2019年-仿制藥高端制劑國(guó)際化的研發(fā)策略-吳傳斌-

1、藥物制劑的創(chuàng)新與國(guó)際化,2019.10.30,仿制藥高端制劑國(guó)際化的研發(fā)策略,吳傳斌 教授,中山大學(xué)藥學(xué)院,2019.7.26,n,n,n,非專(zhuān)利藥物國(guó)際市場(chǎng),非專(zhuān)利藥物在美國(guó)藥物市場(chǎng)也占據(jù)很大的比例。仿制藥制劑占所有處方藥的69％。,美國(guó)目前非專(zhuān)利藥物的市場(chǎng)價(jià)值是330億美元，占全球非專(zhuān)利藥物市場(chǎng)的42%。直到2019年，非專(zhuān)利藥物在美國(guó)均將以?xún)晌粩?shù)增長(zhǎng)。,由于非專(zhuān)利藥物與專(zhuān)利藥物有著巨大的價(jià)格差異,, 各國(guó)政府均大力提倡和鼓勵(lì)

2、生產(chǎn)非專(zhuān)利藥物。,對(duì)首家生產(chǎn)和仿制非專(zhuān)利藥物 （簡(jiǎn)稱(chēng)首仿藥），從政策上給與優(yōu)惠。比如，在美國(guó)，首仿藥將享有六個(gè)月的獨(dú)家銷(xiāo)售權(quán)。,n,n,n,n,藥物制劑國(guó)際化現(xiàn)狀,目前出口的化藥制劑以仿制藥為主，創(chuàng)新制劑所占比重非常低,國(guó)內(nèi)研發(fā)的創(chuàng)新制劑未獲得國(guó)際認(rèn)可,國(guó)內(nèi)高端的藥物制劑產(chǎn)品難以進(jìn)入國(guó)際市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng),國(guó)際化創(chuàng)新制劑的研究和開(kāi)發(fā)的意義,u,u,u,新藥開(kāi)發(fā)的代價(jià),平均每5,000種藥物中有5種藥可以申報(bào)進(jìn)行人體臨床試驗(yàn)，而僅有一種可

3、以被批準(zhǔn),開(kāi)發(fā)化合物新藥平均花費(fèi)八億美元,發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)一種新藥耗時(shí) 12-15 年,制劑的創(chuàng)新,u 由于新藥投入風(fēng)險(xiǎn)愈來(lái)愈大，技術(shù)要求顯著,提高，化合物新藥開(kāi)發(fā)相對(duì)放緩,u 藥物研發(fā)已進(jìn)入制劑創(chuàng)新時(shí)代,u 新型高端制劑的研究已成為藥物創(chuàng)新的前沿,創(chuàng)新制劑新藥和化合物新藥,分類(lèi)過(guò)程時(shí)間 (年)花費(fèi)(百萬(wàn)美元)成功率,CRS(創(chuàng)新制劑新藥)生物等效 /臨床

4、2 – 82 – 30中/高,NCE(化合物新藥)臨床10 – 12350低(萬(wàn)分之一),,,,,,,,,,,歐美創(chuàng)新制劑,分類(lèi)試驗(yàn)花費(fèi)(百萬(wàn)美元)時(shí)間 (年)*,NDA(創(chuàng)新制劑)臨床20 - 305 – 8,ANDA(仿創(chuàng)制劑)生物等效

5、性2 – 52 – 3,* 不包括申請(qǐng)批準(zhǔn)所用的時(shí)間,成功國(guó)際藥業(yè)公司,公司Andrx(ADRX)IVAX(IVX)IMPAX(IPXL)Watson(WPI),創(chuàng)辦人Dr. Chih-MingChenDr. Charles HsiaoDr. Charles HsiaoDr. Allen Chao,首期投資(萬(wàn)美

6、元）200-300300-400100-200300-500,上市時(shí)間4年(92-96)4年(87-91)4年(95-99)7年(84-91),超億美元資產(chǎn)時(shí)間8年50億6年40億8年15億9年30億,制劑市場(chǎng)分析,國(guó)際市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力,國(guó)際高端制劑,國(guó)際主流市場(chǎng)的低端制劑,國(guó)際非主流市場(chǎng)制

