化學(xué)制藥工藝學(xué)鄭州大學(xué)

1、化學(xué)制藥工藝學(xué),鄭州大學(xué)-石曉華,化學(xué)制藥工藝學(xué),第一章 緒 論,第一節(jié) 化學(xué)制藥工藝學(xué)的研究對象和內(nèi)容,第二節(jié) 化學(xué)制藥工業(yè)的特點(diǎn)及其在化學(xué)工業(yè)中的地位,第三節(jié) 國內(nèi)外化學(xué)制藥工業(yè)的發(fā)展和 現(xiàn)狀,化學(xué)制藥工藝學(xué),第一節(jié) 化學(xué)制藥工藝學(xué)的研究對象和內(nèi)容,一、研究對象 化學(xué)合成藥物生產(chǎn)的特點(diǎn)： 1、品種多，更新快，生產(chǎn)工藝復(fù)雜； 以喹諾酮類抗菌藥為例:第一代(20世紀(jì)60年代初)：萘啶酸（1962）、噁喹酸、吡咯酸

2、。第二代(20世紀(jì)60年代末至70年代末)：吡哌酸（1974）、氟甲喹。第三代(20世紀(jì)80年代以后)：1978年氟喹諾酮類問世。代表產(chǎn)品有諾氟沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星。按照藥物中所含氟基團(tuán)的數(shù)量可分三類： (1)單氟化物：諾氟沙星(氟哌酸)、環(huán)丙沙星、依諾沙星、氧氟沙星、氨氟沙星、培氟沙星、左氧氟沙星； (2)雙氟化物：洛美沙星 (3)三氟化物：氟羅沙星、托氟沙星。第四代：吉米沙星、莫西沙星等。目前，國外有將近50個品種正

3、處在研發(fā)的各個階段。,化學(xué)制藥工藝學(xué),,2,4-二氯甲苯路線2,4-二氯氟苯路線3-氯-4-氟苯胺路線,化學(xué)制藥工藝學(xué),,,,化學(xué)制藥工藝學(xué),,,,,化學(xué)制藥工藝學(xué),,2、原輔材料繁多，且原輔材料及中間體多為易燃、易爆、有毒；3、產(chǎn)品質(zhì)量要求嚴(yán)格，基本采用間歇生產(chǎn)方式；4、三廢多，且成分復(fù)雜，嚴(yán)重危害環(huán)境。 化學(xué)制藥工藝學(xué)是研究藥物合成路線、工藝原理、工業(yè)生產(chǎn)過程及實(shí)現(xiàn)其最優(yōu)化的一般途徑和方法的一門科學(xué)。,化學(xué)制藥工藝

4、學(xué),,二、研究內(nèi)容,化學(xué)制藥工藝學(xué),,研究內(nèi)容：1、化學(xué)制藥工藝路線的設(shè)計和評價及選擇方法。2、化學(xué)合成制藥的工藝研究技術(shù)，反應(yīng)條件與影響因素是藥物工藝研究的主要任務(wù)。3、中試放大，生產(chǎn)工藝規(guī)程，安全生產(chǎn)技術(shù)。4、“三廢”防治。,,化學(xué)制藥工藝學(xué),第二節(jié) 化學(xué)制藥工業(yè)的特點(diǎn)及其在化學(xué)工業(yè)中地位,一、化學(xué)制藥工業(yè)的特點(diǎn) 1、和人類生活休戚相關(guān)的，常盛不衰，長期高速發(fā)展的工業(yè)。,化學(xué)制藥工藝學(xué),,2、以新藥研究與開發(fā)為

5、基礎(chǔ)的工業(yè)。 新藥研究與開發(fā)主要包括：（1）突破性新藥研究開發(fā)（NCEs）；（2）模仿性新藥創(chuàng)制（me-too）；（3）延伸性研究開發(fā)（已知藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾以及單一 對映體或異構(gòu)體的研究和開發(fā)）；（4）應(yīng)用生物技術(shù)開發(fā)新的生化藥品；（5）現(xiàn)有藥物的藥劑學(xué)研究開發(fā)；（6）新技術(shù)路線和新工藝的研究開發(fā)。,化學(xué)制藥工藝學(xué),,3、利潤比較高，專利保護(hù)周密，競爭激烈的工業(yè)。二、其在化學(xué)工業(yè)中地位 據(jù)報道，1961～

6、1990年30年間，世界20個主要國家一共批準(zhǔn)上市的受專利保護(hù)的創(chuàng)新藥物2071種，其中大部分是化學(xué)合成藥物。 世界上制藥工業(yè)產(chǎn)品銷售額占化學(xué)工業(yè)各類產(chǎn)品的第二或第三位。,,化學(xué)制藥工藝學(xué),第三節(jié) 國內(nèi)外化學(xué)制藥工業(yè)的發(fā)展和現(xiàn)狀,一、國外化學(xué)制藥工業(yè)發(fā)展的特征和趨勢1、新藥研究開發(fā)競爭加劇。 2、巨型企業(yè)增多。美國  輝瑞 強(qiáng)生 默克 雅培 英國 葛蘭素史克&#

7、160;瑞士諾華羅氏3、重視科技信息，開展預(yù)測及新藥評價工作。二、我國化學(xué)制藥工業(yè)發(fā)展和前景 仿制為主，現(xiàn)已行不通。 創(chuàng)制有特點(diǎn)（青蒿素），難度大。,化學(xué)制藥工藝學(xué),第二章 藥物工藝路線的設(shè)計和選擇,第一節(jié) 概 述,第二節(jié) 藥物工藝路線的設(shè)計,第三節(jié) 藥物工藝路線的評價與選擇,化學(xué)制藥工藝學(xué),第一節(jié) 概述,全合成—由結(jié)構(gòu)比較簡單的化工原料經(jīng)過一系列化學(xué)合成和物理處理過程制得。 P183 半合成—由已

8、知具有一定基本結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物經(jīng)化學(xué)改造和物理處理過程制得。 藥物工藝路線—具有工業(yè)生產(chǎn)價值的合成途徑，稱為藥物的工藝路線或技術(shù)路線。 藥物生產(chǎn)工藝路線是藥物生產(chǎn)技術(shù)的基礎(chǔ)和依據(jù)。它的技術(shù)先進(jìn)性和經(jīng)濟(jì)合理性，是衡量生產(chǎn)技術(shù)高低的尺度。,,,化學(xué)制藥工藝學(xué),,理想的藥物工藝路線 1）化學(xué)合成途徑簡易，即原輔材料轉(zhuǎn)化為藥物的路線要簡短； 2）需要的原輔材料少而易得，量足；

