臨床醫(yī)學(xué)研究常用設(shè)計(jì)方案

1、1,臨床研究 常用設(shè)計(jì)方案,臨床流行病與循證醫(yī)學(xué)教研室,第四章,一、臨床研究設(shè)計(jì)方案的選擇選擇依據(jù)：1.擬探索問題的性質(zhì)：療效、不良反應(yīng)、預(yù)后、診斷、病因2.研究人員現(xiàn)有的研究條件：專業(yè)知識水平、臨床流行病學(xué)及統(tǒng)計(jì)學(xué)知識、設(shè)備、技術(shù)水平、經(jīng)費(fèi)、協(xié)作條件、患者數(shù)量等,2,第一節(jié) 概述,二、臨床研究設(shè)計(jì)方案的類型*,按研究工作的時向前瞻性、回顧性、橫斷面等按方法學(xué)、研究內(nèi)容、因果聯(lián)系強(qiáng)度也可以分類,1. *按方法學(xué)分類

2、,3,4,備選方案 論證強(qiáng)度2. 按研究內(nèi)容分類,隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）++++,5,3. 按因果聯(lián)系 強(qiáng)度分類,強(qiáng)度排列,6,第二節(jié) 病例分析和個案報(bào)告,一、病例分析（case analysis）（一） 概念和特點(diǎn)病例分析：臨床醫(yī)生對一組相同疾病的臨床資料，包括診斷、治療、預(yù)后等內(nèi)容進(jìn)行整理、統(tǒng)計(jì)分析并最終得出結(jié)論的過程。臨床醫(yī)生較常用，特別是基層醫(yī)院的醫(yī)生用于分析某種疾

3、病的臨床表現(xiàn)和治療效果回顧性研究，不設(shè)立對照組論證強(qiáng)度較弱，難以獲得真正的因果關(guān)系，屬于低級別證據(jù),（二）病例分析的內(nèi)容,病例分析在臨床上應(yīng)用較為廣泛，幾乎可以應(yīng)用到臨床各個方面，主要包括： 治療措施效果的評價； 預(yù)后結(jié)局觀察； 診斷與鑒別診斷結(jié)果的描述； 主要的臨床表現(xiàn)，即癥狀、體征陽性率的描述； 主要的檢查結(jié)果，如心電圖、彩超、CT、各項(xiàng)生化指標(biāo) 結(jié)果的描述等。,7,（三）病例分析的步驟,8,提出擬分析的問題：依

4、據(jù)臨床觀察和資料報(bào)道,,查閱相關(guān)文獻(xiàn)，明確擬研究問題的價值,,閱讀主要病例記錄，了解主要信息的記載情況（確定信息的完整性、真實(shí)性和研究的可行性）,,設(shè)計(jì)簡要調(diào)查表，收集擬研究的資料內(nèi)容,,根據(jù)資料具體情況，并結(jié)合研究目的和研究內(nèi)容進(jìn)行描述性分析,（四）病例分析的優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)：資料容易收集，省時間、人、物力，統(tǒng)計(jì)分析方法簡單易行，易被臨床醫(yī)生接受，可充分利用臨床資料產(chǎn)生更有價值的信息，及時發(fā)現(xiàn)問題，提高醫(yī)療質(zhì)量為深入研究提供

5、線索，指明方向缺點(diǎn)：資料缺乏完整性和標(biāo)準(zhǔn)化，可比性差；沒有對照組；偏倚較大且又無法控制；研究結(jié)論缺乏外推性,9,二、個案報(bào)告（case report）個案報(bào)告：針對臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)的某一個或某幾個特殊病例或個別現(xiàn)象進(jìn)行的報(bào)告。包括患者的診斷、病情、治療、影響因素等特殊情況，也可是經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)總結(jié)不研究疾病發(fā)生率，只對個別現(xiàn)象予以報(bào)告不具有結(jié)果外推性作用不能作為臨床實(shí)踐的證據(jù),10,（一）目的及重要性個案報(bào)告目的：報(bào)道稀

6、有病例報(bào)告患者的特殊情況探討疾病的致病機(jī)制及治療方法的機(jī)制重要性：可提高對新病種識別發(fā)現(xiàn)能力縮短診斷周期提高臨床診治水平,11,（二）條件和內(nèi)容僅研究1個或2個，最多不超過 5個病例 前所未見或罕見的獨(dú)特病例 兩種或多種少見疾?。ɑ蛘骱蛉海┮娪谕徊±?創(chuàng)新性的診斷或治療的病例

7、 常見疾病的異常現(xiàn)象，出現(xiàn)特殊臨床表現(xiàn)及病程 特殊的病例 不典型或少見復(fù)雜疾病的臨床誤診或誤治病例,12,,主要內(nèi)容,13,1.明確選題：說明報(bào)告該病例的依據(jù)選題是關(guān)鍵，只有內(nèi)容新穎，才具有臨床價值,2.明確報(bào)告病例的診斷：明確病例診斷報(bào)告中的診斷方法、診斷標(biāo)準(zhǔn)及診斷依據(jù),3.明確具有完整的資料信息：提供病例的描述資料和相關(guān)數(shù)據(jù)資料,4.指出病例的獨(dú)特之處并加以討論,