7、劑,國(guó)內(nèi)高端制劑國(guó)內(nèi)普通制劑,失去專(zhuān)利保護(hù)藥物的創(chuàng)新制劑,過(guò)去五年內(nèi)：,u 近70種超過(guò)10億美元銷(xiāo)售額的原料藥,失去專(zhuān)利保護(hù)，為仿創(chuàng)制劑新藥開(kāi)發(fā)帶來(lái)巨大市場(chǎng),u 占現(xiàn)有市場(chǎng)上藥物的40%左右,u 對(duì)失去專(zhuān)利保護(hù)的化學(xué)原料藥,利用新,制劑技術(shù)開(kāi)發(fā)仿創(chuàng)制劑新藥,n,n,n,高端藥物制劑國(guó)際化機(jī)遇,全球的仿制藥市場(chǎng)快速增長(zhǎng),國(guó)內(nèi)新藥研發(fā)政策環(huán)境日趨良好,企業(yè)自身國(guó)際化條件逐漸成熟,1,2,3,4,政策環(huán)境機(jī)遇,新藥創(chuàng)制重大專(zhuān)項(xiàng)推動(dòng)

8、藥物研發(fā)國(guó)際化,國(guó)際合作機(jī)制的建立，為制劑產(chǎn)品走向世界創(chuàng)造良好環(huán)境,政府在保護(hù)知識(shí)產(chǎn)權(quán)上的積極措施,中小制藥企業(yè)開(kāi)拓國(guó)際市場(chǎng)的支持,藥企自身國(guó)際化條件跨國(guó)制藥公司,企業(yè)獲取歐美醫(yī)藥企業(yè)OEM定單及CRO機(jī)會(huì)越來(lái)越多研發(fā)創(chuàng)新和cGMP質(zhì)量規(guī)范的推行, 縮小與世界制藥先進(jìn)水平的差距,自身優(yōu)勢(shì),來(lái)華設(shè)立研發(fā)中心或擴(kuò)大研發(fā)投資,培養(yǎng)了大批優(yōu)秀人才政府與企業(yè)對(duì)藥業(yè)的

9、投資加大,制劑國(guó)際化外部?jī)?yōu)勢(shì)中國(guó)藥企的國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力,國(guó)際資源優(yōu)化整合,未來(lái)幾年內(nèi)歐美市場(chǎng)將有所增長(zhǎng),重磅專(zhuān)利藥的過(guò)期,國(guó)際化分工協(xié)作CRO市場(chǎng)形成,國(guó)際資本青睞中國(guó)藥業(yè),制劑產(chǎn)品國(guó)際化的挑戰(zhàn)資金短缺，制劑研發(fā)需要強(qiáng)大資金做后盾,國(guó)際化的挑戰(zhàn),管理軟件不足，不能達(dá)到國(guó)際注冊(cè)要求的數(shù)據(jù)和cGMP條件國(guó)外制藥企業(yè)的涉足關(guān)鍵的國(guó)際制劑人才團(tuán)隊(duì)缺

10、乏,Ø,Ø,Ø,Ø,制劑產(chǎn)品國(guó)際化的策略,開(kāi)發(fā)以特異化為核心競(jìng)爭(zhēng)力的仿創(chuàng)制劑,兼顧國(guó)際和國(guó)內(nèi)兩個(gè)高端市場(chǎng)制劑產(chǎn)品的,研發(fā),立足國(guó)內(nèi)市場(chǎng)，加強(qiáng)國(guó)際合作,參與國(guó)際,競(jìng)爭(zhēng),建立良好的機(jī)制以培養(yǎng)和使用具有跨國(guó)管,理經(jīng)驗(yàn)的高素質(zhì)綜合性人才,高端制劑產(chǎn)品,研發(fā)的八大策略,高端制劑產(chǎn)品研發(fā),(一) 開(kāi)發(fā)高端制劑產(chǎn)品替代普通制劑產(chǎn)品，延長(zhǎng)產(chǎn)品的生命周期，增強(qiáng)國(guó)際市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力,開(kāi)發(fā)高端制劑產(chǎn)品,u在專(zhuān)利期滿前2

11、-4年進(jìn)行開(kāi)發(fā),u使用釋藥技術(shù)，提高療效，減少不良,反應(yīng)，增加新適應(yīng)癥u延長(zhǎng)產(chǎn)品的生命周期,u選擇理想的開(kāi)發(fā)合作伙伴，以維持專(zhuān),利到期后的市場(chǎng)份額,普通制劑和高端制劑銷(xiāo)售比例的轉(zhuǎn)換,產(chǎn)品EffexorEffexor XRLodineLodine XLTegretolTegretol XRVoltarenVoltaren XR平均一天兩次平均一天一次,6個(gè)月68%32%59%41%86%

