2.P.5.5 雜質(zhì)分析,1.簡(jiǎn)述質(zhì)

25、量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù):參考藥典和進(jìn)口標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合自制和原研樣品實(shí)際檢測(cè)結(jié)果，以及自制樣品的穩(wěn)定性結(jié)果；2.對(duì)注冊(cè)批樣品與原研藥品進(jìn)行質(zhì)量對(duì)比研究，提供相關(guān)研究結(jié)果。,3.2.P.5.6 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù),3.2.P.6 對(duì)照品,藥典對(duì)照品：來(lái)源、批號(hào)、照片。自制對(duì)照品：標(biāo)定賦值，結(jié)構(gòu)確證，制備工藝。外購(gòu)標(biāo)準(zhǔn)品：標(biāo)定報(bào)告，結(jié)構(gòu)確證,3.2.P.7 穩(wěn)定性,3.2.P.7.1 穩(wěn)定性總結(jié)1.樣品信息匯總2.研究?jī)?nèi)容常規(guī)穩(wěn)定性考察：影

26、響因素實(shí)驗(yàn)、加速實(shí)驗(yàn)、中間條件實(shí)驗(yàn)、長(zhǎng)期實(shí)驗(yàn)、其他實(shí)驗(yàn)；使用中產(chǎn)品穩(wěn)定性研究：配伍穩(wěn)定性、多劑量包裝產(chǎn)品開(kāi)啟后穩(wěn)定性、制劑與用藥器具的相容性實(shí)驗(yàn)、其他實(shí)驗(yàn)。長(zhǎng)期、中間、加速最短考察時(shí)間：六個(gè)月3.2.P.7.2 上市后的穩(wěn)定性研究方案及承諾基于目前穩(wěn)定性研究結(jié)果，擬定包裝材料、貯藏條件和有效期儲(chǔ)藏條件與原研品的對(duì)比：是否一致，如不一致，有無(wú)數(shù)據(jù)支持和分析論證3.2.P.7.3 穩(wěn)定性數(shù)據(jù),eCTD,電子通用技術(shù)文檔美國(guó)