8、5.提出病例給予的啟示,（三）研究步驟,,,,,（四）個案報(bào)告的要求突出新意、真實(shí)、簡潔(1)新意：是前提，沒有創(chuàng)新，也就沒有研究報(bào)告的必要；(2)真實(shí)：是基礎(chǔ)，沒有真實(shí)資料，就會出現(xiàn)結(jié)果誤導(dǎo)；(3)簡潔：要短小精悍、言簡意賅。,14,15,第三節(jié) 橫斷面研究,一、概述1. 概念橫斷面研究（cross-sectional study，現(xiàn)況研究）指在某特定的時間內(nèi)調(diào)查某個目標(biāo)人群或具有代表性的一些人某種（些）疾病的發(fā)病或

9、者患病狀況與某些因素或特征的關(guān)系如：調(diào)查某地區(qū)高血壓的患病率并了解影響高血壓的因素 了解某醫(yī)院院內(nèi)感染的狀況、細(xì)菌的耐藥性等注：同時獲得患病和有關(guān)因素的信息，無法明確時序關(guān)系， 一般不進(jìn)行因果聯(lián)系的分析,2. 目的(1)了解疾病或健康水平的狀況及影響因素，為尋找疾病的病因及影響因素奠定基礎(chǔ)，為制訂合理的衛(wèi)生保健計(jì)劃提供依據(jù)(2)在人群中篩查患者，以達(dá)到早發(fā)現(xiàn)、早診斷和早治療的目的 (3)用于

10、評價醫(yī)療與衛(wèi)生保健措施的效果(4)用于疾病監(jiān)測3. 局限性 研究論證強(qiáng)度差，研究質(zhì)量較低,16,二、橫斷面研究種類 普查（census） 抽樣調(diào)查（sampling survey）,17,18,（一）普查指在特定時間對特定范圍內(nèi)的全部人群進(jìn)行調(diào)查。時間：較短（1～2天或1～2周）范圍：某個地區(qū)或具有某種特征的人群目的：疾病的早期發(fā)現(xiàn)和早期治療； 了解疾病的分布；

11、 建立某些生理、生化等指標(biāo)的正常值優(yōu)點(diǎn)： 設(shè)計(jì)和實(shí)施簡單；可同時調(diào)查數(shù)種疾病缺點(diǎn)： 1)調(diào)查數(shù)量大，時間短促，漏查難免； 2)工作量大，工作上難以做到細(xì)致； 3)需要耗費(fèi)大量的人力、物力和時間； 4)只能使用一些簡單易行的診斷手段,（二）抽樣調(diào)查抽樣調(diào)查：以調(diào)查某一人群中具有代表性的部分人群的結(jié)果估計(jì)出該人群某病的患病率或某些特征的情況，揭示出該疾病的分布

12、規(guī)律特點(diǎn)：以小測大、以少窺多、以部分估計(jì)總體被抽查的人群稱為總體，抽出的部分稱為樣本,19,1.抽樣方法（1）單純隨機(jī)抽樣（simple random sampling）是采用隨機(jī)數(shù)字表、抽簽、抓鬮等方法確定每一研究對象使每個抽樣單位被選入樣本的機(jī)會相等較少單獨(dú)使用，特別是當(dāng)研究樣本量較大時更少獨(dú)立應(yīng)用（2）系統(tǒng)抽樣（systematic sampling）指對全部試驗(yàn)對象每隔若干間隔，系統(tǒng)地抽取一個單位的方法。第一個系統(tǒng)號

13、的確定是隨機(jī)產(chǎn)生的該方法簡便易行，易于理解，但系統(tǒng)誤差較大,20,（3）分層抽樣（stratified sampling）是先將調(diào)查總體按不同特征分層，然后分別在各層中進(jìn)行隨機(jī)抽樣或系統(tǒng)抽樣，最后各層集合組成一個樣本考慮了各層次間的影響，代表性好如：擬調(diào)查某縣農(nóng)村地區(qū)高血壓的患病率，首先將該縣農(nóng)村地區(qū)按經(jīng)濟(jì)、衛(wèi)生等水平劃分為幾個層，然后在每個層內(nèi)隨機(jī)抽取鄉(xiāng)鎮(zhèn)、村，最后確定調(diào)查對象組成樣本,21,22,（4）整群抽樣（cluster

14、 sampling）是從總體中隨機(jī)抽取整群對象作為調(diào)查單位，抽樣單位不是個體而是群體，對被抽到的整群單位中的每個個體進(jìn)行調(diào)查。如：欲調(diào)查某縣農(nóng)村地區(qū)高血壓的患病率，以村為單位，在所有的村中隨機(jī)抽取若干個村莊，對抽到的村莊中的全體村民進(jìn)行調(diào)查優(yōu)點(diǎn)：易實(shí)施，節(jié)省人物力；缺點(diǎn)：系統(tǒng)誤差較大注：群數(shù)越多，精密度越好，故樣本量要大,23,（5）多級抽樣（multistage sampling）從總體中先抽取范圍較大的單元，稱為一級抽樣單元

15、（例如省、自治區(qū)、直轄市），再從每個抽中的一級單元中抽取范圍較小的二級單元（縣或區(qū)），以此類推，最后抽取其中范圍更小的單元（村或居委會）作為調(diào)查單位對所有的調(diào)查單位的對象，可以是普查或抽樣調(diào)查多用于大規(guī)模人群調(diào)查,（6）標(biāo)準(zhǔn)群組抽樣方法（standard cluster sampling）是WHO推薦的現(xiàn)已廣泛采用的調(diào)查免疫接種率的常規(guī)方法。首先收集人口數(shù)，按行政基層機(jī)構(gòu)劃分單位，列出各單位人口數(shù)及累積人口數(shù)，用總?cè)丝跀?shù)除以30得到