9、 3）中間體易純化，質(zhì)量可控，可連續(xù)操作； 4）可在易于控制的條件下制備，安全無毒； 5）設(shè)備要求不苛刻； 6）三廢少，易于治理； 7）操作簡便，經(jīng)分離易于達(dá)到藥用標(biāo)準(zhǔn)； 8）收率最佳，成本最低，經(jīng)濟(jì)效益最好。,化學(xué)制藥工藝學(xué),,國內(nèi)外文獻(xiàn)資料的調(diào)研,,化學(xué)制藥工藝學(xué),第二節(jié) 藥物工藝路線的設(shè)計,一、藥物工藝路線設(shè)計的基本內(nèi)容和意義內(nèi)容：針對已經(jīng)確定化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物或潛

10、在藥物，研究如何應(yīng)用化學(xué)合成的理論和方法，設(shè)計出適合其生產(chǎn)的工藝路線。意義： 1、具有生物活性和醫(yī)療價值的天然藥物，由于它們在動植物體內(nèi)含量太少，不能滿足需求，因此需要全合成或半合成。 2、根據(jù)現(xiàn)代醫(yī)藥科學(xué)理論找出具有臨床應(yīng)用價值的藥物，必須及時申請專利和進(jìn)行化學(xué)合成與工藝設(shè)計研究，以便經(jīng)新藥審批獲得新藥證書后，盡快進(jìn)入規(guī)模生產(chǎn)。 3、引進(jìn)的或正在生產(chǎn)的藥物，由于生產(chǎn)條件或原輔材料變換或要提高醫(yī)藥品質(zhì)量，需要在工

11、藝路線上改進(jìn)與革新。,化學(xué)制藥工藝學(xué),,二、藥物結(jié)構(gòu)的剖析 在設(shè)計藥物的合成路線時，首先應(yīng)從剖析藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)入手，然后根據(jù)其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，采取相應(yīng)的設(shè)計方法。 藥物剖析的方法： （1）對藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行整體及部位剖析 時，應(yīng)首先分清主環(huán)與側(cè)鏈，基本骨架與功能基團(tuán)，進(jìn)而弄清這些功能基以何種方式和位置同主環(huán)或基本骨架連接。,化學(xué)制藥工藝學(xué),,（2）研究分子中各部分的結(jié)合情況，找出易拆鍵部位。鍵易拆的部位也就是設(shè)計合

12、成路線時的連接點(diǎn)以及與雜原子或極性功能基的連接部位。 如：C－O、 C－S 、C－N鍵等。 （3）考慮基本骨架的組合方式，形成方法； 如：基本骨架是芳香環(huán)，可采用苯或者苯的同系物或衍生物為原料合成； 基本骨架為雜環(huán)化合物的，有一部分可以以天然來源的雜環(huán)化合物為原料，例如吡啶，但大部分需要采用縮合或者環(huán)合的方式合成。,化學(xué)制藥工藝學(xué),,（4）功能基的引入、變換、消除與保護(hù)； （5）手性藥

13、物，需考慮手性拆分或不對稱合成等。 藥物工藝路線設(shè)計的主要方法：類型反應(yīng)法、追溯求源法、模擬類推法、分子對稱法、光學(xué)異構(gòu)體拆分法等。,化學(xué)制藥工藝學(xué),,三、藥物工藝路線設(shè)計方法1、類型反應(yīng)法 類型反應(yīng)法——指利用常見的典型有機(jī)化學(xué)反應(yīng)與合成方法進(jìn)行的合成設(shè)計。 主要包括各類有機(jī)化合物的通用合成方法，功能基的形成、轉(zhuǎn)換、保護(hù)的合成反應(yīng)單元。 對于有明顯類型結(jié)構(gòu)特點(diǎn)以及功能基特點(diǎn)的化合物

14、，可采用此種方法進(jìn)行設(shè)計。,化學(xué)制藥工藝學(xué),,利用典型有機(jī)化學(xué)反應(yīng)：如烷基化反應(yīng)、酰基化反應(yīng)、酯化反應(yīng)、縮合反應(yīng)等等。例1 抗霉菌藥物克霉唑（鄰氯代三苯甲基咪唑）,C－N鍵是一個易拆鍵，可由咪唑的亞胺基與鹵烷通過烷基化反應(yīng)形成。,,化學(xué)制藥工藝學(xué),,,化學(xué)制藥工藝學(xué),,線路2： Friedel－Crafts反應(yīng),化學(xué)制藥工藝學(xué),,線路3,化學(xué)制藥工藝學(xué),,功能基的形成、轉(zhuǎn)換、保護(hù)（1）功能基定位：位阻效應(yīng)；鄰、對位定位規(guī)律；引入臨

15、時取代基如：安妥明的合成老工藝：,化學(xué)制藥工藝學(xué),,新工藝：,化學(xué)制藥工藝學(xué),,,化學(xué)制藥工藝學(xué),,（2）功能基的轉(zhuǎn)化與保護(hù)a、轉(zhuǎn)化R-NH2（芳胺）可轉(zhuǎn)化為-OH、-X、-CN、-SO3H等等；R-X（脂肪族）可轉(zhuǎn)化為-OH、-NH2、-CN等等；R-COOH可轉(zhuǎn)化為酯、酰氯、酰胺等等。b、保護(hù)-NH2?；癁?NHCHO、-NHCOCH3；-OH酯化為-OCOCH3、-OCOC6H5等；-CHO、 轉(zhuǎn)化為縮

16、醛或縮酮。,化學(xué)制藥工藝學(xué),,2、追溯求源法 追溯求源法—從藥物分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)出發(fā)，將其化學(xué)合成過程一步一步地逆向推導(dǎo)進(jìn)行追溯尋源的方法，也稱倒推法。 首先從藥物合成的最后一個結(jié)合點(diǎn)考慮它的前驅(qū)物質(zhì)是什么和用什么反應(yīng)得到，如此繼續(xù)追溯求源直到最后是可能的化工原料、中間體和其它易得的天然化合物為止。,化學(xué)制藥工藝學(xué),,（1）藥物分子中具有C－N，C—S，C—O等碳雜鍵的部位，是該分子的拆鍵部位，也是其合成時的連接部位。,√

17、,×,應(yīng)用倒推法設(shè)計工藝路線時，若出現(xiàn)兩個或兩個以上的連接部位的形成順序時,即各接合點(diǎn)的單元反應(yīng)順序可以有不同的安排順序時,不僅需從理論合理安排，而且必要時還需通過實(shí)驗(yàn)研究加以比較選定。,化學(xué)制藥工藝學(xué),,,,,化學(xué)制藥工藝學(xué),,化學(xué)制藥工藝學(xué),,(2)倒推法也適合于分子具有C ≡C、C=C、C-C鍵化合物的合成設(shè)計。環(huán)己烯：止血藥氨甲環(huán)酸：,,,,,化學(xué)制藥工藝學(xué),,3、模擬類推法 對化學(xué)結(jié)構(gòu)復(fù)雜的藥物即合成

