2019年-仿制藥高端制劑國際化的研發(fā)策略-吳傳斌-

1、藥物制劑的創(chuàng)新與國際化,2019.10.30,仿制藥高端制劑國際化的研發(fā)策略,吳傳斌 教授,中山大學(xué)藥學(xué)院,2019.7.26,n,n,n,非專利藥物國際市場,非專利藥物在美國藥物市場也占據(jù)很大的比例。仿制藥制劑占所有處方藥的69％。,美國目前非專利藥物的市場價(jià)值是330億美元，占全球非專利藥物市場的42%。直到2019年，非專利藥物在美國均將以兩位數(shù)增長。,由于非專利藥物與專利藥物有著巨大的價(jià)格差異,, 各國政府均大力提倡和鼓勵(lì)

2、生產(chǎn)非專利藥物。,對首家生產(chǎn)和仿制非專利藥物 （簡稱首仿藥），從政策上給與優(yōu)惠。比如，在美國，首仿藥將享有六個(gè)月的獨(dú)家銷售權(quán)。,n,n,n,n,藥物制劑國際化現(xiàn)狀,目前出口的化藥制劑以仿制藥為主，創(chuàng)新制劑所占比重非常低,國內(nèi)研發(fā)的創(chuàng)新制劑未獲得國際認(rèn)可,國內(nèi)高端的藥物制劑產(chǎn)品難以進(jìn)入國際市場競爭,國際化創(chuàng)新制劑的研究和開發(fā)的意義,u,u,u,新藥開發(fā)的代價(jià),平均每5,000種藥物中有5種藥可以申報(bào)進(jìn)行人體臨床試驗(yàn)，而僅有一種可

3、以被批準(zhǔn),開發(fā)化合物新藥平均花費(fèi)八億美元,發(fā)現(xiàn)和開發(fā)一種新藥耗時(shí) 12-15 年,制劑的創(chuàng)新,u 由于新藥投入風(fēng)險(xiǎn)愈來愈大，技術(shù)要求顯著,提高，化合物新藥開發(fā)相對放緩,u 藥物研發(fā)已進(jìn)入制劑創(chuàng)新時(shí)代,u 新型高端制劑的研究已成為藥物創(chuàng)新的前沿,創(chuàng)新制劑新藥和化合物新藥,分類過程時(shí)間 (年)花費(fèi)(百萬美元)成功率,CRS(創(chuàng)新制劑新藥)生物等效 /臨床

4、2 – 82 – 30中/高,NCE(化合物新藥)臨床10 – 12350低(萬分之一),,,,,,,,,,,歐美創(chuàng)新制劑,分類試驗(yàn)花費(fèi)(百萬美元)時(shí)間 (年)*,NDA(創(chuàng)新制劑)臨床20 - 305 – 8,ANDA(仿創(chuàng)制劑)生物等效

5、性2 – 52 – 3,* 不包括申請批準(zhǔn)所用的時(shí)間,成功國際藥業(yè)公司,公司Andrx(ADRX)IVAX(IVX)IMPAX(IPXL)Watson(WPI),創(chuàng)辦人Dr. Chih-MingChenDr. Charles HsiaoDr. Charles HsiaoDr. Allen Chao,首期投資(萬美

6、元）200-300300-400100-200300-500,上市時(shí)間4年(92-96)4年(87-91)4年(95-99)7年(84-91),超億美元資產(chǎn)時(shí)間8年50億6年40億8年15億9年30億,制劑市場分析,國際市場競爭力,國際高端制劑,國際主流市場的低端制劑,國際非主流市場制

7、劑,國內(nèi)高端制劑國內(nèi)普通制劑,失去專利保護(hù)藥物的創(chuàng)新制劑,過去五年內(nèi)：,u 近70種超過10億美元銷售額的原料藥,失去專利保護(hù)，為仿創(chuàng)制劑新藥開發(fā)帶來巨大市場,u 占現(xiàn)有市場上藥物的40%左右,u 對失去專利保護(hù)的化學(xué)原料藥,利用新,制劑技術(shù)開發(fā)仿創(chuàng)制劑新藥,n,n,n,高端藥物制劑國際化機(jī)遇,全球的仿制藥市場快速增長,國內(nèi)新藥研發(fā)政策環(huán)境日趨良好,企業(yè)自身國際化條件逐漸成熟,1,2,3,4,政策環(huán)境機(jī)遇,新藥創(chuàng)制重大專項(xiàng)推動