16、組距，隨機(jī)確定第一個抽樣單位，然后依次加組距確定相繼的抽樣單位，在每個單位內(nèi)隨機(jī)確定次級抽樣單位，并調(diào)查若干名適齡兒童的免疫接種情況（7）容量比例概率抽樣（probability proportional to size，PPS）是指每個抽樣單位被抽到的概率（如村、區(qū)、居委會等）與抽樣單位的人數(shù)成比例。所以它產(chǎn)生的是一個概率樣本（也就是有代表性的樣本）。由于這種抽樣方法考慮到每個抽樣單位的大小，因此在抽樣單位之間人數(shù)相差很大的情況下

17、使用最有效,24,25,2.樣本量的估計(jì)樣本過大：可造成浪費(fèi)且易出現(xiàn)偏倚樣本過小：會使樣本沒有代表性樣本量估算方法：估計(jì)法：不準(zhǔn)確查表法：實(shí)用，不易獲得計(jì)算法：麻煩，準(zhǔn)確,影響橫斷面調(diào)查樣本量的因素：,①患病率：患病率或陽性率高，則需要的樣本量??；②容許誤差（δ）：即樣本患病率（p）與總體患病率（P)之間的最大容許誤差，樣本均數(shù)( )和總體均數(shù)（?）之間最大的容許誤差。容許的誤差（δ）越小，樣本量要求越大。一般情況下，

18、誤差允許取10%；③檢驗(yàn)水準(zhǔn)（?）：一般為是0.05或0.01，要求越小，則樣本量要求越大；④變異程度：調(diào)查個體之間的差別，即標(biāo)準(zhǔn)差（S）越大，所需要的樣本量就越大。,26,注：下列公式僅適用于單純隨機(jī)抽樣和系統(tǒng)抽樣方法，分層抽樣有樣本量專用公式，整群抽樣在計(jì)算的樣本量基礎(chǔ)上加1/2（1）對均數(shù)做抽樣調(diào)查雙側(cè)檢驗(yàn)時的樣本量公式： n = (t?/2S/δ)2 式（4-1）S為樣

19、本標(biāo)準(zhǔn)差，t?/2為t分布中?值確定后的t值，δ為容許誤差例：擬調(diào)查中學(xué)生血糖含量，估計(jì)標(biāo)準(zhǔn)差為1g/dl，希望容許誤差δ不超過0.2g/dl，α=0.05，問需調(diào)查多少人？ n=（1.96×1/0.2）2=96（人） 即需要調(diào)查96人。,27,（2）對率做抽樣調(diào)查時雙側(cè)檢驗(yàn)的樣本量公式： n=[Zα/22Pq]/ δ2 式（4-2）

20、 P：估計(jì)率；q=1－P；α=0.05；Zα/2=1.96≈2；δ：容許誤差 設(shè)：α=0.05，δ=0.1×P，則得： n=400[（1－p）/p]=400×q/p 式（4-3） ※該計(jì)算公式適用于患病率大于10％的橫斷面調(diào)查例：擬調(diào)查某地區(qū)高血壓患病率，據(jù)既往資料估計(jì)高血壓的患病率P=30%，設(shè)α=0.05，δ=0.1P，問需調(diào)查多少人？ n=400

21、[(1－0.3)/0.3]=933（人） 即需要調(diào)查933人。,28,3.抽樣調(diào)查的設(shè)計(jì)要求（1）抽樣方法和人群分組方法（2）準(zhǔn)確性：樣本觀察值與總體實(shí)際值之間的差異（3）樣本的代表性：抽中機(jī)會同等，樣本量（4）可靠性：反復(fù)測量同一指標(biāo)獲得結(jié)果的穩(wěn)定程度,29,4.抽樣調(diào)查的優(yōu)缺點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)：1)省人力、物力、時間2)調(diào)查對象數(shù)量較少，調(diào)查工作比較容易做到細(xì)致缺點(diǎn)：1)設(shè)計(jì)、實(shí)施和資料分析比較復(fù)雜2)不適用于變異

22、過大的資料3)不適于需要普查普治的工作4)不適用于發(fā)病率很低的疾病,30,31,1.選題和確定調(diào)查目的,2.確定調(diào)查方法,三、 實(shí)施步驟,3. 調(diào)查表設(shè)計(jì),,5.預(yù)試驗(yàn)調(diào)查,6.人員培訓(xùn),7.資料的整理分析,4.確定調(diào)查方法和實(shí)驗(yàn)室檢測方法,主要是描述研究人群中各種指標(biāo)的分布特征以及不同特征間的比較： 1)計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn) 2)計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)和方差分析 3)資料非正態(tài)分布或方差不齊時則采用非參數(shù)

23、檢驗(yàn) 的方法 4)若有多個影響因素可以采用多因素分析,32,四、 資料分析的方法,常見的偏倚主要有選擇性偏倚和信息偏倚：選擇性偏倚：包括無應(yīng)答偏倚、幸存者偏倚等，主要通過嚴(yán)格的設(shè)計(jì)加以控制信息偏倚：包括回憶偏倚和報(bào)告偏倚、調(diào)查人員偏倚、診斷偏倚等，主要通過標(biāo)準(zhǔn)化和應(yīng)用客觀指標(biāo)加以控制,33,五、 常見偏倚及其控制,34,（一）概念及模式1.概念病例對照研究又稱回顧性研究屬于非實(shí)驗(yàn)性研究方法通過病例

