基礎(chǔ)起始,正當(dāng)其時(shí)重慶

1、基礎(chǔ)起始 正當(dāng)其時(shí),第三軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院重慶市西南醫(yī)院陳 兵,內(nèi)容,空腹血糖正常化是A1C達(dá)標(biāo)的首要目標(biāo),基礎(chǔ)胰島素在血糖控制中的作用,OAD控制不佳第1時(shí)間啟用來(lái)得時(shí)®，有效達(dá)標(biāo)更多獲益,中國(guó)成人糖尿病患者中，單純及合并空腹高血糖患者達(dá)76%,楊兆軍等.中華醫(yī)學(xué)雜志.2003,83:2128-2131.,1994年全國(guó)糖尿病防治協(xié)作組資料庫(kù)中有完整OGTT資料的15564例中國(guó)成人（≥25歲）中，3448例糖尿

2、病人中單純空腹高血糖（IFH）、單純餐后高血糖（IPH）及同時(shí)空腹及餐后高血糖（IFH/IPH）的比例,口服藥控制不佳的T2DM患者，F(xiàn)PG水平升高顯著,1.Garber AJ, et al. Diabetes, Obesity and Metabolism, 2006, 8:58-66.2. Riddle M, et al. Diabetes Care 2003,26:3080-3086.3.Yang WY, et al. Cu

3、rrent Medical Research & Opinion, 2009,.25: 2643-2654.4.Yki-Järvinen H ,et al. Diabetes Care, 2000, 23:1130-1136. 5.Liebl A, et al. Diabetes, Obesity and Metabolism, 2009, 11:45-52.6. Fritsche A, et al .Ann

4、Intern Med, 2003, 138:952-959.7.Schreiber SA, et al. Diabetes Technol Ther, 2008, 10:121-127.8. Schreiber SA, et al.Diabetes Obes Metab, 2007, 9:31-38.,血糖水平（mmol/l）,第1步,,一經(jīng)診斷生活方式干預(yù) + 二甲雙胍,第 2步,生活方式干預(yù)+二甲雙胍+基礎(chǔ)胰島素,

5、生活方式干預(yù)+二甲雙胍+磺脲類a,第3步,生活方式干預(yù)+二甲雙胍+強(qiáng)化胰島素,首選: 充分驗(yàn)證的核心治療,次選：尚未充分驗(yàn)證的治療,生活方式干預(yù)+二甲雙胍 + 吡格列酮 -無(wú)低血糖 -水腫/CHF-骨丟失,生活方式干預(yù)+二甲雙胍+吡格列酮+磺脲類a,生活方式干預(yù)+二甲雙胍 + GLP-1激動(dòng)劑b-無(wú)低血糖 -體重減輕

6、 -惡心/嘔吐,生活方式干預(yù)+二甲雙胍+基礎(chǔ)胰島素,,,,,,,,,,,,,,ADA/EASD共識(shí)：首選基礎(chǔ)胰島素，盡早降糖達(dá)標(biāo),,,使用口服降糖藥3個(gè)月，A1C仍≥7%時(shí)，首選加用基礎(chǔ)胰島素；前兩步?jīng)]有針對(duì)PPG的干預(yù)治療,空腹血糖的臨床意義,空腹血糖與胰島功能的關(guān)系空腹血糖對(duì)餐后血糖及血糖波動(dòng)的影響空腹血糖對(duì)HbA1c的影響,FPG>5.6mmol/l時(shí), 人體β細(xì)胞數(shù)量明顯減少,Butler

7、PC, et al. Diabetes Care 2006, 29:717-718.,,目的：研究人體β細(xì)胞數(shù)量與FPG關(guān)系。方法：對(duì)57名生前有血糖記錄的肥胖者(31名非糖尿病,19名IFG,7名未用降糖藥的糖尿病)進(jìn)行尸檢，取胰腺組織行胰島素免疫組化。以β細(xì)胞體積代表β細(xì)胞量。 β細(xì)胞量和FPG關(guān)系用非線性回歸分析。,中國(guó)的研究：FPG>5.6 mmol/l時(shí)，胰島素分泌減少，?細(xì)胞功能下降,Pang Can, et al

8、. Chin Med J, 2008, 121:2119-2123.,入選1192名上海門診患者和社區(qū)居民，包括血糖正常者和糖尿病患者分別以早期胰島素分泌指數(shù)，胰島素曲線下面積，穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估來(lái)評(píng)價(jià)早相胰島素分泌，總胰島素分泌和胰島素抵抗；以多元回歸分析評(píng)價(jià)胰島功能變化,FBG 5.6mmol/L,空腹血糖達(dá)正常值的上限時(shí)1相分泌受損,β細(xì)胞功能隨空腹血糖升高而降低當(dāng)空腹血糖達(dá)5.0- 5.4mmol/L，1相分泌受損,I. F.