18、路線不明顯的各種化學(xué)結(jié)構(gòu)只好揣測。通過文獻(xiàn)調(diào)研，改進(jìn)他人尚不完善的概念來進(jìn)行藥物工藝路線設(shè)計。可模擬類似化合物的合成方法。故也稱文獻(xiàn)歸納法。例：黃連素的合成,化學(xué)制藥工藝學(xué),,黃連素 巴馬汀 延胡索乙素 二苯并[a, g]喹嗪,化學(xué)制藥工藝學(xué),,1969年Muller等發(fā)表的巴馬汀合成法：,化學(xué)制藥

19、工藝學(xué),,參照上述巴馬汀的合成，設(shè)計了從胡椒乙胺與鄰甲氧基香蘭醛出發(fā)合成鹽酸黃連素的工藝路線，并試驗(yàn)成功。,化學(xué)制藥工藝學(xué),,4、分子對稱法 分子對稱法——有許多具有分子對稱性的藥物可用分子中相同兩個部分進(jìn)行合成。例1：,化學(xué)制藥工藝學(xué),,化學(xué)制藥工藝學(xué),,例2:,,化學(xué)制藥工藝學(xué),,化學(xué)制藥工藝學(xué),,5、立體化學(xué)控制與不對稱合成異構(gòu)體具有相同的活性，如抗炎藥布洛芬。異構(gòu)體各有不同的生物活性，如鎮(zhèn)痛藥右丙氧芬;

20、其對映體諾夫特則為鎮(zhèn)咳藥。一個異構(gòu)體有效，另一個異構(gòu)體無效。其中一個異構(gòu)體有效，另一個異構(gòu)體可致不良副作用。,化學(xué)制藥工藝學(xué),,（1）外消旋體的一般性質(zhì),a、外消旋混合物:當(dāng)各個對映體的分子在晶體中對其相同種類的分子具有較大的親和力時，那么只要有一個（＋）－分子進(jìn)行結(jié)晶，則將只有（＋）－分子在上面增長。(-)-分子的情況相似。 外消旋混合物是(+)-型晶體和(-)-型晶體的混合物。,化學(xué)制藥工藝學(xué),,b、外消旋化合物 當(dāng)一個

21、對映體的分子對其相反的對映體的分子比對其相同種類分子具有較大的親和力時，相反的對映體即將在晶體的晶胞中配對，而形成在計量學(xué)意義上的真正的化合物。,化學(xué)制藥工藝學(xué),,c、外消旋固體溶液 在某些情況下，當(dāng)一個外消旋體的相同構(gòu)型的分子之間和相反構(gòu)型分子之間的親和力相差很小時，則此外消旋體所形成的固體，其分子的排列是混亂的。于是得到的是外消旋固體溶液。外消旋固體溶液與兩個對映體在許多方面的性質(zhì)都是相同的。,化學(xué)制藥工藝學(xué),,區(qū)分方法：加

22、入純的對映體， 1)熔點(diǎn)上升，則為外消旋混合物； 2）熔點(diǎn)下降，則為外消旋化合物； 3）熔點(diǎn)沒有變化，則為外消旋固體溶液。,化學(xué)制藥工藝學(xué),,（2）外消旋體的拆分a、誘導(dǎo)結(jié)晶法適用范圍：僅適用于外消旋混合物的拆分，如：（±)酒石酸銨鈉鹽。方法：在外消旋混合物過飽和溶液中加入其中一種(+)或(-)純的對映體結(jié)晶作為晶種，則晶體成長并優(yōu)先析出同種對映體結(jié)晶；迅速過濾；再往濾液中加入一定量的外消旋

23、混合物，則溶液中另一種對映體達(dá)到過飽和，一經(jīng)冷卻，該單一對映體便結(jié)晶出來。如此反復(fù)操作，便可連續(xù)拆分交叉得到(+)或(-) 對映體即單旋體。,化學(xué)制藥工藝學(xué),,特點(diǎn)：①不需要拆分劑； ②操作簡單； ③母液可以套用多次； ④拆分條件控制要求嚴(yán)格； ⑤拆分所得光學(xué)異構(gòu)體的純度不夠高。溶劑：水、水－甲醇、水－鹽酸、丙酮－水、水－甲酸銨等。,化學(xué)制藥工藝學(xué),,b、非對映

24、異構(gòu)體結(jié)晶拆分法適用范圍：對外消旋混合物、外消旋化合物及外消旋固體溶液均可適用。方法：利用消旋體的化學(xué)性質(zhì)使其與某一光學(xué)活性試劑（即光學(xué)拆分劑）作用以生成兩種非對映體，然后利用這兩種物質(zhì)的某些理化性質(zhì)（如溶解度、熔點(diǎn)和旋光度等）的差異，通常是利用溶解度的差異，將它們分離；然后再脫去拆分劑，便可分別得到左旋體(-)或右旋體(+)。,化學(xué)制藥工藝學(xué),,拆分試劑：,化學(xué)制藥工藝學(xué),,光學(xué)拆分劑的選擇依據(jù)：①拆分劑必須易與外消旋體形成

25、非對映異構(gòu)體，拆分完成后拆分劑易于脫除。②所形成的兩種非對映異構(gòu)體之間具有較大的溶解度差異。③拆分劑必需來源方便，價格低廉，拆分后能全部回收，反復(fù)使用。④拆分劑的光學(xué)純度盡可能高。溶劑：水、醇、酮、醚、酯等，或者混合溶劑。,化學(xué)制藥工藝學(xué),,,,化學(xué)制藥工藝學(xué),,化學(xué)制藥工藝學(xué),,c、生物拆分法原理：利用酶對光學(xué)異構(gòu)體具有選擇性的酶解作用，使外消旋體中一個光學(xué)異構(gòu)體優(yōu)先酶解，另一個因難酶解而被保留，進(jìn)而達(dá)到分離。

26、特點(diǎn)：優(yōu)點(diǎn)是副反應(yīng)少、拆分效率高、生產(chǎn)條件溫和、環(huán)境污染?。幻敢话憔哂泻軓?qiáng)的底物專一性，對于一種拆分底物，需要在較大范圍內(nèi)進(jìn)行酶的培養(yǎng)和篩選。此外，酶法拆分對溶劑的種類和濃度范圍都有一定的限制。,化學(xué)制藥工藝學(xué),,d、色譜分離 用非對稱化合物作為色譜的吸附劑，有可能使一個外消旋體被拆分為單一的旋光體。特點(diǎn)：產(chǎn)品純度高，操作步驟多，需特定的設(shè)備條件。,化學(xué)制藥工藝學(xué),,（3）不對稱合成不對稱合成——一個反應(yīng)，其中底物分子整體中的