8、藥物研發(fā)國際化,國際合作機(jī)制的建立，為制劑產(chǎn)品走向世界創(chuàng)造良好環(huán)境,政府在保護(hù)知識產(chǎn)權(quán)上的積極措施,中小制藥企業(yè)開拓國際市場的支持,藥企自身國際化條件跨國制藥公司,企業(yè)獲取歐美醫(yī)藥企業(yè)OEM定單及CRO機(jī)會越來越多研發(fā)創(chuàng)新和cGMP質(zhì)量規(guī)范的推行, 縮小與世界制藥先進(jìn)水平的差距,自身優(yōu)勢,來華設(shè)立研發(fā)中心或擴(kuò)大研發(fā)投資,培養(yǎng)了大批優(yōu)秀人才政府與企業(yè)對藥業(yè)的

9、投資加大,制劑國際化外部優(yōu)勢中國藥企的國際競爭力,國際資源優(yōu)化整合,未來幾年內(nèi)歐美市場將有所增長,重磅專利藥的過期,國際化分工協(xié)作CRO市場形成,國際資本青睞中國藥業(yè),制劑產(chǎn)品國際化的挑戰(zhàn)資金短缺，制劑研發(fā)需要強(qiáng)大資金做后盾,國際化的挑戰(zhàn),管理軟件不足，不能達(dá)到國際注冊要求的數(shù)據(jù)和cGMP條件國外制藥企業(yè)的涉足關(guān)鍵的國際制劑人才團(tuán)隊(duì)缺

10、乏,Ø,Ø,Ø,Ø,制劑產(chǎn)品國際化的策略,開發(fā)以特異化為核心競爭力的仿創(chuàng)制劑,兼顧國際和國內(nèi)兩個(gè)高端市場制劑產(chǎn)品的,研發(fā),立足國內(nèi)市場，加強(qiáng)國際合作,參與國際,競爭,建立良好的機(jī)制以培養(yǎng)和使用具有跨國管,理經(jīng)驗(yàn)的高素質(zhì)綜合性人才,高端制劑產(chǎn)品,研發(fā)的八大策略,高端制劑產(chǎn)品研發(fā),(一) 開發(fā)高端制劑產(chǎn)品替代普通制劑產(chǎn)品，延長產(chǎn)品的生命周期，增強(qiáng)國際市場競爭力,開發(fā)高端制劑產(chǎn)品,u在專利期滿前2

11、-4年進(jìn)行開發(fā),u使用釋藥技術(shù)，提高療效，減少不良,反應(yīng)，增加新適應(yīng)癥u延長產(chǎn)品的生命周期,u選擇理想的開發(fā)合作伙伴，以維持專,利到期后的市場份額,普通制劑和高端制劑銷售比例的轉(zhuǎn)換,產(chǎn)品EffexorEffexor XRLodineLodine XLTegretolTegretol XRVoltarenVoltaren XR平均一天兩次平均一天一次,6個(gè)月68%32%59%41%86%

12、14%45%55%65%35%,1年43%57%42%58%76%24%34%66%49%51%,2 年23%77%17%83%63%37%20%80%31%69%,緩,控,釋,制,劑,緩控釋制劑的研發(fā),研究周期較短，成功率較高,經(jīng)濟(jì)風(fēng)險(xiǎn)小，投資回報(bào)率高,技術(shù)含量高，便于市場宣傳,開發(fā)緩控釋制劑是藥物高端制劑國際化的最重要途徑之一,高端制劑產(chǎn)品研發(fā),(二)

13、 掌握創(chuàng)新制劑技術(shù)平臺，實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品升級換代，將高端制劑產(chǎn)品打入國際主流市場,IDPCT微丸壓片新技術(shù)平臺IDPCT: Instant Disintegrated Pellets-Containing Tablets,MCCcore,Drug layer,Coating film,Granulating layer,Granulating pellets+,Coated pellets,Excipients,Tab

14、lets,n,n,n,微丸片,特點(diǎn)：兼具微丸和片劑的優(yōu)點(diǎn),遇水迅速崩解成一粒一粒的小丸，具有多單元制劑的特點(diǎn):,① 避免局部藥物濃度過高，減少刺激,② 胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)更加恒定，提高生物利用度③ 個(gè)別單元的制備缺陷不會導(dǎo)致整體釋藥,行為的改變,劑量上可以像片劑一樣進(jìn)行精確分割,n,IDPCT技術(shù)平臺的應(yīng)用,咀嚼不便，長期用藥的病人n 兒童每日一次的緩釋片劑n 老年癡呆患者的用藥n 替代緩控釋型混懸劑,n 開發(fā)具有知識產(chǎn)權(quán)

15、的新制劑,n,n,n,鹽酸多西環(huán)素調(diào)釋微丸制劑,1988年澳大利亞Flauding藥廠開發(fā)了鹽酸多西環(huán)素遲釋膠囊（Doryx)，該制劑不同于腸溶制劑，其特點(diǎn)在于藥物到達(dá)胃之前不釋放，在胃酸環(huán)境中才溶解，因此無上消化道刺激癥狀．,由于工藝處方較難，至今其他研究者鮮有研制,該產(chǎn)品年銷售總額高達(dá)１億美元,釋放度（%）,鹽酸調(diào)釋微丸片研究試制品與參比制劑在胃液中釋放度，0.06N HCL溶液，50rpm，轉(zhuǎn)籃120