9、Godsland, et al. Diabetologia 2004; 47: 1157–1166.,空腹血糖(mmol/l),IVGTT第一階段胰島素分泌(pmol.10-3),,,,,,,,,,,,20,25,15,10,5,0,,<4.75,-5.00,-5.25,-5.50,-5.75,-6.00,-6.25,-7.00,NG,IFG,中國(guó)的研究：第一時(shí)相胰島素分泌，F(xiàn)PG>7.0mmol/l時(shí), 明顯減弱；FP

10、G>9.0mmol/l時(shí), 消失,李延兵等。中華醫(yī)學(xué)雜志 2006, 86:2537-2541,A:FPG<6.1mmol/l(n=48)B:7.0mmol/l≤FPG<9.0mmol/l(n=125)C:9.0mmol/l≤FPG<11.1mmol/l(n=130)D:FPG≥11.1mmol/l(n=97),352例新診斷T2DM在飲食平衡（3－7天）后，空腹10-12h，行靜脈葡萄糖耐量試驗(yàn)。評(píng)價(jià)胰島

11、素曲線下面積（AUC)，急性分泌時(shí)相(AIR)，穩(wěn)態(tài)模型β細(xì)胞功能指數(shù)和胰島素抵抗指數(shù)。,空腹高血糖預(yù)測(cè)餐后高血糖的升幅,總體而言，空腹血糖水平與餐后血糖波動(dòng)AUC的相關(guān)性具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （r＝0.71，P<0.001）,Diabetes care 2002;25(7):1247~8,目的：一項(xiàng)美國(guó)研究，觀察空腹血糖與餐后血糖增幅之間

12、的相關(guān)性方法：21名（11男/10女）無(wú)需胰島素治療的2型糖尿病患者，平均HbA1c 7.3±1.4%。早8:00-8:15攝入8kcal/kg ADA標(biāo)準(zhǔn)餐，測(cè)－0.5，0，0.5，1，2，3，4h血糖,Riddle最新研究提示：OAD控制不佳患者中，F(xiàn)PG對(duì)A1C的貢獻(xiàn)率達(dá)到76~80%,Riddle MC, et al. Diabetes 2010;59(Suppl.1):A171,6項(xiàng)治療達(dá)標(biāo)設(shè)計(jì)的研究，1699名

13、應(yīng)用飲食控制及OAD治療的T2DM患者，采用基礎(chǔ)胰島素治療。平均A1C 8.69%，F(xiàn)PG 10.8 mmol/L，監(jiān)測(cè)7點(diǎn)血糖譜，以>5.6mmol/L作為高血糖標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算。,FPG與PPG對(duì)A1C貢獻(xiàn)比例(%）,即使在A1C接近7％的時(shí)候，基礎(chǔ)胰島素仍然可以使A1C進(jìn)一步改善！,在亞洲人群中的研究同樣顯示: 空腹高血糖對(duì)A1C的貢獻(xiàn)，隨A1C升高而增加,,,空腹高血糖對(duì)A1C的貢獻(xiàn)呈線性相關(guān),Kikuchi K et al,

14、 Endocrine Journal, 57 (3): 259-266, 2010,隨著A1C升高，餐后高血糖對(duì)A1C的貢獻(xiàn)沒(méi)有線性相關(guān)性,日本患者血糖譜分析,FBG面積（mghr/dL）,PBG面積（mghr/dL）,在亞洲人群中的研究同樣顯示: 空腹高血糖對(duì)A1C的貢獻(xiàn)，隨A1C升高而增加,Kikuchi K et al, Endocrine Journal, 57 (3): 259-266, 2010,日本患者血糖譜分析,,,醫(yī)

15、師為T2DM患者設(shè)定的FPG目標(biāo)與A1C達(dá)標(biāo)密切相關(guān),Belfiglio M ,et al. Diabetes Care 2001, 24:423-429,目的：調(diào)查醫(yī)師對(duì)T2DM患者強(qiáng)化血糖控制的目標(biāo)FPG與最終達(dá)到HbA1c間的關(guān)系方法：通過(guò)臨床醫(yī)師樣本問(wèn)卷來(lái)評(píng)估并收集臨床數(shù)據(jù)。納入意大利456名醫(yī)師，3297名患者。,,Yki-jarvinen H et al. Diabetologia.2006;49:442-51,LANM