24、與對照的對比探討某暴露因素與疾病之間是否可能存在因果關(guān)系,一、概述,第四節(jié) 病例對照研究,35,2.研究模式,病因研究模式病例組：確診的某特定疾病的現(xiàn)患患者對照組：未患有該病但具有可比性的個體通過詢問調(diào)查，實(shí)驗(yàn)室檢查等方法，搜集既往各種可能的危險因素的暴露史測量并比較病例組與對照組中各因素暴露比例，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)，若兩組差別有意義，則可認(rèn)為因素與疾病之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián),36,臨床研究模式病例組：具有某種特征（惡化或并發(fā)癥、

25、死亡等）的患者對照組：無此特征的患者比較兩組患者接受的治療措施或藥物及能影響疾病特征的因素的差異病例組接受某治療措施或藥物的比例低于對照組——療法有效,37,例：口服華法林抗凝治療中出血并發(fā)癥危險因素的病例對照研究病例組：連續(xù)選取住院及門診患者口服華法林治療中發(fā)生出血者對照組：口服華法林未發(fā)生出血的住院及門診連續(xù)病例調(diào)查兩組可能與華法林出血有關(guān)的因素結(jié)果：國際標(biāo)準(zhǔn)化比值、有房顫史、心臟瓣膜換瓣術(shù)后可能是華法林治療中出血的危

26、險因素,38,39,,（二）特點(diǎn)(1)屬于觀察性研究，無干預(yù)(2)設(shè)立對照組(3)由果 因 (4)不能明確證明疾病暴露的因果關(guān)系,只能提示是否有 關(guān)聯(lián),,40,（三）類型 1.按研究目的分類 探索性研究 驗(yàn)證性研究2.按研究形式分類 成組研究，又稱非配比研究 配比研究：①群體配比 ②個體配比 1:1

27、~1:4,41,1.按研究目的分類 （1）探索性研究沒有明顯的假設(shè)，通過分析廣泛收集的危險因素，從而發(fā)現(xiàn)與疾病發(fā)生可能有關(guān)的一種或幾種因素如：探索影響肝癌死亡原因，要從UICC分期、治療方式、腫瘤大小、腫瘤數(shù)目、有否肝硬化、肝臟功能情況、有否遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移、血管癌栓、衛(wèi)星結(jié)節(jié)、肝癌的結(jié)節(jié)數(shù)、手術(shù)切緣、是否根治性切除、有否復(fù)發(fā)、復(fù)發(fā)后治療方式、年齡等多方面探討 （2）驗(yàn)證性研究根據(jù)已有研究結(jié)果的提示進(jìn)一步檢驗(yàn)一個或幾個病因假說

28、如：心肌梗塞預(yù)后與住院期間應(yīng)用利多卡因關(guān)系的研究即屬于驗(yàn)證性研究,2.按研究形式分類（1）成組研究 非配比研究，病例組與對照組不進(jìn)行任何特征的配比（2）配比研究 對照在某些因素與特征方面與病例組相同，如控制年齡、性別等，其目的是控制混雜因素,42,1）群體配比 又稱成組配比或頻數(shù)配比。選對照組時，要求配比因素所占的比例與病例組一致，如性別、年齡的構(gòu)成一致等2）個體配比 以病例、對照個體為單位進(jìn)行配

29、比。1:1稱配對，是最常用的匹配方式；1:2及以上稱匹配或配比，一般不超過1:4,43,（四）用途 1.評價干預(yù)措施的效果 如：某種藥物應(yīng)用與否及不同的應(yīng)用劑量對疾病結(jié)局的影響2.研究藥物不良反應(yīng) 通過病例組和對照組對某種可能存在不良反應(yīng)藥物暴露率的比較，判斷該藥是否存在不良反應(yīng)3.用于疾病預(yù)后評價 研究導(dǎo)致疾病生存率或其它結(jié)局不同的因素4.探索疾病的可疑危險因素 為進(jìn)一步研究提供線索5.驗(yàn)證病

30、因假說 在描述研究的基礎(chǔ)之上，進(jìn)一步驗(yàn)證某個或某幾個病因假說,44,二、病例對照研究設(shè)計(jì)的主要內(nèi)容（一）研究對象的選擇1.病例的選擇和來源（1）病例的選擇：① 診斷標(biāo)準(zhǔn) 盡量應(yīng)用國際、國內(nèi)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn) 自訂標(biāo)準(zhǔn)要謹(jǐn)慎② 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)③ 特征規(guī)定：年齡、性別、民族等 目的：控制非研究因素④ 病例的保證標(biāo)準(zhǔn)： 何級醫(yī)院；何級診斷（病理、X光等）,45,（2）病例的來源① 某個醫(yī)院或某些醫(yī)院（常用

31、）,,46,代表性差（漏） 信息不可靠,疾病監(jiān)測 代表性好 最好 但不易收集完整普查資料 常用于病因研究,,某個社區(qū)全部病例,,② 某人群中某病的全部病例,,

