藥理學(xué)第離子通道

1、1.概念選擇性阻滯VDC鈣通道, 抑制[Ca2+]0內(nèi)流,↓[Ca2+]i的藥物鈣拮抗藥(Calcium antagonists),一、概 述,2. Ca2+生理意義,C整合血液凝固心臟搏動(dòng)NC興奮性N遞質(zhì)釋放肌肉收縮腺體分泌C運(yùn)動(dòng)磷脂酶激活基因表達(dá),,3. Ca2+通道的類型與分子結(jié)構(gòu),受體激活鈣通道（ROC）ROC與細(xì)胞膜上受體偶聯(lián)，當(dāng)特異性受體激動(dòng)劑與受體結(jié)合后可使ROC直接開放。 ROC

2、廣泛存在于不同組織，參與血小板聚集、血管收縮、NO釋放、痛覺傳導(dǎo)及腺體分泌等生理功能。 現(xiàn)有的鈣通道阻滯藥對(duì)ROC的阻滯作用較弱。,T型（transient)----心臟傳導(dǎo)組織，調(diào)節(jié)自律性 開放時(shí)間較短，失活快 N型（Neuronal ) ---CNS的N元和突觸部位,L型（long)----各種興奮細(xì)胞 開放

3、時(shí)間較久，失活慢,在心肌細(xì)胞已確定存在的有 L-型和T-型通道,電壓依賴性鈣通道（VDC,6亞型）,鈣拮抗藥分類（WHO 1987 ）（一）選擇性鈣拮抗藥1．苯烷胺類 (PAAs) 維拉帕米2 ．二氫吡啶類 (DHPs) 硝苯地平3．地爾硫卓類（BTZs) 地爾硫卓,一代：維拉帕米、硝苯地平、地爾硫卓 心肌,穩(wěn)定性差,二代: 尼莫地平、尼群地平、尼卡地平

4、 血管、穩(wěn)定，確切,三代：普尼地平、氨氯地平 血管,t1/2長(zhǎng),持久,鈣拮抗藥分類（按應(yīng)用時(shí)間）,,,,,,,,,,,,,,,,電壓依賴性鈣通道的三種狀態(tài)及門控系統(tǒng),Dil,頻率依賴性---Ver,Dil 心率↑,阻滯作用↑電位依賴性---Nif 除極水平↑,阻滯作用↑,鈣通道單位時(shí)間內(nèi)開放的次數(shù)越多，藥物進(jìn)入細(xì)胞越多，對(duì)通道的阻滯作用就越強(qiáng)，呈頻率

5、依賴性。,三、藥理作用,1.對(duì)心肌的作用,負(fù)性肌力,Ca2+內(nèi)流↓?“興奮-收縮脫偶聯(lián)”,負(fù)性頻率 (-) 4期Ca2+內(nèi)流,負(fù)性傳導(dǎo) (-) 0期Ca2+內(nèi)流,保護(hù)缺血時(shí)的心肌 (-)“Ca2+超載”,延緩和逆轉(zhuǎn)心肌肥厚,維拉帕米（4）＞ 地爾硫卓（2）＞硝苯地平（1）,負(fù)性肌力,2.對(duì)平滑肌的作用---松弛松弛血管平滑肌 擴(kuò)張小A＞V ?冠脈血流和側(cè)支循環(huán)(痙攣的更強(qiáng)),,抑制和逆轉(zhuǎn)血管重構(gòu),松弛其他平滑

6、肌,硝苯地平（5）＞ 維拉帕米（4） ＞地爾硫卓（3）,松弛血管平滑肌,呼吸道,消化道,泌尿道,子宮,三種鈣拮抗藥心血管效應(yīng)比較表,效 應(yīng) 硝苯地平 維拉帕米 地爾硫卓 負(fù)性肌力作用 1 4 2 負(fù)性頻率作用 1

7、 5 5 負(fù)性傳導(dǎo)作用 0 5 4 舒張血管作用 5 4 3,,,,0--5 指作用強(qiáng)度由弱到強(qiáng)的程度,3.抗動(dòng)脈粥樣硬化,1）減少Ca2+超載造成的動(dòng)脈壁損傷 2）促進(jìn)動(dòng)脈壁脂蛋

8、白代謝 3) 抑制基質(zhì)蛋白合成 4) 調(diào)血脂作用,4.對(duì)RBC和血小板結(jié)構(gòu)與功能的影響,（1）Ca2+拮抗藥－↓Ca2+內(nèi)流?血小板聚積和活性產(chǎn)物(ADP.Adr.5-HT)釋放?,（2） 穩(wěn)定血小板膜,,5.對(duì)腎臟功能的影響 ?腎血流,↑紅細(xì)胞變形能力，↓血液粘滯度抑制血小板聚集,【體內(nèi)過程】 共性: 口服吸收，F(xiàn)低； 肝代謝, 腎排泄 差異：硝苯地平：F高, 代謝物多無活性,t1/2短 氨

9、氯地平：F最高， t1/2最長(zhǎng) 維拉帕米，地爾硫卓：F低（20%） 首過效應(yīng)強(qiáng)（90%); 肝代謝,有活性代謝物 （肝功不良者半衰期延長(zhǎng)）,,高血壓：?肺循環(huán)阻力：尤伴心性哮喘者兼有冠心病—硝苯地平兼有腦血管病—尼莫地平兼有快速心律失?！S拉帕米,臨床應(yīng)用?,,2.心絞痛 變異型 Nif (首選) 穩(wěn)定型(勞累

10、型) 三代均可,不穩(wěn)定型 Ver、Dil較好 Nif —慎用—+?-R(-),,3. 心律失常 對(duì)室上性及后除極有良效 維拉帕米: 陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速—首選 地爾硫卓＜維拉帕米 硝苯地平：反射性心率↑—不宜應(yīng)用,,其他系統(tǒng)疾病,1. 腦血管疾病 預(yù)防蛛網(wǎng)膜下隙出血引起的腦血管痙攣 治療短暫性腦缺

11、血發(fā)作、腦血栓形成及腦栓塞等 防治偏頭痛,2. 周圍血管性疾病 雷諾病(Raynaud’s disease),,3. 呼吸系統(tǒng)疾病 原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓、低氧血癥 支氣管哮喘尤運(yùn)動(dòng)性哮喘,4. 其他 防治早產(chǎn)、消化性潰瘍、糖尿病腎病等,1、過度擴(kuò)張血管 顏面潮紅，頭痛，惡心 眩暈,體位性低血壓,不良反應(yīng),2、心臟抑制 維拉帕米→

12、加重心衰,鈣拮抗藥的治療應(yīng)用比較表,疾 病 維拉帕米 硝苯地平 地爾硫卓心絞痛 穩(wěn)定型 +++ ++ +++ 變異型 ++ +++ ++ 不穩(wěn)定型 +++ ++ +++心律失常 陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速 +++ -

13、- ++ 心房顫動(dòng)、撲動(dòng) ++ -- ++ 高血壓 ++ +++ + 肥厚性心肌病 + -- -- 外周血管?。ɡ字Z?。?++ ++ -- 腦血管痙攣（出血后） -- +