27、非手性單元由反應(yīng)劑以不等量地生成立體異構(gòu)產(chǎn)物的途徑轉(zhuǎn)化為手性單元。前手性分子：具有羰基、碳碳雙鍵、碳氮雙鍵或在這些基團(tuán)的相鄰碳原子上有兩個氫原子的化合物。,化學(xué)制藥工藝學(xué),,一個成功的不對稱合成的標(biāo)準(zhǔn): (1)高的對映體過量（e.e.）; 對映體過量：在二個對映體的混合物中，一個 對映體過量的百分?jǐn)?shù)。 e.e.=[( E1－E2)/(E

28、1＋E2)]×100％ (2)手性輔劑易于制備并能循環(huán)利用； (3)可以制備到R和S兩種構(gòu)型； (4)最好是催化性的合成。,化學(xué)制藥工藝學(xué),,不對稱合成的基本類型有：非手征性試劑和手征性反應(yīng)物的反應(yīng)手征性試劑和非手征性反應(yīng)物的反應(yīng)非手征性反應(yīng)物在手征性催化劑影響下的反應(yīng),化學(xué)制藥工藝學(xué),,a、非手征性試劑和手征性反應(yīng)物的反應(yīng)在前手征基團(tuán)近鄰預(yù)先有一個手征中心

29、，從而使分子的這部分具有一個對稱面時，則試劑優(yōu)先從位阻較小的一邊進(jìn)攻，結(jié)果形成兩個立體異構(gòu)體的量就不相等。 Cram不對稱誘導(dǎo)經(jīng)驗(yàn)規(guī)則：L－最大取代基 M－中間取代基 S－最小取代基,化學(xué)制藥工藝學(xué),,例如，手征性α－酮酸酯與格氏試劑反應(yīng)而得到不等量的非對映異構(gòu)體α－羥基酯，水解可得到不等量的對映體α－醇酸。,化學(xué)制藥工藝學(xué),,b 、手征性試劑和非手征性反應(yīng)物的反應(yīng)手征性試劑與非手征性反應(yīng)物之間同樣也是形成非對

30、映異構(gòu)體的過渡態(tài)，而進(jìn)行不對稱合成。硼烷（BH3）2的兩個氫原子被兩個手征性分子取代，即得手征性硼烷試劑:這個P*BH與烯烴加成，然后用H2O2氧化，可以得到光活性丁醇-2，光收率高達(dá)70%—90% .,化學(xué)制藥工藝學(xué),,c、非手征性反應(yīng)物在手征性催化劑影響下的反應(yīng),,化學(xué)制藥工藝學(xué),,ee% up to 99%MacMillan et al, JACS, 2002,化學(xué)制藥工藝學(xué),,金屬配合物催化劑優(yōu)點(diǎn)：催化活性好

31、，立體控制選擇性高缺點(diǎn)：需要貴重金屬、配體成本高、催化劑對空氣和水汽敏感、回收利用困難、產(chǎn)物中殘留金屬的毒性問題等。有機(jī)催化劑優(yōu)點(diǎn)：催化條件簡單、易于回收利用缺點(diǎn)：催化活性和選擇性有待提高,化學(xué)制藥工藝學(xué),第三節(jié) 工藝路線的評價與選擇,化學(xué)制藥工藝學(xué),,1、以對硝基苯酚為原料Fe還原：制備簡捷，適合工業(yè)大生產(chǎn)；原料供應(yīng)常受染料和農(nóng)藥生產(chǎn)的制約，鐵泥的三廢處理問題催化加氫：Pd/C、Pt/C，價格較高,化學(xué)制藥

32、工藝學(xué),,2、以苯酚為原料收率80～85％用硫化鈉做為還原劑，產(chǎn)生少量硫化氫，環(huán)境污染問題,化學(xué)制藥工藝學(xué),,原料易得，收率高（95～98%）鈀碳價格昂貴，成本高,化學(xué)制藥工藝學(xué),,3、以硝基苯為原料鋁粉還原：中和后氫氧化鋁不易過濾催化加氫： 反應(yīng)選擇性問題電解還原：產(chǎn)品純度高，潔凈無污染；收率較低（73％），電解設(shè)備要求高。,化學(xué)制藥工藝學(xué),,一、原輔材料的供應(yīng) 選擇工藝路線，首先應(yīng)考慮每一合成

33、路線所用的各種原輔材料的來源、規(guī)格和供應(yīng)情況，其基本要求是利用率高、價廉易得。 利用率，包括化學(xué)結(jié)構(gòu)中骨架和功能基的利用程度；取決于原輔材料的化學(xué)結(jié)構(gòu)、性質(zhì)以及所進(jìn)行的反應(yīng)。,化學(xué)制藥工藝學(xué),,二、合成步驟、操作方法與收率路線一：路線二：,化學(xué)制藥工藝學(xué),,化學(xué)制藥工藝學(xué),,三、單元反應(yīng)次序安排經(jīng)濟(jì)原則：收率低的放前面順序問題：,化學(xué)制藥工藝學(xué),,四、技術(shù)條件與設(shè)備要求高溫、高壓、低溫、高真

34、空、嚴(yán)重腐蝕等成本、生產(chǎn)率、勞動保護(hù)、環(huán)境保護(hù)技改五、安全生產(chǎn)與環(huán)境保護(hù),化學(xué)制藥工藝學(xué),思考題：,1、化學(xué)制藥工藝學(xué)的定義、研究對象及研究內(nèi)容。2、化學(xué)制藥工業(yè)的特點(diǎn)。3、藥物工藝路線的定義及理想的藥物工藝路線特點(diǎn)。4、藥物工藝路線設(shè)計的基本內(nèi)容及意義。5、藥物結(jié)構(gòu)剖析的一般方法。6、藥物工藝路線設(shè)計的方法一般有哪些？7、類型反應(yīng)法、分子對稱法、追溯求源法、模擬類推法的定義及適用范圍。8、外消旋體，外消旋混合

35、物，外消旋化合物，外消旋固體溶液的定義及它們之間的差別。9、詳細(xì)說明手性拆分（外消旋體拆分）的幾種主要方法。10、藥物工藝路線的評價及選擇的主要內(nèi)容。,化學(xué)制藥工藝學(xué),第五節(jié) 新反應(yīng)與新技術(shù)的應(yīng)用,一、新的合成技術(shù)1、新合成方法：聲化學(xué)合成、熱效應(yīng)合成、電化學(xué)合成、等離子體化學(xué)合成、手性合成、光化學(xué)合成、超臨界狀態(tài)下的合成、”一鍋燴“合成技術(shù)、生物合成技術(shù)、綠色化學(xué)合成技術(shù)”一鍋燴“：將多步反應(yīng)或者多步操作置于一個反應(yīng)釜內(nèi)