32、,,其它死亡登記報(bào)告等,47,48,2.對照的選擇和來源,（1）對照的選擇原則：與產(chǎn)生病例的人群來源盡可能一致，要有一定的暴露機(jī)會（2）對照組的主要來源：1) 從病例產(chǎn)生的同一科室、門診與病例診斷相同者中選擇（藥物療效、不良反應(yīng)及預(yù)后）2) 同一或多所醫(yī)院診斷的非同一系統(tǒng)其它病人（病因）3) 社區(qū)人口的非病例的抽樣——最具代表性4) 病例的配偶、同胞、親屬、同事等（遺傳、環(huán)境等）,49,（二）樣本量的估計(jì)1.樣本量的影響因

33、素：1) 人群中的該因素的暴露率P02) 該因素導(dǎo)致的RR或OR3) α水平4) 把握度，即1－β,2.樣本量計(jì)算可用公式法或查表法成組資料樣本量計(jì)算公式如下： q0=1－p0 q1=1－p1 = (p0+p1)/2

34、 =1－ p1=(OR × p)/(1－p ＋ OR × p)式中，Zɑ為檢驗(yàn)水準(zhǔn)?相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)值；Z?為?相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)值；p1為病例組暴露于該研究因素的暴露比例；Zɑ和Z?可通過查正態(tài)分布的分位數(shù)表獲得,50,,51,正態(tài)分布的分位數(shù)表,【例】某醫(yī)生擬采用病例對照研究方法探討服用鹽酸利多卡因與心肌梗死預(yù)后關(guān)系，得知非

35、心肌梗死死亡的患者中應(yīng)用鹽酸利多卡因的比例為20%，OR值約為2，設(shè)α=0.05，β=0.10，雙側(cè)檢驗(yàn)，問應(yīng)該采用多少研究樣本。用公式求出p1： p1=(2×0.2)/(1－0.2+2×0.2)=0.333 q0=1－p0 =1－0.2=0.8；q1=1－0.333=0.667 =(0.2+0.333)/2=0.2665； =1－0.2665=0.7335從正態(tài)分布的分位數(shù)表查得 Z?=1.9

36、6，Z?=1.282，代入公式即每組需233人。,52,53,（三）暴露因素的確定及收集 制定調(diào)查表調(diào)查收集暴露情況(1) 明確調(diào)查因素?cái)?shù)量并非愈多愈好如：研究吸煙與肺癌之間聯(lián)系，吸煙是研究的暴露因素，因此，應(yīng)圍繞吸煙問題深入調(diào)查，除了詢問病例和對照是否吸煙外，還要調(diào)查每日吸煙量、吸煙深度、吸煙種類、戒煙時間等與研究目的無關(guān)的因素勿隨意加入調(diào)查,54,(2)研究因素的暴露要明確規(guī)定盡可能采取國際或國內(nèi)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)

37、如：吸煙指每天吸一支以上超過一年者又如：研究阿司匹林是否減少腦梗塞的發(fā)生時，應(yīng)明確定義什么是“應(yīng)用阿司匹林”(3)對暴露因素進(jìn)行定量或分級——劑量反應(yīng)關(guān)系如：探討某藥是否與該病出現(xiàn)某種特征有關(guān)，除分析是否應(yīng)用藥物外，還要將藥物的應(yīng)用分幾個劑量組，比較不同劑量水平與特征間的關(guān)系,55,三、 數(shù)據(jù)資料的整理分析　 （一）資料的整理(1)原始資料的再核查 核查、糾正、程度、歸檔(2)資料的分組 歸納、編輯、

38、輸機(jī) 系統(tǒng)化、條理化 （無計(jì)算機(jī)——手工計(jì)算、填表）,56,（二）資料的分析方法1.描述性的統(tǒng)計(jì)1)一般特征描述：計(jì)算各種特征的構(gòu)成和比重2)均衡性檢驗(yàn)：考核可比性2.推斷性統(tǒng)計(jì)暴露與疾病的統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)進(jìn)行χ2 檢驗(yàn)關(guān)聯(lián)強(qiáng)度大小計(jì)算OR及其95%CI,（1）非配比資料的分析畫出分析表格計(jì)算OR值進(jìn)行顯著性檢驗(yàn)計(jì)算OR值的可信區(qū)間,57,58,表4-5 低密度脂蛋白與冠心病之間關(guān)系,【例】：脂質(zhì)代謝異常與冠

39、心病（CHD）關(guān)系的病例對照研究。選擇了84名CHD患者為病例組，對照組包括醫(yī)院對照87例，健康體檢對照76例。 調(diào)查結(jié)果如下：,59,脂質(zhì)代謝異常與冠心病之間聯(lián)系的顯著性檢驗(yàn)設(shè)H0：脂質(zhì)代謝異常與冠心病之間無聯(lián)系，即OR＝1 H1：脂質(zhì)代謝異常與冠心病之間有聯(lián)系，即OR＞1檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05,,,因υ＝1 P值小于0.01，拒絕H0，說明低密度脂蛋白異常增高與冠心病之間關(guān)聯(lián)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,(ad-bc)2

40、83;n＝ m1·m0·n0·n1,,(41×130-33×43)×247＝ 84×163×74×173 ＝21.55,,60,OR可信區(qū)間Miettinen法：ORL，ORU = OR (1±1.96/√χ )

