化學(xué)制藥工藝學(xué)第章全解

1、第二章 藥物合成工藝路線的設(shè)計(jì)和選擇,一、 概述二、 藥物工藝路線設(shè)計(jì) 類型反應(yīng)法 分子對(duì)稱法 追溯求源法 模擬類推法三、藥物工藝路線的評(píng)價(jià)與選擇,1,第一節(jié) 概 述,1、全合成 (total synthesis) 以化學(xué)結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單的化工產(chǎn)品為起始原料，經(jīng)過(guò)一系列化學(xué)反應(yīng)和物理處理過(guò)程制得。2、半合成 (semi synthesis) 由具有一定基本結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物經(jīng)

2、化學(xué)結(jié)構(gòu)改造和物理處理過(guò)程制得。3、工藝路線: 一個(gè)化學(xué)合成藥物往往可通過(guò)多種不同的合成途徑制備，通常將具有工業(yè)生產(chǎn)價(jià)值的合成途徑稱為該藥物的工藝路線。,一、工藝路線,2,二、工藝路線設(shè)計(jì)與選擇的研究對(duì)象,1、即將上市的新藥在新藥研究的初期階段，對(duì)研究中新藥(investigational new drug，IND)的成本等經(jīng)濟(jì)問(wèn)題考慮較少，化學(xué)合成工作一般以實(shí)驗(yàn)室規(guī)模進(jìn)行。當(dāng)IND在臨床試驗(yàn)中顯示出優(yōu)異性質(zhì)之后，便要加緊

3、進(jìn)行生產(chǎn)工藝研究，并根據(jù)社會(huì)的潛在需求量確定生產(chǎn)規(guī)模。這時(shí)必須把藥物工藝路線的工業(yè)化、最優(yōu)化和降低生產(chǎn)成本放在首位。,3,2、專利即將到期的藥物藥物專利到期后，其它企業(yè)便可以仿制，藥物的價(jià)格將大幅度下降，成本低、價(jià)格廉的生產(chǎn)企業(yè)將在市場(chǎng)上具有更強(qiáng)的競(jìng)爭(zhēng)力，設(shè)計(jì)、選擇合理的工藝路線顯得尤為重要。3、產(chǎn)量大、應(yīng)用廣泛的藥物 某些活性確切老藥，社會(huì)需求量大、應(yīng)用面廣，如能設(shè)計(jì)、選擇更加合理的工藝路線，簡(jiǎn)化操作程序、提高產(chǎn)品質(zhì)量、降低生產(chǎn)

4、成本、減少環(huán)境污染，可為企業(yè)帶來(lái)極大的經(jīng)濟(jì)效益和良好的社會(huì)效益。,4,理想的藥物工藝路線應(yīng)該是：化學(xué)合成途徑簡(jiǎn)易，即原輔材料轉(zhuǎn)化為藥物的路線要簡(jiǎn)短；需要的原輔材料少而易得，量足；中間體易純化，質(zhì)量可控，可連續(xù)操作；可在易于控制的條件下制備，安全無(wú)毒；設(shè)備條件要求不苛刻；“三廢”少，易于治理操作簡(jiǎn)便，經(jīng)分離、純化易于達(dá)到藥用標(biāo)準(zhǔn)；收率最佳，成本最低，經(jīng)濟(jì)效益最好。,5,6,第二節(jié) 藥物合成工藝路線的設(shè)計(jì),7,合成子(sy

5、nthon) 是組成靶分子和中間骨架的各個(gè)單元結(jié)構(gòu)的活性形式。由于在文獻(xiàn)中常發(fā)生合成子和其等價(jià)試劑相混淆的現(xiàn)象，故曾用“分子片斷”(piece)作為單元結(jié)構(gòu)活性形式。目前，也有許多例子采用“合成砌塊”(building block)一詞，可形象地把合成一個(gè)復(fù)雜分子如同建筑一座大廈那樣地表達(dá)。,8,萘普生(S),布洛芬,酮洛芬,吡洛芬,9,10,吡洛芬的合成路線,11,調(diào)節(jié)血脂及抗動(dòng)脈硬化藥,12,13,14,功能基的定位：,引入臨