16、10080,6040200,參比制劑02,0103,0,20,40,60時(shí)間（分）,80,100,120,微丸片制劑生物等效性試驗(yàn),AUC0-t,AUC0-inf,Cmax,Ratio,94.56%,94.76%,92.17%,90%GeometricC.Ｉ,86.47% 86.16%to to103.41% 104.22%,87.76%

17、 to97.93%,Intra--Subject CV,9.22%,9.82%,5.63%,高端制劑產(chǎn)品研發(fā),（三）研發(fā)有一定技術(shù)壁壘和專利保護(hù)的制劑，擁有自主知識產(chǎn)權(quán)，實(shí)現(xiàn)高端制劑產(chǎn)品國際化,質(zhì)子泵抑制劑的挑戰(zhàn),超過100個(gè)專利,化學(xué)穩(wěn)定性,對潮濕敏感,對高溫敏感,雙重腸溶衣片設(shè)計(jì),包衣薄膜,片芯,壓制后的腸溶包衣材料,人體生物等效性研究結(jié)果(n=39),Title,%Ratio,90%CI Log,Least S

18、quares MeanTestReference,AUCTCmaxTmax,93.698.8-----,83.1 - 10587.5 - 114-------,6674393.64,6994463.71,高端制劑產(chǎn)品研發(fā),（四）利用創(chuàng)新制劑關(guān)鍵技術(shù)解決制劑產(chǎn)業(yè)的質(zhì)量問題，創(chuàng)制安全穩(wěn)定的制劑產(chǎn)品．,茶堿釋放度,n,水性薄膜包衣的

19、老化100Initial1 hr at 40 °C,806040200,3 hrs at 40 °C9 hrs at 40 °C24 hrs at 40 °C48 hrs at 40 °C,0,2,4,6,8,10,12,Time (hr)Wu & McGinity, Pharm. Dev. Tech

20、, 8(1):109-116,2019,,,,§,§,§,凝聚和粘聯(lián),高溫操作高含量的增塑劑,潛在問題:藥物釋放不穩(wěn)定,傳統(tǒng)的抗粘聯(lián)方法不可溶解的助流劑: Talc,傳統(tǒng)的抗粘聯(lián)方法,單硬脂酸甘油脂 (GMS)HPMC 外層包衣,PercentIbuprofenInSolution,n,10% Eudragit® RS 30 D包衣含有 40%

21、布洛芬的微丸在23 ºC 下儲存后溶出度1008060,4020,Initial1 months3 months5 months12 months,0,0,2,4,6,8,10,12,Time (hr)Wu ，AAPS PharmSciTech, 2(4): 24, 2019,9,混合高聚物的包衣處方組成Formulation Example:Eud

22、ragit RS30D/L100-55,成分Eudragit RS30DEudragit L100-55Triethyl CitrateTalc,含量 (g)906.318.0,茶堿微丸,Water,278.7,PercentTheophyllineinSolution,40,Eudragit RS30D/L100 (3:1)混合高聚物包衣的茶堿微丸的釋放度

23、10080Initial,60,2 hrs at 60 °C,6 hrs at 60 °C24 hrs at 60 °C3 days at 60 °C7 days at 60 °C200,0,2,4,6,8,10,12,Time (hr),高端制劑產(chǎn)品研發(fā),(五) 學(xué)習(xí)印度制劑,企業(yè)， 利用自身API成本低的優(yōu)勢，

24、快速搶占國際制劑市場。,中印制劑國際化比較,u印度有70個(gè)制藥廠通過FDA檢查，印度希望注冊,的ANDA申請將會達(dá)到150-200個(gè),u目前印度公司生產(chǎn)的制劑占整個(gè)市場的5%左右，,在今后五年這個(gè)數(shù)字可能會增漲到10%。目前中國在美國市場上的藥品為0,u目前國內(nèi)僅有幾家企業(yè)的制劑通過FDA的現(xiàn)場檢,查,u中國制藥業(yè)落后印度至少10年。,國內(nèi)原料藥優(yōu)勢,u2019年，中國原料藥出口總額達(dá)到175.8,億美元，同比增長29.59%。占我