41、 = 3.76(1±1.96/√21.55) = 2.15～6.58,比值比（OR） 說明低密度脂蛋白增高者發(fā)生冠心病危險為低密度脂蛋白正常者的3.76倍。,結(jié)論：P<0.01，OR上限為6.58，下限為2.15 ，說明總體比值比有95％可能在2.15～6.58之間。提示異常升高的低密度脂蛋白很可能與冠心病的發(fā)生有關(guān),OR=ad/bc=(41×130)

42、7;(33×43)=3.76,2,,,61,表4-6 病例組對照組分級資料整理表 暴露分級 0 1 2 3 4 合計(jì)病例 c a1 a2

43、 a3 a4 m1對照 d b1 b2 b3 b4 m0合計(jì) n0 n1 n2 n 3 n4 t,（2）暴露分級資料分

44、析 將暴露因素分級進(jìn)一步進(jìn)行分析，反應(yīng)疾病與暴露的劑量反應(yīng)關(guān)系。能檢驗(yàn)因素作用效果趨勢的一致性，增加判斷因果關(guān)系依據(jù)① 資料列聯(lián)表：2×K 表,62,表4-7 男性每日吸煙支數(shù)與肺癌之間關(guān)系 每日吸煙支數(shù) 0 1~ 5~ 15~病例 2c

45、 33a 250 364 649 對照 27d 55b 293 274 649 合計(jì) 29 88 543 638 1298 OR 1.0 8.10 11.

46、52 17.93,合 計(jì),,63,②列聯(lián)表χ2檢驗(yàn)χ2=N[(ΣA2/nRnC)–1]=43.15υ=3 P<0.001③計(jì)算各級OR值 以不暴露或低暴露組水平為對照組0支為參考值OR=(a1d)/(b1c) =(33×27)/(55×2)= 8.10(每日吸煙1～4支的比值比) =(250×27)/(293×2)=11.52(每日吸煙5～10支的比

47、值比) =(364×27)/(274×2)=17.93(每日吸煙15支以上的比值比),上述結(jié)果說明：病例組與對照組按吸煙水平分級后，其組間差別有非常顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義比值比是隨著吸煙量增加而遞增，即隨著吸煙量增加患肺癌的危險性也增加為進(jìn)一步證實(shí)暴露因素與疾病之間的劑量反應(yīng)關(guān)系，還應(yīng)進(jìn)行趨勢檢驗(yàn),64,65,②χ2檢驗(yàn) χ2=(b-c)2/(b+c) 強(qiáng)調(diào)不一致對子數(shù)的比較③ 計(jì)算OR值

48、OR=c/b④ 計(jì)算OR可信區(qū)間,（3）1:1配比資料的分析① 四格表 表4-8 匹配資料四格表 病例 暴露 非暴露　 暴露 a b a+b 非暴露 c d c+d 　合 計(jì) a+c b+d n,,,,,,病例 對照ａ=

49、 ＋ ＋ｂ= － ＋ｃ= ＋ －ｄ= － －,對 照,合 計(jì),表內(nèi)為對子數(shù),,66,表4-9 Aspirin對腦梗塞復(fù)發(fā)影響的病例對照研究,用 藥 20 114 134未用藥 26 19 45對子數(shù)合計(jì)

50、 46 133 179,未用藥,用藥,對子數(shù)合計(jì),腦梗塞復(fù)發(fā),腦梗塞未復(fù)發(fā),⑤ 實(shí)例 用1:1配病例對照研究方法探討口服Aspirin對腦梗塞復(fù)發(fā)的影響。將醫(yī)院一年中治愈出院又復(fù)發(fā)的腦梗塞患者作為“病例”，以同期出院但未復(fù)發(fā)的腦梗塞患者作為對照”，調(diào)查出院后應(yīng)用Aspirin的情況。共 179對病例與對照，其結(jié)果見下表：,67,,,,,,,OR的估計(jì) 1:1配比的病例對照研究中，比值

51、比為病例有暴露史，而對照無暴露史的對子數(shù)與對照有暴露史而病例無暴露史的對子數(shù)之比，即：OR=c/b本例：OR=26/114=0.23 說明：口服Aspirin與腦梗塞復(fù)發(fā)之間的聯(lián)系強(qiáng)度為 0.23，可能為保護(hù)因素，即，口服Aspirin可能減少腦梗塞復(fù)發(fā),68,口服Aspirin與腦梗塞復(fù)發(fā)之間聯(lián)系的顯著性檢驗(yàn)H0：口服Aspirin與腦梗塞復(fù)發(fā)之間無聯(lián)系，即OR=1。H1：口服Aspirin與腦梗塞復(fù)發(fā)之間有聯(lián)系，即O

52、R≠1。用下列公式計(jì)算：,,結(jié)果表明：口服Aspirin與腦梗塞復(fù)發(fā)之間有高度顯著的聯(lián)系。,χ2=(b-c)2/(b+c)=(114-26) 2/(114+26)=55.3υ=1， P＜0.01,69,OR值的95%可信區(qū)間的計(jì)算:ORL , ORU=OR (1±1.96/√χ ) =0.23 (1±1.96/√55.3 ) ORL =0.15 ORU =0.34,結(jié)果說明，本例總體比值比有95%的可