6、時(shí)取代基,15,功能基的定位：,16,17,18,19,藥物合成反應(yīng)常見類型：鹵化反應(yīng)烴化反應(yīng)?；磻?yīng)縮合反應(yīng)重排反應(yīng)氧化反應(yīng)還原反應(yīng),20,21,優(yōu)點(diǎn)：路線簡(jiǎn)潔；產(chǎn)品質(zhì)量較好缺點(diǎn)：格氏反應(yīng)需嚴(yán)格無(wú)水無(wú)氧；溶劑乙醚易燃易爆，反應(yīng)設(shè)備須有相應(yīng)的安全措施，而使生產(chǎn)受到限制。,22,弗朗索瓦·奧古斯特·維克多·格林尼亞（François Auguste Victor Grignar

7、d，1871年5月6日-1935年12月13日）法國(guó)化學(xué)家1901年發(fā)現(xiàn)格氏試劑1912獲得諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng),23,24,25,優(yōu)點(diǎn)：路線簡(jiǎn)捷；原輔材料來(lái)源方便；收率較高缺點(diǎn)：第一步反應(yīng)引入3個(gè)氯原子，反應(yīng)溫度較高， 反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)；有未反應(yīng)的氯氣逸出，不易吸收完全，存在環(huán)境污染和設(shè)備腐蝕等問(wèn)題。,26,優(yōu)點(diǎn)：原輔材料易得，反應(yīng)條件溫和；反應(yīng)產(chǎn)率較高，成本較低。缺點(diǎn)：路線較長(zhǎng),27,例2 抗生素頭孢拉定的合成：,酰氯法,硅烷化,去保

8、護(hù),COOH,28,例3 抗生素頭孢曲松的合成：,活性酯法,29,三嗪環(huán),30,塞利洛爾的合成,降低了NH2鄰對(duì)位作用.增大了空間位阻,O-烷基化,31,對(duì)某些藥物或者中間體進(jìn)行結(jié)構(gòu)剖析時(shí)，常發(fā)現(xiàn)存在分子對(duì)稱性(molecular symmetry)，具有分子對(duì)稱性的化合物往往可由兩個(gè)相同的分子經(jīng)化學(xué)合成反應(yīng)制得，或可以在同一步反應(yīng)中將分子的相同部分同時(shí)構(gòu)建起來(lái)。分子對(duì)稱法是追溯求源法的特殊情況，也是藥物合成工藝路線設(shè)計(jì)中可采用的方法

9、。常見的切斷部位：沿對(duì)稱中心、對(duì)稱軸、對(duì)稱面切斷。,2、分子對(duì)稱法,32,例1 己烷雌酚的合成,己烯雌酚 己烷雌酚,33,34,例2 骨骼肌松弛藥肌安松的合成,35,36,例3 川芎嗪的合成,例4 潛在的分子對(duì)稱性,氯法齊明 司巴丁,37,從藥物分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)出發(fā)，將其化學(xué)合成過(guò)程一步一步逆向推導(dǎo)進(jìn)行尋源的思考方法稱為追

10、溯求源法，又稱倒推法或逆向合成分析(retrosynthesis analysis)。 藥物分子中具有C-N、C-S、C-O等碳雜鍵的部位是該分子的拆鍵部位，也其合成時(shí)的連接部位。 例1 益康唑的合成,38,3. 追溯求源法,39,途徑1：,40,途徑2：,自身分子間的烷基化反應(yīng),41,合成路線：,追溯求源法也適合于分子具有C≡C、C=C、 C-C鍵化合物的合成設(shè)計(jì)。如環(huán)已烯為目標(biāo)化合物時(shí)，從脫水反應(yīng)的

11、追溯求源思考方法，可以想到其前體化合物需為環(huán)已醇；若從雙烯的逆合成考慮，可以想象到其前體化合物為丁二烯與乙烯通過(guò)Diels-Alder反應(yīng)得到。,,,42,例2 促凝血藥氨甲環(huán)酸的逆合成分析,43,44,例3 依那普利的逆合成分析,主產(chǎn)物,對(duì)化學(xué)結(jié)構(gòu)復(fù)雜、合成路線設(shè)計(jì)困難的藥物，可模擬類似化合物的合成方法進(jìn)行路線設(shè)計(jì)。例1 小檗堿的合成,45,4. 模擬類推法,Bischler-Napieralski reaction,Pictet