36、進(jìn)行，無需再分離中間產(chǎn)物。因而具有高效、高選擇性、操作條件溫和等特點(diǎn)。P35 （P40）,化學(xué)制藥工藝學(xué),,2、新催化技術(shù)：配位催化、相轉(zhuǎn)移催化、酶催化、超強(qiáng)酸（堿）催化、雜多酸催化、氟離子催化、鈦化合物催化、納米離子催化、光催化、晶格氧選擇催化、非晶態(tài)合金加氫催化,化學(xué)制藥工藝學(xué),,二、新的分離技術(shù)1、膜分離技術(shù)：液膜分離、氣膜分離、反滲透膜分離、電滲、超濾微濾、納濾2、超臨界技術(shù)：超臨界萃取、超臨界重結(jié)晶、超臨界干燥、超臨

37、界色譜3、新型蒸餾技術(shù)：反應(yīng)蒸餾、吸附蒸餾、加鹽蒸餾、分子蒸餾、膜蒸餾4、新型結(jié)晶技術(shù)：熔鹽結(jié)晶、加壓結(jié)晶5、其他：變壓吸附、深冷分離、低溫蒸餾、毛細(xì)管電泳,化學(xué)制藥工藝學(xué),,三、相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)1、定義：在非均相反應(yīng)中加入一種有機(jī)試劑，它能使水相中的反應(yīng)物轉(zhuǎn)入有機(jī)相，從而改變了離子的溶劑化程度，增大離子反應(yīng)活性，加快反應(yīng)速率，簡化處理手續(xù)。這種試劑稱為相轉(zhuǎn)移催化劑（PTC），這類新的合成方法稱為相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)。,化學(xué)制藥工藝學(xué)

38、,,2、相轉(zhuǎn)移催化劑（1）鎓鹽類化合物由第五族元素中的N、P、As、Sb、Bi所形成。如：R3N+R’Z-最常用的是季銨鹽類，如：三乙基卞基氯化銨（TEBAC） TOMAC三辛基甲基氯化銨,化學(xué)制藥工藝學(xué),,催化反應(yīng)歷程PTC為高親脂性時：,Na+Y- + Q+X-

39、 水相,Q+Y- + RX [Q+X-] +RY 有機(jī)相,,,,,Na＋Y－ X－ 水相,[Q+Y-] + RX [Q+X-] + RY 有機(jī)相,,,化學(xué)制藥工藝學(xué),,特點(diǎn)：?分子量比較大的鎓鹽比分子量小的鎓鹽具有較好的催化效果

40、。?具有一個長碳鏈的季銨鹽 ，其碳鏈愈長，效果愈好。?對稱的季銨離子比具有一個碳鏈的季銨離子的催化效果好，例如四丁基銨離子比三甲基十六烷基銨離子的催化效果好。?季磷鹽的催化性能稍高于季銨鹽，季磷鹽的熱穩(wěn)定性也比相應(yīng)的銨鹽高。?含有芳基的銨鹽不如烷基銨鹽的催化效果好。,化學(xué)制藥工藝學(xué),,（2）冠醚類 也稱非離子型相轉(zhuǎn)移催化劑。 化學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：分子中具有（Y－CH2CH2—）n重復(fù)單位；式中Y為氧、氮或其它雜原子。,化學(xué)

41、制藥工藝學(xué),,催化原理： 冠醚的氧原子上的未共用電子對向著環(huán)的內(nèi)側(cè)，當(dāng)適合于環(huán)的大小正離子進(jìn)入環(huán)內(nèi)，則由于偶極形成電負(fù)性的碳氧鍵和金屬正離子借靜電吸引而形成絡(luò)合物。同時，又有疏水性的亞甲基均勻排列在環(huán)的外側(cè)，使形成的金屬絡(luò)合物仍能溶于非極性有機(jī)介質(zhì)中。 鎓鹽類PTC一般只能用于催化液－液反應(yīng)，冠醚類可催化液－液反應(yīng)，也可催化固－液反應(yīng)。,化學(xué)制藥工藝學(xué),,3、溶劑 固－液相轉(zhuǎn)移催化過程中：最常用的溶劑是苯、二氯甲烷

42、、氯仿以及乙腈等。 液－液相轉(zhuǎn)移系統(tǒng)中：反應(yīng)物為液體時，常用該液體作為有機(jī)相使用。原則上許多有機(jī)溶劑都可以用（非質(zhì)子溶劑、弱極性溶劑），但是需要溶劑與水不互溶。,化學(xué)制藥工藝學(xué),,4、應(yīng)用（1）C-烷基化反應(yīng),化學(xué)制藥工藝學(xué),,,化學(xué)制藥工藝學(xué),,鎮(zhèn)咳藥卡拉美芬：,化學(xué)制藥工藝學(xué),,（2）O-烷基化 歷程：在兩相條件下，醇或酚先與濃氫氧化鈉溶液作用，失去質(zhì)子而形成負(fù)離子，再與催化劑鎓離子形成離子對而轉(zhuǎn)移到有機(jī)相與烷基化

43、試劑反應(yīng)。 反應(yīng)在非極性介質(zhì)中進(jìn)行，并與親脂性的鎓離子形成離子對，避免了在一般條件下醇或酚的負(fù)離子的溶劑化作用，有利于反應(yīng)的進(jìn)行。 醇或酚的負(fù)離子與較大的鎓離子形成離子對，其正負(fù)電荷的距離比醇鈉或酚鈉等離子對的正負(fù)電荷間距離大，所以前者的負(fù)離子的活性高于后者。,化學(xué)制藥工藝學(xué),,脂肪醚：芳基烷基醚：?－萘酚、硝基酚、鄰苯二酚都能發(fā)生O－烷基化反應(yīng)鄰位香蘭醛采用PTC進(jìn)行甲醚化，使收率提高24%以上：,化學(xué)制藥

44、工藝學(xué),,羧酸負(fù)離子制備酯類：,化學(xué)制藥工藝學(xué),,（3）N-烷基化 N－烷基化反應(yīng)通常需要用氨基鈉在液氨中進(jìn)行，或采用氫氧化鈉在非質(zhì)子傳遞溶劑中進(jìn)行，反應(yīng)條件苛刻。 這類胺中氮原子與吸電子基結(jié)合在一起或與芳香基團(tuán)相連接，可進(jìn)行N－烷基化反應(yīng)。 ?-腎上腺素受體阻斷劑酚妥拉明,化學(xué)制藥工藝學(xué),,抗焦慮藥中間體2-烷胺基二苯甲酮： 用硫酸烷基酯在乙酸中用聚磷酸酯直接烷基化，得到單烷基化和雙烷基化產(chǎn)物。 用PT