12、14%45%55%65%35%,1年43%57%42%58%76%24%34%66%49%51%,2 年23%77%17%83%63%37%20%80%31%69%,緩,控,釋,制,劑,緩控釋制劑的研發(fā),研究周期較短，成功率較高,經(jīng)濟(jì)風(fēng)險(xiǎn)小，投資回報(bào)率高,技術(shù)含量高，便于市場(chǎng)宣傳,開(kāi)發(fā)緩控釋制劑是藥物高端制劑國(guó)際化的最重要途徑之一,高端制劑產(chǎn)品研發(fā),(二)

13、 掌握創(chuàng)新制劑技術(shù)平臺(tái)，實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品升級(jí)換代，將高端制劑產(chǎn)品打入國(guó)際主流市場(chǎng),IDPCT微丸壓片新技術(shù)平臺(tái)IDPCT: Instant Disintegrated Pellets-Containing Tablets,MCCcore,Drug layer,Coating film,Granulating layer,Granulating pellets+,Coated pellets,Excipients,Tab

14、lets,n,n,n,微丸片,特點(diǎn)：兼具微丸和片劑的優(yōu)點(diǎn),遇水迅速崩解成一粒一粒的小丸，具有多單元制劑的特點(diǎn):,① 避免局部藥物濃度過(guò)高，減少刺激,② 胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)更加恒定，提高生物利用度③ 個(gè)別單元的制備缺陷不會(huì)導(dǎo)致整體釋藥,行為的改變,劑量上可以像片劑一樣進(jìn)行精確分割,n,IDPCT技術(shù)平臺(tái)的應(yīng)用,咀嚼不便，長(zhǎng)期用藥的病人n 兒童每日一次的緩釋片劑n 老年癡呆患者的用藥n 替代緩控釋型混懸劑,n 開(kāi)發(fā)具有知識(shí)產(chǎn)權(quán)

15、的新制劑,n,n,n,鹽酸多西環(huán)素調(diào)釋微丸制劑,1988年澳大利亞Flauding藥廠開(kāi)發(fā)了鹽酸多西環(huán)素遲釋膠囊（Doryx)，該制劑不同于腸溶制劑，其特點(diǎn)在于藥物到達(dá)胃之前不釋放，在胃酸環(huán)境中才溶解，因此無(wú)上消化道刺激癥狀．,由于工藝處方較難，至今其他研究者鮮有研制,該產(chǎn)品年銷(xiāo)售總額高達(dá)１億美元,釋放度（%）,鹽酸調(diào)釋微丸片研究試制品與參比制劑在胃液中釋放度，0.06N HCL溶液，50rpm，轉(zhuǎn)籃120

16、10080,6040200,參比制劑02,0103,0,20,40,60時(shí)間（分）,80,100,120,微丸片制劑生物等效性試驗(yàn),AUC0-t,AUC0-inf,Cmax,Ratio,94.56%,94.76%,92.17%,90%GeometricC.Ｉ,86.47% 86.16%to to103.41% 104.22%,87.76%

17、 to97.93%,Intra--Subject CV,9.22%,9.82%,5.63%,高端制劑產(chǎn)品研發(fā),（三）研發(fā)有一定技術(shù)壁壘和專(zhuān)利保護(hù)的制劑，擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)，實(shí)現(xiàn)高端制劑產(chǎn)品國(guó)際化,質(zhì)子泵抑制劑的挑戰(zhàn),超過(guò)100個(gè)專(zhuān)利,化學(xué)穩(wěn)定性,對(duì)潮濕敏感,對(duì)高溫敏感,雙重腸溶衣片設(shè)計(jì),包衣薄膜,片芯,壓制后的腸溶包衣材料,人體生物等效性研究結(jié)果(n=39),Title,%Ratio,90%CI Log,Least S

18、quares MeanTestReference,AUCTCmaxTmax,93.698.8-----,83.1 - 10587.5 - 114-------,6674393.64,6994463.71,高端制劑產(chǎn)品研發(fā),（四）利用創(chuàng)新制劑關(guān)鍵技術(shù)解決制劑產(chǎn)業(yè)的質(zhì)量問(wèn)題，創(chuàng)制安全穩(wěn)定的制劑產(chǎn)品．,茶堿釋放度,n,水性薄膜包衣的