12、-Spengler reaction,46,47,缺點(diǎn)：合成路線較長(zhǎng)，收率不高，且使用 較為昂貴的試劑，因而不適用于工業(yè)生產(chǎn)。啟發(fā)：Muller報(bào)道的帕馬丁合成法,48,應(yīng)用：改進(jìn)的小檗堿合成法：,49,模擬類推法的要點(diǎn)： (1)適當(dāng)?shù)念惐龋?2)對(duì)有關(guān)化學(xué)反應(yīng)的了解例2 喹諾酮的合成方法-1： 諾氟沙星 氟羅沙星,50

13、,51,諾氟沙星,氟羅沙星,52,例3 喹諾酮的合成方法-2 ： 環(huán)丙沙星 加替沙星,為什么要先使用硼化物反應(yīng)生成絡(luò)合物，再進(jìn)行縮合反應(yīng)？ 由于8位甲氧基的強(qiáng)推電子作用，使得7位氟作為離去基團(tuán)，活性大大降低，故縮合收率很低；若使用硼化物反應(yīng)生成絡(luò)合物，可使4位羰基吸電子效應(yīng)進(jìn)一步增強(qiáng)，從而提高7位氟對(duì)親核試劑的反應(yīng)活性。,53,環(huán)丙沙星

14、,加替沙星,54,第三節(jié)藥物合成工藝路線的評(píng)價(jià)與選擇,一、藥物合成工藝路線的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)理想的藥物工藝路線1) 化學(xué)合成途徑簡(jiǎn)潔，即原輔材料轉(zhuǎn)化為藥物的路線要簡(jiǎn)短；2) 需要的原輔材料少而易得，量足；3) 中間體易純化，質(zhì)量可控，可連續(xù)操作；4) 可在易于控制的條件下制備，安全無(wú)毒；5) 設(shè)備條件要求不苛刻；6) “三廢”少，易于治理；7) 操作簡(jiǎn)便，經(jīng)分離、純化易于達(dá)到藥用標(biāo)準(zhǔn)；8) 收率最佳，成本最低，經(jīng)濟(jì)效益最好。,

15、55,例 布洛芬的合成,3,1,2,56,方案1 ③原輔材料來(lái)源廣泛、反應(yīng)條件溫和、 設(shè)備要求簡(jiǎn)單 ⑦ 路線簡(jiǎn)潔、綠色工藝,57,方案2 ③ 路線簡(jiǎn)潔、原輔材料來(lái)源廣泛 ⑥ 氰化鈉、

16、硫酸二甲酯均為劇毒試劑， 易造成環(huán)境污染,58,方案3 ④ 優(yōu)：路線簡(jiǎn)潔、原輔材料易得 缺：格氏反應(yīng)需無(wú)水無(wú)氧、氣固液三 相反應(yīng)需特殊設(shè)備 ⑥ 氰化鈉、硫酸二甲酯均為劇毒試劑， 易造成環(huán)境污染,二、藥物合成工藝路線的選擇通過(guò)文獻(xiàn)調(diào)研，往往一個(gè)藥物可以找到多

17、條合成路線，它們各有特點(diǎn)。至于哪一條路線更合適當(dāng)?shù)氐那闆r，進(jìn)而可以開發(fā)成為工業(yè)生產(chǎn)上的工藝路線，則必須通過(guò)深入細(xì)致地綜合比較和論證，以選擇出最為合理的合成路線，并制訂出具體的實(shí)驗(yàn)室工藝研究方案（小試）。,59,1) Gattermann反應(yīng),2) Gattermann-Koch 反應(yīng),3) Friedel-Crafts 反應(yīng),4) Friedel-Crafts 反應(yīng),收率 50%-78%,收率 60%,（一）化學(xué)反應(yīng)類型的選擇在芳環(huán)