25、醫(yī)藥進(jìn)出口總額的36%,u獲得COS證書數(shù)量己達(dá)158個(gè)，在美國FDA,登記的原料藥DMF文件數(shù)量已有472個(gè),u從原料藥出口向制劑國際化的轉(zhuǎn)型有一定,基礎(chǔ),高端制劑產(chǎn)品研發(fā),（六）利用創(chuàng)新制劑技術(shù)解決制劑瓶頸問題，促進(jìn)高端制劑產(chǎn)品產(chǎn)業(yè)化．,高端制劑—長效注射微球制劑,u 蛋白質(zhì)多肽藥物是國際新藥研發(fā)的前沿和主流,u 長效藥物微球可以長時(shí)間發(fā)揮體內(nèi)療效作用,減少,給藥次數(shù), 降低藥物毒副作用,u 年銷售額達(dá)到十多億美元的“亮丙瑞

26、林長效注射微球”產(chǎn)品被成功開發(fā)以來，國際大型藥業(yè)公司投入大量研發(fā)經(jīng)費(fèi)開發(fā)長效微球制劑,長效微球產(chǎn)業(yè)技術(shù)瓶頸l 目前微球制備技術(shù): 相界面分離法乳化液中干燥法l 缺陷: 產(chǎn)品的產(chǎn)率和包封率較低,重復(fù)性差大量使用有機(jī)溶劑使蛋白質(zhì)多肽失活產(chǎn)品的溶劑殘留毒性,目前制備技術(shù),產(chǎn)業(yè)化與臨床應(yīng)用,包封率（%）,100,80,60,40,120,UPPS,溶劑乳化法,專利: 一種微球制造方法及制造設(shè)備

27、，專利公號:ZL201910177862.3200,琥珀酸美托洛爾,胸腺五肽,EGFP,超微粒制備系統(tǒng)（UPPS）,突破已有思路新理論技術(shù)避免有機(jī)溶劑和表面活性劑制備條件溫和解決藥物穩(wěn)定性智能化、易操控、工業(yè)化自主知識產(chǎn)權(quán),突破藥物微球規(guī)?；苽浼夹g(shù)瓶頸促進(jìn)微球產(chǎn)品發(fā)展,高端制劑產(chǎn)品研發(fā),（七）挑戰(zhàn)品牌藥廠的專利，與

28、大藥廠打官司，為自己產(chǎn)品進(jìn)入國際市場不懈努力。,n,n,挑戰(zhàn)制劑專利,Ranbaxy在與Pfizer立普妥的專利官司案中，成功阻止Pfizer的專利延長，還為自己首先進(jìn)入北美市場贏得了非常寶貴的機(jī)會,成功挑戰(zhàn)Paragraph IV專利的首仿制劑可以享有180天市場獨(dú)占權(quán),Patent Certifications,vvvv,ParagraphParagraphParagraphParag

29、raph,IIIIIIIV,Paragraph I,No patent Filed,v No Patents Referencing the listed,Drug in the Orange Book,v Firm is aware of Non-Listed Patentv Allows for Immediate Effective,Date of Approval,v,Paragraph II,Patent H

30、as Expired,Patent Listed in the Orange Bookv Cite Patent Number and Provide,Expiration Date,v Allows for Immediate Effective,Approval Date,v,Paragraph III,The Patent Will Expire,Listed patent in Force at Time of,Submi

31、ssion of ANDA,v Cite Patent Number and Provide,Expiration Date,v State Intentions Not to Market Until After,Patent Expires,v Allows for Approval Immediately After,Expiration of the Listed Patent.,Paragraph IV,Patent Chal

32、lenge – Invalidity, Non-Infringement or,Unenforceable,v Intent to Market Prior to Expiration of Patentv 45-day Clock for Suit,v Allows for Immediate Effective Date ofApproval if No Suit Brought within 45 days,v If Su

33、it Brought within 45 days, No Approval for,30 Months or Until Court Decision.,v Possible 180-day Exclusivity,高端制劑產(chǎn)品研發(fā),(八）開發(fā)復(fù)方制劑、新治療用途及其他創(chuàng)新點(diǎn)的制劑拓寬國內(nèi)外市場,復(fù)方創(chuàng)新制劑,v 治療高血壓的血管緊張素II拮抗劑/利尿藥復(fù)方制劑：,氯沙坦（LOSARTAN）/氫氯噻嗪（HCTZ），VA

34、LSARTAN / HCTZ,砍地沙坦（CANDESARTAN）/ HCTZ,v 治療血臟病復(fù)方制劑：洛法他汀/煙酸,v 其他復(fù)方制劑：,復(fù)方偽麻黃堿緩釋片(含撲熱息痛),復(fù)方硝苯地平緩釋膠囊(含美多洛爾),復(fù)方維拉帕米(含特拉多普利)、復(fù)方茶堿(含沙丁胺醇)等緩釋品種,開發(fā)新治療用途的制劑,厄貝沙坦：,治療原發(fā)性高血壓 （原批準(zhǔn)）,治療高血壓II型糖尿病患者的腎臟疾病 （新用途）,安非他酮（WELLBUTRIN）：,治療