19、老化100Initial1 hr at 40 °C,806040200,3 hrs at 40 °C9 hrs at 40 °C24 hrs at 40 °C48 hrs at 40 °C,0,2,4,6,8,10,12,Time (hr)Wu & McGinity, Pharm. Dev. Tech

20、, 8(1):109-116,2019,,,,§,§,§,凝聚和粘聯(lián),高溫操作高含量的增塑劑,潛在問(wèn)題:藥物釋放不穩(wěn)定,傳統(tǒng)的抗粘聯(lián)方法不可溶解的助流劑: Talc,傳統(tǒng)的抗粘聯(lián)方法,單硬脂酸甘油脂 (GMS)HPMC 外層包衣,PercentIbuprofenInSolution,n,10% Eudragit® RS 30 D包衣含有 40%

21、布洛芬的微丸在23 ºC 下儲(chǔ)存后溶出度1008060,4020,Initial1 months3 months5 months12 months,0,0,2,4,6,8,10,12,Time (hr)Wu ，AAPS PharmSciTech, 2(4): 24, 2019,9,混合高聚物的包衣處方組成Formulation Example:Eud

22、ragit RS30D/L100-55,成分Eudragit RS30DEudragit L100-55Triethyl CitrateTalc,含量 (g)906.318.0,茶堿微丸,Water,278.7,PercentTheophyllineinSolution,40,Eudragit RS30D/L100 (3:1)混合高聚物包衣的茶堿微丸的釋放度

23、10080Initial,60,2 hrs at 60 °C,6 hrs at 60 °C24 hrs at 60 °C3 days at 60 °C7 days at 60 °C200,0,2,4,6,8,10,12,Time (hr),高端制劑產(chǎn)品研發(fā),(五) 學(xué)習(xí)印度制劑,企業(yè)， 利用自身API成本低的優(yōu)勢(shì)，

24、快速搶占國(guó)際制劑市場(chǎng)。,中印制劑國(guó)際化比較,u印度有70個(gè)制藥廠通過(guò)FDA檢查，印度希望注冊(cè),的ANDA申請(qǐng)將會(huì)達(dá)到150-200個(gè),u目前印度公司生產(chǎn)的制劑占整個(gè)市場(chǎng)的5%左右，,在今后五年這個(gè)數(shù)字可能會(huì)增漲到10%。目前中國(guó)在美國(guó)市場(chǎng)上的藥品為0,u目前國(guó)內(nèi)僅有幾家企業(yè)的制劑通過(guò)FDA的現(xiàn)場(chǎng)檢,查,u中國(guó)制藥業(yè)落后印度至少10年。,國(guó)內(nèi)原料藥優(yōu)勢(shì),u2019年，中國(guó)原料藥出口總額達(dá)到175.8,億美元，同比增長(zhǎng)29.59%。占我

25、醫(yī)藥進(jìn)出口總額的36%,u獲得COS證書(shū)數(shù)量己達(dá)158個(gè)，在美國(guó)FDA,登記的原料藥DMF文件數(shù)量已有472個(gè),u從原料藥出口向制劑國(guó)際化的轉(zhuǎn)型有一定,基礎(chǔ),高端制劑產(chǎn)品研發(fā),（六）利用創(chuàng)新制劑技術(shù)解決制劑瓶頸問(wèn)題，促進(jìn)高端制劑產(chǎn)品產(chǎn)業(yè)化．,高端制劑—長(zhǎng)效注射微球制劑,u 蛋白質(zhì)多肽藥物是國(guó)際新藥研發(fā)的前沿和主流,u 長(zhǎng)效藥物微球可以長(zhǎng)時(shí)間發(fā)揮體內(nèi)療效作用,減少,給藥次數(shù), 降低藥物毒副作用,u 年銷(xiāo)售額達(dá)到十多億美元的“亮丙瑞