45、C，在THF中用粉狀氫氧化鈉和TBAB為催化劑，只要一步就可以得到單烷基化產(chǎn)物，純度>99%。,化學(xué)制藥工藝學(xué),,（4）氧化反應(yīng)葵-1-烯氧化成壬酸（40℃，0.5h，收率91%，PTC-三辛基甲基氯化銨）胡椒醛氧化為胡椒酸（收率66%，PTC-雙十六烷基二乙基氯化銨）,化學(xué)制藥工藝學(xué),,（5）還原反應(yīng)有一定的應(yīng)用，但具有較大的局限性：常用還原劑如氫化鋁鋰在水中分解，不能實(shí)現(xiàn)由水相向有機(jī)相的轉(zhuǎn)移。（6）其他親核取

46、代反應(yīng),化學(xué)制藥工藝學(xué),,四、酶催化反應(yīng)1、特點(diǎn)：（1）反應(yīng)活性高；1gα-淀粉酶，在65℃下15min內(nèi)，可使2噸淀粉轉(zhuǎn)化為糊精。（2）高度的底物專一性；淀粉酶－淀粉水解；蛋白酶－蛋白質(zhì)水解立體異構(gòu)選擇性（3）反應(yīng)條件溫和。室溫、常壓,化學(xué)制藥工藝學(xué),,2、影響因素（1）溫度溫度升高，反應(yīng)速率加快，達(dá)到一定溫度時，酶失活。（2）pH值對不同的酶催化劑，在一定范圍的pH值內(nèi)，其活性較大。（3）酶抑制劑許多物質(zhì)

47、會抑制、減弱甚至破壞酶的活性，如：重金屬離子Ag+、 Hg+、 Cu+，硫化物，生物堿，X射線，紫外線，超聲波以及強(qiáng)振蕩等。（4）酶激活劑K+、 Na+、 Mg+、 Zn+、 Mn+、 Fe+、 Cl-、 NO3-、 SO4-,化學(xué)制藥工藝學(xué),,3、固相酶技術(shù)（1）固相酶又稱水不溶性酶，它是將水溶性的酶或含酶細(xì)胞固定在某種載體上，成為不溶于水但仍具有酶活性的酶衍生物。（2）特點(diǎn)①便于將固相酶與底物、產(chǎn)物分開，簡化了生產(chǎn)工藝；

48、②可反復(fù)使用，并能裝柱連續(xù)進(jìn)行反應(yīng)；③可以提高酶催化的穩(wěn)定性；④反應(yīng)過程容易進(jìn)行控制；⑤酶催化劑利用率提高，生產(chǎn)成本降低。,化學(xué)制藥工藝學(xué),,（3）制備方法①吸附法載體：活性炭、活性白土、氧化鋁、多孔玻璃、硅膠、離子交換樹脂、羧甲基纖維素（CMC）、羧甲基淀粉鈉二乙胺基乙基纖維素(DEAE)、DEAE-葡萄糖凝膠等。優(yōu)點(diǎn)：操作簡單，條件溫和。缺點(diǎn)：酶和載體結(jié)合力較弱，使用時易流失。,化學(xué)制藥工藝學(xué),,②載體偶聯(lián)法

49、將酶蛋白質(zhì)分子上非必需的氨基酸以共價鍵的形式偶聯(lián)到經(jīng)活化的載體上。優(yōu)點(diǎn)：酶蛋白與載體結(jié)合牢固，可延長使用壽命。缺點(diǎn)：操作復(fù)雜，反應(yīng)條件不易控制，酶蛋白易失活。,化學(xué)制藥工藝學(xué),,③交聯(lián)法以雙功能基團(tuán)試劑在酶蛋白分子間發(fā)生交聯(lián)，形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的固相酶。優(yōu)點(diǎn)：壽命長。缺點(diǎn)：反應(yīng)條件較劇烈，固定化酶活性較低，顆粒較細(xì)，一般不單獨(dú)使用。,化學(xué)制藥工藝學(xué),,④包埋法將酶蛋白包埋于凝膠的微細(xì)格子里或半透性的聚合物膠膜中。

50、優(yōu)點(diǎn)：活性高，酶分子不易脫落。,化學(xué)制藥工藝學(xué),,（4）應(yīng)用①抗生素的半合成②拆分旋光異構(gòu)體底物：甘氨酸固相酶：絲氨酸羥甲基轉(zhuǎn)移酶＋DEAE-Sephadex A25條件：50℃，pH=7.3產(chǎn)物：L-絲氨酸,化學(xué)制藥工藝學(xué),思考題：,1、什么是“一鍋燴”合成法？2、什么是相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)？鎓鹽類化合物在相轉(zhuǎn)移催化烴化反應(yīng)時的機(jī)理如何？3、酶催化反應(yīng)的特點(diǎn)及影響酶催化反應(yīng)的因素有哪些？4、什么是固相酶？

51、固相酶有哪些特點(diǎn)？,化學(xué)制藥工藝學(xué),第二章 工藝研究和中試放大,化學(xué)反應(yīng)的內(nèi)因（物質(zhì)的性能） 主要指參與反應(yīng)的分子中原子的結(jié)合態(tài)、鍵的性質(zhì)、立體結(jié)構(gòu)、功能基活性，各種原子和功能基之間的相互影響及理化性質(zhì)等?；瘜W(xué)反應(yīng)的外因（反應(yīng)條件） 反應(yīng)條件，也就是各種化學(xué)反應(yīng)單元在實(shí)際生產(chǎn)中的一些共同點(diǎn)：配料比、反應(yīng)物的濃度與純度、加料次序、反應(yīng)時間、反應(yīng)溫度與壓力、溶劑、催化劑、pH值、設(shè)備條件、反應(yīng)終點(diǎn)控制、產(chǎn)物分離與精制、產(chǎn)

52、物質(zhì)量監(jiān)控等。,化學(xué)制藥工藝學(xué),,藥物生產(chǎn)工藝研究的七個重大課題：1)配料比 參與反應(yīng)的各物料相互間物質(zhì)量的比例稱為配料比。通常物料以摩爾為單位，則稱為投料的摩爾比。2)溶劑 化學(xué)反應(yīng)的介質(zhì)、溶劑化作用3)催化 酸堿催化、金屬催化、相轉(zhuǎn)移催化、酶催化等，加速化學(xué)反應(yīng)、縮短生產(chǎn)周期、提高產(chǎn)品的純度和收率。,化學(xué)制藥工藝學(xué),,4)能量供給 化學(xué)反應(yīng)需要熱、光、攪拌等能量的傳