53、能在0.15～0.34之間，提示Aspirin可能為保護(hù)作用 。,在1:1配比的病例對照研究中，當(dāng)(b＋c)<40時，用連續(xù)性校正公式檢驗(yàn)暴露因素與疾病之間的聯(lián)系。公式為：,χ2=(|b-c|-1)2/(b+c),（4）控制混雜因素的分析方法比較常用的分析方法：分層分析Logistic回歸模型,70,1）分層分析 將按可能的混雜因素分層，分析暴露因素與疾病間的危險度 粗危險度同分層后危險度不同時，即可以認(rèn)為

54、有混雜作用存在,71,表4-8 病例對照研究分層資料歸納表注：i為第i層的數(shù)據(jù)① 計(jì)算各層單個四格表的OR值：OR= ad/bc② 計(jì)算總的OR值：總ORMH = 公式（4-12）,72,73,③ 計(jì)算總的?2值：分層資料總?2亦可用Mantel-Haenszel提出的?2MH方法計(jì)算。式中 為 之理論值，即式中 為 之方差，即④ 估計(jì)總OR值95%的

55、可信區(qū)間：Miettinen 公式,74,2）Logistic回歸分析：優(yōu)點(diǎn)：能平衡多種混雜因素的作用，篩選出主要的危險因素，其在決定病因和發(fā)病因素中的相對比重適用：因變量為二項(xiàng)分類或多項(xiàng)分類資料的多因素曲線模型如：把患者分類為治愈與未愈、生存與死亡、發(fā)病與未發(fā)病非條件Logistic回歸模型：適用于成組資料條件Logistic回歸模型：適用于配對資料,回歸方程：ln(P/(1－P))=β0+βlX1+…+βiXi β0，

56、β1，…，βi：Logistic回歸系數(shù)ln(P/(1－P))：比值的自然對數(shù)，簡稱對數(shù)比值(log odds)，也稱為Logit P；βi ：在其他自變量不變的條件下，Xi每改變一個測量單位時所引起的比值的自然對數(shù)的改變量βi值估計(jì)：最大似然法β為OR的自然對數(shù)值，OR=exp(β),75,76,四、偏倚及其控制1. 常見三大類偏倚(1)選擇偏倚 選擇研究對象方法不當(dāng) 結(jié)果偏離真實(shí) 選

57、入者、未選入者 特征的系統(tǒng)差異，常產(chǎn)生于研究設(shè)計(jì)階段,,77,1)住院率偏倚（Berkson偏倚） 若某因素與某病不存在聯(lián)系，從醫(yī)院選擇病例和對照時，因不同病具有某因素的人住院率不同，導(dǎo)致該因素與該病形成聯(lián)系，同樣可能掩蓋存在的聯(lián)系。 評價從醫(yī)院選擇病例和對照的病例對照研究是否存在 Berkson偏倚，考慮：① 研究的暴露因素的暴露是否是住院的直接原因② 病例和對照人群是否是互相排斥的,78,2)現(xiàn)患病例-新病

58、例偏倚（又稱存活病例偏倚，奈曼偏倚）,79,3)選擇性轉(zhuǎn)診偏倚 重病 轉(zhuǎn)診 病因與一般不同 合并癥 單選 偏倚,,,,,,,80,4)檢診機(jī)會偏倚 與致病無關(guān)的因素引起癥狀而就診，發(fā)現(xiàn)了早

59、期病人，被認(rèn)為是病因如：雌激素——陰道出血——子宮頸癌早檢實(shí)際：雌激素——陰道出血——早檢者多——發(fā)現(xiàn)機(jī)會多5)無應(yīng)答偏倚 無應(yīng)答——樣本不全——特征差異——偏倚,81,(2)信息偏倚 又稱觀察性偏倚，測量性偏倚，指收集資料階段由于測量暴露或結(jié)局材料的方法缺陷，各組之間產(chǎn)生了系統(tǒng)誤差1）回憶偏倚 暴露事件久遠(yuǎn)——記憶不清 病例的特殊回憶——“暴露”信息重,82,2)調(diào)查偏倚

60、 調(diào)查地點(diǎn) 病例 統(tǒng)一調(diào)查表未用 態(tài)度 調(diào)查 條件不等 調(diào)查時間 病例、對照不同人 對照 調(diào)查或時間間隔 ……,83,(3)混

61、雜偏倚 在研究暴露與疾病因果關(guān)系時，有許多其它危險因子所產(chǎn)生的效應(yīng)干擾著所研究的危險因子與其所產(chǎn)生的效應(yīng)，使兩類效應(yīng)混雜 混雜作用 研究因素 效應(yīng) 其它因素 效應(yīng),,,特征： 1)是疾病的一個危險因素； 2)與研究的暴露因素有聯(lián)系； 3)不是暴露、疾病的中間環(huán)節(jié)。,,,同一疾病,,84,2. 偏

62、倚的控制關(guān)鍵：清楚地預(yù)測及估計(jì)出偏倚。三階段控制：設(shè)計(jì)、實(shí)施、分析階段。(1)設(shè)計(jì) 隨機(jī)選對象，多醫(yī)院、醫(yī)院加社區(qū)，用新病例，非老對象。 配比、限定、隨機(jī)化。(2)實(shí)施 完善調(diào)查表，人員培訓(xùn)，盲法，標(biāo)準(zhǔn)化測量。(3)分析 分層、標(biāo)準(zhǔn)化、多因素。,85,五、優(yōu)勢與局限1. 優(yōu)勢(1)特別適于罕見病的研究，有時是唯一可行的方法；(2)對疾病可較快得到危險因素的估計(jì)；(3)省財(cái)、人、物