26、林長(zhǎng)效注射微球”產(chǎn)品被成功開(kāi)發(fā)以來(lái)，國(guó)際大型藥業(yè)公司投入大量研發(fā)經(jīng)費(fèi)開(kāi)發(fā)長(zhǎng)效微球制劑,長(zhǎng)效微球產(chǎn)業(yè)技術(shù)瓶頸l 目前微球制備技術(shù): 相界面分離法乳化液中干燥法l 缺陷: 產(chǎn)品的產(chǎn)率和包封率較低,重復(fù)性差大量使用有機(jī)溶劑使蛋白質(zhì)多肽失活產(chǎn)品的溶劑殘留毒性,目前制備技術(shù),產(chǎn)業(yè)化與臨床應(yīng)用,包封率（%）,100,80,60,40,120,UPPS,溶劑乳化法,專(zhuān)利: 一種微球制造方法及制造設(shè)備

27、，專(zhuān)利公號(hào):ZL201910177862.3200,琥珀酸美托洛爾,胸腺五肽,EGFP,超微粒制備系統(tǒng)（UPPS）,突破已有思路新理論技術(shù)避免有機(jī)溶劑和表面活性劑制備條件溫和解決藥物穩(wěn)定性智能化、易操控、工業(yè)化自主知識(shí)產(chǎn)權(quán),突破藥物微球規(guī)模化制備技術(shù)瓶頸促進(jìn)微球產(chǎn)品發(fā)展,高端制劑產(chǎn)品研發(fā),（七）挑戰(zhàn)品牌藥廠的專(zhuān)利，與

28、大藥廠打官司，為自己產(chǎn)品進(jìn)入國(guó)際市場(chǎng)不懈努力。,n,n,挑戰(zhàn)制劑專(zhuān)利,Ranbaxy在與Pfizer立普妥的專(zhuān)利官司案中，成功阻止Pfizer的專(zhuān)利延長(zhǎng)，還為自己首先進(jìn)入北美市場(chǎng)贏得了非常寶貴的機(jī)會(huì),成功挑戰(zhàn)Paragraph IV專(zhuān)利的首仿制劑可以享有180天市場(chǎng)獨(dú)占權(quán),Patent Certifications,vvvv,ParagraphParagraphParagraphParag

29、raph,IIIIIIIV,Paragraph I,No patent Filed,v No Patents Referencing the listed,Drug in the Orange Book,v Firm is aware of Non-Listed Patentv Allows for Immediate Effective,Date of Approval,v,Paragraph II,Patent H

30、as Expired,Patent Listed in the Orange Bookv Cite Patent Number and Provide,Expiration Date,v Allows for Immediate Effective,Approval Date,v,Paragraph III,The Patent Will Expire,Listed patent in Force at Time of,Submi

31、ssion of ANDA,v Cite Patent Number and Provide,Expiration Date,v State Intentions Not to Market Until After,Patent Expires,v Allows for Approval Immediately After,Expiration of the Listed Patent.,Paragraph IV,Patent Chal

32、lenge – Invalidity, Non-Infringement or,Unenforceable,v Intent to Market Prior to Expiration of Patentv 45-day Clock for Suit,v Allows for Immediate Effective Date ofApproval if No Suit Brought within 45 days,v If Su

33、it Brought within 45 days, No Approval for,30 Months or Until Court Decision.,v Possible 180-day Exclusivity,高端制劑產(chǎn)品研發(fā),(八）開(kāi)發(fā)復(fù)方制劑、新治療用途及其他創(chuàng)新點(diǎn)的制劑拓寬國(guó)內(nèi)外市場(chǎng),復(fù)方創(chuàng)新制劑,v 治療高血壓的血管緊張素II拮抗劑/利尿藥復(fù)方制劑：,氯沙坦（LOSARTAN）/氫氯噻嗪（HCTZ），VA

34、LSARTAN / HCTZ,砍地沙坦（CANDESARTAN）/ HCTZ,v 治療血臟病復(fù)方制劑：洛法他汀/煙酸,v 其他復(fù)方制劑：,復(fù)方偽麻黃堿緩釋片(含撲熱息痛),復(fù)方硝苯地平緩釋膠囊(含美多洛爾),復(fù)方維拉帕米(含特拉多普利)、復(fù)方茶堿(含沙丁胺醇)等緩釋品種,開(kāi)發(fā)新治療用途的制劑,厄貝沙坦：,治療原發(fā)性高血壓 （原批準(zhǔn)）,治療高血壓II型糖尿病患者的腎臟疾病 （新用途）,安非他酮（WELLBUTRIN）：,治療