53、輸和轉(zhuǎn)換等。5)反應(yīng)時間及其監(jiān)控 適時地控制反應(yīng)終點(diǎn)?？墒公@得的生成物純度高、收率高。6)后處理 蒸餾、過濾、萃取、干燥等分離技術(shù)。7)產(chǎn)品的純化和檢驗(yàn) 化學(xué)原料藥的最好工序（精制、干燥、包裝）必須在符合GMP規(guī)定的條件下進(jìn)行。,化學(xué)制藥工藝學(xué),第一節(jié) 反應(yīng)條件與影響因素,一、反應(yīng)物的濃度與配料比基元反應(yīng)—凡反應(yīng)物分子在碰撞中一步直接轉(zhuǎn)化為生成物分子的反應(yīng)稱為基元反應(yīng)。

54、非基元反應(yīng)—凡反應(yīng)物分子要經(jīng)過若干步，即若干個基元反應(yīng)才能轉(zhuǎn)化為生成物的反應(yīng)，稱為非基元反應(yīng)。,化學(xué)制藥工藝學(xué),,伯鹵代烷的水解：對于任何基元反應(yīng)，反應(yīng)速度總是與它的反應(yīng)物濃度的乘積成正比。,化學(xué)制藥工藝學(xué),,叔鹵代烷的堿性水解：,化學(xué)制藥工藝學(xué),,1、化學(xué)反應(yīng)過程按化學(xué)反應(yīng)進(jìn)行的過程來看：簡單反應(yīng)—由一個基元反應(yīng)組成的化學(xué)反應(yīng)，稱為簡單反應(yīng)。復(fù)雜反應(yīng)—兩個基元反應(yīng)構(gòu)成的化學(xué)反應(yīng)則稱為復(fù)雜反應(yīng)。如可逆反應(yīng)、平行反應(yīng)和

55、連續(xù)反應(yīng)等。,化學(xué)制藥工藝學(xué),,質(zhì)量作用定律—當(dāng)溫度不變時，反應(yīng)的瞬間反應(yīng)速度與直接參與反應(yīng)的物質(zhì)瞬間濃度的乘積成正比，并且每種反應(yīng)物濃度的指數(shù)等于反應(yīng)式中各反應(yīng)物的系數(shù)。例如：,化學(xué)制藥工藝學(xué),,（1）單分子反應(yīng) 如在一基元反應(yīng)過程中，若只有一分子參與反應(yīng)，則稱為單分子反應(yīng)。反應(yīng)速度與反應(yīng)物濃度成正比。 熱分解反應(yīng)、異構(gòu)化反應(yīng)、分子重排、酮型和烯醇型的互變異構(gòu)。,化學(xué)制

56、藥工藝學(xué),,（2）雙分子反應(yīng) 當(dāng)兩分子碰撞時相互作用而發(fā)生的反應(yīng)成為雙分子反應(yīng)，也即二級反應(yīng)。反應(yīng)速度與反應(yīng)物的乘積（相當(dāng)于二次方）成正比。加成反應(yīng)、取代反應(yīng)、消除反應(yīng)等,化學(xué)制藥工藝學(xué),,（3）零級反應(yīng) 若反應(yīng)速度與反應(yīng)物濃度無關(guān)，而僅受其它因素影響的反應(yīng)為零級反應(yīng)，其反應(yīng)速度為常數(shù)。如某些光化學(xué)反應(yīng)、表面催化反應(yīng)、電解反應(yīng)等。,化學(xué)制藥工藝學(xué),,（4）可逆反應(yīng),化學(xué)制藥工藝學(xué),,化學(xué)制藥工藝學(xué),,（5）平

57、行反應(yīng) 平行反應(yīng)—一反應(yīng)物系統(tǒng)同時進(jìn)行幾種不同的化學(xué)反應(yīng)。在生產(chǎn)上將所需要的反應(yīng)稱為主反應(yīng)，其余稱為副反應(yīng)。 35％ 65％,化學(xué)制藥工藝學(xué),,氯苯初濃度a，硝酸初濃度b，反應(yīng)t時后，生成鄰位和對位硝基氯苯的濃度分別為x，y，其速率分

58、別為dx/dt，dy/dt,化學(xué)制藥工藝學(xué),,一般情況下，反應(yīng)物濃度↗，反應(yīng)速率↗，設(shè)備能力↗，溶劑用量↘；副反應(yīng)速率↗。如解熱鎮(zhèn)痛藥吡唑酮類的合成中：,化學(xué)制藥工藝學(xué),,2、反應(yīng)配料比1)可逆反應(yīng)，可采取增加反應(yīng)物之一的濃度（即增加其配料比），或從反應(yīng)系統(tǒng)中不斷除去生成物之一的辦法，以提高反應(yīng)速度和增加產(chǎn)物的收率。2)當(dāng)反應(yīng)生成物的生成量取決于反應(yīng)液中某一反應(yīng)物的濃度時，則增加其配料比。最適合的配料比應(yīng)是收率較高，同時單耗較

59、低的某一范圍內(nèi)。,化學(xué)制藥工藝學(xué),,乙酰苯胺與氯磺酸投料摩爾比1.0：4.8，收率84％；摩爾比1.0：7.0，收率87％。工業(yè)上，1.0：4.5～5.0。,化學(xué)制藥工藝學(xué),,3)若反應(yīng)中，有一反應(yīng)物不穩(wěn)定，則可增加其用量，以保證有足夠的量參與主反應(yīng)。催眠藥苯巴比妥的合成中：,化學(xué)制藥工藝學(xué),,4)當(dāng)參與主、副反應(yīng)的反應(yīng)物不盡相同時，應(yīng)利用這一差異，增加某一反應(yīng)物用量，以增加主反應(yīng)的競爭力。如：氟哌啶醇中間體4-對氯苯基-1,2

60、,3,6-四氫吡啶：,化學(xué)制藥工藝學(xué),,5)為防止連續(xù)反應(yīng)（副反應(yīng)）的發(fā)生，有些反應(yīng)當(dāng)配料比宜小于理論量，使反應(yīng)進(jìn)行到一定程度，停下來。工業(yè)上，乙烯：苯＝0.4：1.0,化學(xué)制藥工藝學(xué),,二、反應(yīng)溫度阿累尼烏斯反應(yīng)速率方程：T↗，k↗E值大，T↗，k↗↗E值小，T↗，k變化不顯著范特霍夫規(guī)則：,化學(xué)制藥工藝學(xué),,四種類型：（1）一般反應(yīng)： （2）爆炸反應(yīng)反應(yīng)速率k與溫