63、力、易組織實(shí)施；(4)既可檢驗(yàn)假設(shè)因素，又可探索病因；(5)還可用于療效、預(yù)后等方面的研究2. 局限(1)不適于人群低危險因素暴露的研究；(2)偏倚較大；(3)暴露與時間的先后關(guān)系難判斷，故不能證實(shí)因果聯(lián)系,86,六、病例對照研究的衍生類型 在經(jīng)典的病例對照研究基礎(chǔ)上衍生出了若干種新的方法，克服了經(jīng)典方法本身的一些缺陷，主要包括： 巢式病例對照研究 病例－隊(duì)列研究 病例－病例研

64、究 病例交叉研究 單純病例研究 病例－時間－對照設(shè)計(jì),end,1. 巢式病例對照研究(1)定義：是在一個隊(duì)列基礎(chǔ)上的病例對照研究或隊(duì)列研究與病例對照研究結(jié)合的設(shè)計(jì)形式(2)研究設(shè)計(jì)：,87,(3)特點(diǎn)：① 暴露、發(fā)病時序同隊(duì)列研究，符合因果推論要求② 以人群為基礎(chǔ)，收集資料先于發(fā)病，選擇偏倚和調(diào)查偏 倚較小③ 準(zhǔn)確反映發(fā)病前該標(biāo)志狀態(tài)，不受發(fā)病后疾病的影響④ 病例組與對照組產(chǎn)生于同一隊(duì)列

65、，代表性與可比性好⑤ 研究樣本較隊(duì)列研究小，節(jié)約人力、物力⑥ 利用已建立的隊(duì)列和相應(yīng)標(biāo)本庫，無須長期隨訪，節(jié)省 費(fèi)用⑦ 新建隊(duì)列和標(biāo)本庫需較大人力、物力，不適于非常罕見 疾病的研究,88,(4)論證強(qiáng)度近似于隊(duì)列研究，低偏倚、高效益分子流行病學(xué)研究時可考慮為首選方案,89,2.病例隊(duì)列研究在隊(duì)列建立后，以隨機(jī)抽樣或分層隨機(jī)抽樣從隊(duì)列中抽出一個有代表性的子隊(duì)列作為對照，研究結(jié)束時，將隊(duì)列中發(fā)病的全部病例作為病例組

66、增強(qiáng)對照組代表性不同病例組與同一對照組比較同一個隊(duì)列開展多項(xiàng)研究時，不需要重復(fù)選取對照對照組中的病例既作為病例又作為對照,90,3. 病例病例研究(1)定義：不用專門設(shè)立對照組，通過對不同基因型病例危險因素暴露史的對比分析，來研究疾病的遺傳與環(huán)境的交互作用(2)研究要點(diǎn)：1)研究的對象：以人群為基礎(chǔ)的新發(fā)病例為首選。2)研究的前提：基因型應(yīng)與研究的暴露或環(huán)境因素獨(dú)立或不影響環(huán)境因素的暴露如：乙醇脫氫酶的變異被認(rèn)為是乙

67、醇中毒和酒精中毒性肝病的危險因素，脫氫酶遲緩性代謝基因變異的人因酒后更易發(fā)生顏面潮紅反應(yīng)，因而趨于少飲酒,91,3)研究的局限性：只能用于研究遺傳因素和環(huán)境因素的交互作用。不能分析遺傳、環(huán)境因素的主效應(yīng)，不宜應(yīng)用于環(huán)境因素之間的交互作用的研究4)研究的優(yōu)點(diǎn)：無需專門選擇對照組，避免對照選擇不當(dāng)引起的偏倚和標(biāo)本收集檢測的各種問題；樣本量也少于傳統(tǒng)的病例對照研究，高效、節(jié)省經(jīng)費(fèi)和人力；適用于研究遺傳、環(huán)境交互作用的初篩,92,93,

68、某種療法的效果某種藥物的療效某藥物不良反應(yīng)影響預(yù)后的因素,評價,治療病因預(yù)防,重要貢獻(xiàn),,循證醫(yī)學(xué),B 級水平證據(jù),癌 癥心血管病,臨床,,,,,,,,一、隊(duì)列研究概述,第五節(jié) 隊(duì)列研究,94,研究時向：因 果,病例對照研究的延續(xù),前瞻研究定群研究隨訪研究,隊(duì)列研究,,隊(duì)列：共同暴露于某因素或具有共同特征的一組人群。,非試驗(yàn)性研究，在循證醫(yī)學(xué)證據(jù)等級中為Ⅱ級證據(jù),95,在“自然

69、狀態(tài)”下，根據(jù)某暴露因素的有無將選定的研究對象分為暴露組和非暴露組，隨訪觀察兩組疾病及預(yù)后結(jié)局（發(fā)病、治愈、藥物反應(yīng)、生存、死亡等），以驗(yàn)證暴露因素與研究疾病之間有無因果聯(lián)系的觀察分析方法。,1. 隊(duì)列研究的概念,暴露組：暴露于（接受）某因素的隊(duì)列。非暴露組：未暴露于（未接受）該因素的隊(duì)列。如：臨床評價某種療法或藥物的效果或副作用時，在患同一種病人中：暴露組：接受該療法或某藥物的病人非暴露組：接受其它某療法或藥物的病人,