18、上引入醛基的主要反應(yīng)類型,60,5) Vilsmeier反應(yīng),6) 三氯乙醛－苯酚反應(yīng),7) Duff 反應(yīng),收率 70%-80%,收率 30%-35%,收率 15%-20%,61,尖頂型反應(yīng) 副反應(yīng)多，反應(yīng)條件苛刻，稍有出入則會(huì)使收率下降，還關(guān)系到安全生產(chǎn)技術(shù)、“三廢”防治、設(shè)備條件等。 平頂型反應(yīng) 工藝條件稍有差異也不至于嚴(yán)重影響收率，并可減輕工人勞動(dòng)強(qiáng)度。,工業(yè)生產(chǎn)上愿意優(yōu)先采用 “平頂型反應(yīng)” ，但是這

19、個(gè)原則不是一成不變的， “尖頂型反應(yīng)”在工業(yè)生產(chǎn)上可利用工業(yè)生產(chǎn)的有利條件通過(guò)精密控制予以實(shí)現(xiàn)，如氯霉素。,62,（二）合成步驟和總收率,一般要求：合成步驟少、操作簡(jiǎn)便、設(shè)備要求低、各步收率較高。對(duì)合成路線中反應(yīng)步驟和反應(yīng)總收率的計(jì)算是衡量各條合成路線效率最直接的方法。目前，有兩個(gè)主要的裝配方式：直線方式、匯聚方式。,63,直線型裝配方式,缺點(diǎn)：由于化學(xué)反應(yīng)的各步驟收率很少能達(dá)到100%，總收率又是各步收率的乘積，對(duì)于反應(yīng)步驟多的

20、直線方式，必須要求大量的起始原料A。在后期，產(chǎn)品的重量收率急劇下降。隨著每個(gè)單元的加入，產(chǎn)物將會(huì)變得愈來(lái)愈珍貴。,64,匯聚型裝配方式,優(yōu)點(diǎn)：分別積累相當(dāng)數(shù)量的等單元，盡可能在最后階段把它們加合在一起，把收率高的步驟放在最后，經(jīng)濟(jì)效益最好。如果偶然損失一個(gè)批號(hào)的中間體，不至于對(duì)整個(gè)線路造成災(zāi)難。,65,總收率47.8％,總收率65.6％,66,（三）原輔材料供應(yīng),選擇工藝路線，首先應(yīng)考慮每一條合成路線所用的各種原輔材料的來(lái)源、規(guī)

21、格和供應(yīng)情況，其基本要求是利用率高、價(jià)廉易得。例 甲氧芐啶原料三甲氧基苯甲醛的合成,67,68,（四）原輔材料更換和合成步驟改變,更換原輔材料和改變合成步驟常常是選擇工藝路線重要工作之一，它也是生產(chǎn)企業(yè)競(jìng)爭(zhēng)的重要內(nèi)容。例1 維生素B6的合成,69,70,經(jīng)典方法,周后元改進(jìn)法,,物料易結(jié)塊,71,例2 丁咯地爾的合成,經(jīng)典方法,72,宮平改進(jìn)方法,姜曄改進(jìn)方法,73,One pot reaction 若一個(gè)

22、反應(yīng)所用的溶劑和產(chǎn)生的副產(chǎn)物對(duì)下一步反應(yīng)影響不大時(shí)，可將兩步或幾步反應(yīng)按順序、不經(jīng)分離、在同一反應(yīng)罐中進(jìn)行，習(xí)稱“一勺燴”或“一鍋法”。例 吡羅昔康的合成,74,75,第一工序,胺化、降解、酯化3個(gè)反應(yīng)的副產(chǎn)物及其產(chǎn)物幾乎都不影響主產(chǎn)物的生成都在堿性甲醇溶液中進(jìn)行,76,第二工序,重氮化、引入亞磺酸基反應(yīng)均在低溫和酸性條件中反應(yīng)其它中間體溶于水，而中間體酰氯溶于甲苯得以分離,77,“一勺燴法”要求 弄清各步的反應(yīng)過(guò)程和工藝條