61、度t是指數(shù)關(guān)系可用阿累尼烏斯方程計算,化學(xué)制藥工藝學(xué),,（3）催化加氫或酶催化反應(yīng) （4）特殊反應(yīng),化學(xué)制藥工藝學(xué),,吸熱反應(yīng)與放熱反應(yīng)：溫度對化學(xué)平衡的關(guān)系式：R-氣體常數(shù)，T-絕對溫度，△H-熱效應(yīng)，K-平衡常數(shù)△H為正值，吸熱反應(yīng)，T升高，K增大；△H為正值，放熱反應(yīng)，T升高，K減小。,化學(xué)制藥工藝學(xué),,三、反應(yīng)壓力1、壓力影響化學(xué)平衡；2、加壓可增加氣體在液體中的溶解度或催化劑表面的濃度，促進(jìn)反應(yīng)

62、進(jìn)行；3、加壓可提高反應(yīng)物或溶劑的沸點(diǎn)，提高反應(yīng)溫度，縮短反應(yīng)時間。,化學(xué)制藥工藝學(xué),思考題：,1、化學(xué)反應(yīng)的影響因素有哪些？2、可逆反應(yīng)的特點(diǎn)是什么？提高可逆反應(yīng)轉(zhuǎn)化率的方法有哪些？3、平行反應(yīng)反應(yīng)物濃度對反應(yīng)的選擇性有什么影響？4、連串反應(yīng)的特點(diǎn)是什么？5、在藥物合成的工藝研究中，原料配比的選擇一般應(yīng)注意哪些原則？,化學(xué)制藥工藝學(xué),,四、溶劑1、溶劑的作用：傳質(zhì)、傳熱、其他2、溶劑的分類：溶劑化：指每

63、一個溶解的分子或離子，被一層溶劑分子疏密程度不同地包圍著。由于溶質(zhì)離子對溶劑分子施加特別強(qiáng)的力，溶劑層的形成是溶質(zhì)離子和溶劑分子間作用力的結(jié)果。,化學(xué)制藥工藝學(xué),,質(zhì)子性溶劑：含有易取代氫原子，可與含陰離子的反應(yīng)物發(fā)生氫鍵結(jié)合，產(chǎn)生溶劑化作用，也可與陽離子的孤對電子配價，或與中性分子中的氧原子（氮原子）形成氫鍵，或由于偶極矩的相互作用產(chǎn)生溶劑化作用。如水、醇類、醋酸、硫酸、氨及胺類化合物,化學(xué)制藥工藝學(xué),,非質(zhì)子性溶劑：不含有易取代

64、的氫原子，主要是靠偶極矩或范德華力的相互作用而產(chǎn)生溶劑化作用。介電常數(shù)>15 極性溶劑；介電常數(shù)<15 非極性溶劑（惰性溶劑）非質(zhì)子性極性溶劑：醚類、酮類、鹵素化合物、硝基烷類、苯系、酰胺系等等惰性溶劑：脂肪烴類（正己烷、環(huán)己烷、石油醚）,化學(xué)制藥工藝學(xué),,3、溶劑對反應(yīng)速度的影響離子型反應(yīng)如：貝克曼重排，催化劑為硫酸、多聚磷酸、苯磺酰氯等質(zhì)子性溶劑，甲醇？,化學(xué)制藥工藝學(xué),,非質(zhì)子性極性溶劑

65、溶劑中反應(yīng)速度：C2H4Cl2>CHCl3>C6H6 介電常數(shù) 10.7 5.0 2.28,化學(xué)制藥工藝學(xué),,溶劑的改變能夠相應(yīng)地改變均相化學(xué)反應(yīng)的速率和級數(shù)。選擇合適的溶劑，可以實(shí)現(xiàn)化學(xué)反應(yīng)的加速或減緩。 碘乙烷與三乙胺生成季銨鹽的反應(yīng),化學(xué)制藥工藝學(xué),,4、溶劑對反應(yīng)方向的影響例1 甲苯與溴進(jìn)行溴化時，取代反應(yīng)發(fā)生在苯環(huán)上，還是在甲基側(cè)鏈上，可

66、用不同極性的溶劑來控制。,化學(xué)制藥工藝學(xué),,例2 苯酚與乙酰氯進(jìn)行Friedel－Crafts反應(yīng)，在硝基苯溶劑中，產(chǎn)物主要是對位取代物。若在二硫化碳中反應(yīng)，產(chǎn)物主要是鄰位取代產(chǎn)物。,化學(xué)制藥工藝學(xué),,5、溶劑對產(chǎn)品構(gòu)型的影響由于溶劑極性不同，有的反應(yīng)產(chǎn)物中順反異構(gòu)體的比例不同。Wittig試劑與醛類和不對稱酮類反應(yīng)時，得到的烯烴是一對順反異構(gòu)體。,化學(xué)制藥工藝學(xué),,研究表明，當(dāng)反應(yīng)在非極性溶劑中進(jìn)行時，有利于反式異構(gòu)體的生成；

67、在極性溶劑中進(jìn)行時則有利于順式異構(gòu)體的生成。DMF 96％順式 苯 100％反式,化學(xué)制藥工藝學(xué),,5、溶劑極性對互變異構(gòu)體平衡的影響 溶劑極性的不同影響了化合物酮型－烯醇型互變異構(gòu)體系中兩種型式的含量，因而也影響產(chǎn)物收率等。 1,3-二羰基化合物存在三種互變異構(gòu)體：二酮式（A）、順式－烯醇式（B）、反式－烯醇式（C） 溶劑極性降低，烯醇式含量提高。,化學(xué)制藥工藝學(xué),,五、催化劑

68、 某一種物質(zhì)在化學(xué)反應(yīng)系統(tǒng)中能改變化學(xué)反應(yīng)速度，而本身在化學(xué)反應(yīng)前后化學(xué)性質(zhì)沒有變化，這種物質(zhì)稱之為催化劑。 正催化 負(fù)催化 自動催化,化學(xué)制藥工藝學(xué),,1、催化作用機(jī)理：1)催化劑能降低反應(yīng)活化能，增大反應(yīng)速度，但不能改變反應(yīng)的平衡狀態(tài)。 在工業(yè)生產(chǎn)上：①對于平衡常數(shù)大，反應(yīng)速度慢的反應(yīng)，用合適的催化劑來加快反應(yīng)速度，縮短反應(yīng)時間，在工業(yè)上獲得較高的收率。②可以解決化學(xué)反應(yīng)在