16、ET研究：實(shí)現(xiàn)A1C<7%, 控制空腹血糖<100mg/dl至關(guān)重要,開放、平行、多中心研究，比較甘精或NPH+二甲雙胍治療9個(gè)月的HbA1c、每日血糖情況。110名僅用OADs治療血糖控制不佳的患者(HbA1c ≥8.0%）隨機(jī)分為兩組，治療36周,HbA1c(%)=[4.78 ± 0.49]+[0.40 ± 0.082]×FPG(mmol/L),內(nèi)容,空腹血糖正常化是A1C達(dá)標(biāo)的首要目

17、標(biāo),基礎(chǔ)胰島素在血糖控制中的作用,OAD控制不佳第1時(shí)間啟用來(lái)得時(shí)®，有效達(dá)標(biāo)更多獲益,T2DM中甘精胰島素的12項(xiàng)研究合并分析，盡早基礎(chǔ)起始，更多A1C達(dá)標(biāo),達(dá)到A1C<7%的患者百分比,按基線時(shí)A1C水平 (%)分組,,,,,,,,,,75%,63%,56%,47%,34%,,,,,,,,,,0,20,60,70,80,<8.0,8.0-8.4,8.5-8.9,9.0-9.4,≥9.5,,10,,,,30,5

18、0,,40,Zhou R, et al. EASD 2009.,基線A1C水平可預(yù)測(cè)在24周時(shí)達(dá)到A1C<7％目標(biāo)的患者比例,甘精胰島素治療后6-12周的FPG可預(yù)測(cè)24-48周HbA1c<7.0%是否達(dá)標(biāo),為了解早期空腹血糖是否能預(yù)測(cè)進(jìn)一步治療的需要，分析7個(gè)研究中1036名患者數(shù)據(jù)（56％為男性；81％為白種人） 。年齡56±10歲，糖尿病病史8.4±5.9年，基線A1c8.8％±1.0％。

19、口服藥控制不佳的T2DM加用甘精胰島素，運(yùn)用治療達(dá)標(biāo)方法，控制A1c≤7.0％。,,Karl DM, et al. 2010 ADA 2142-PO.,3個(gè)治療階段不同空腹血糖患者24周A1C ≤7.0% 的比例,,治療6/8周和12周，F(xiàn)BG≥160mg/dl（8.9mmol/L）的患者，24/28周不太可能達(dá)到A1c ?7 %,Treat-To-Target研究：基礎(chǔ)起始，有效降低FPG，實(shí)現(xiàn)A1C達(dá)標(biāo),空腹血糖（FPG）糖化

20、血紅蛋白（HbA1C）,FPGmg/dl,Rosenstock J ,et al, Diabetes. 2001;50(2):A520,57% < HbA1c 7%,為了使A1C達(dá)標(biāo)，需要按照既定調(diào)整方案不斷地調(diào)整胰島素劑量,756名未用過(guò)胰島素T2DM，HbA1c7.5%－10% OADs+睡前注射來(lái)得時(shí)或NPH治療6個(gè)月，目標(biāo)FBG 5.5mmol/L,來(lái)得時(shí)®各種低血糖的發(fā)生顯著低于NPH來(lái)得時(shí)®低

21、血糖風(fēng)險(xiǎn)下降約21% - 48%,,Riddle M et al. Diabetes Care. 2003;26:3080-3086.,來(lái)得時(shí)®平穩(wěn)無(wú)峰，低血糖事件更少,,21%,P<0.02,P<0.002,各種癥狀性低血糖事件/人年,得到證實(shí)的夜間癥狀性低血糖事件/人年,Treat-to-Target Trial,24-week multicenter trial, 756 overweight men and

22、 women,血糖<3.1mmol/L,,英國(guó)THIN數(shù)據(jù)庫(kù)分析,基礎(chǔ)胰島素治療后，低血糖事件發(fā)生危險(xiǎn)：甘精胰島素組患者：治療后低血糖風(fēng)險(xiǎn)較治療前顯著降低達(dá)30%甘精胰島素較地特胰島素顯著降低達(dá)25%,Schreiber SA. Diabetes, Obesity and Metabolism, 10 (Suppl. 2), 2008, 24-34.,英國(guó)THIN數(shù)據(jù)庫(kù)分析了接受甘精胰島素或地特胰島素治療的胰島素初治患者，比較

23、兩者的低血糖事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。,來(lái)得時(shí)®平穩(wěn)無(wú)峰，低血糖事件更少,,25%,低血糖事件/100患者年,P=NS,P＜0.05,A total of 3236 people,更好的模擬生理基礎(chǔ)胰島素分泌，真正作用24小時(shí)，平穩(wěn)無(wú)峰的基礎(chǔ)胰島素類似物,Mauro Lepore, et al. Diabetes. 2000; 49: 2142-2148.Francesca Porcellati, et al. Diabetes Car

24、e. 2007; 30: 2447-2452.,在20名1型糖尿病患者中進(jìn)行的隨機(jī)、雙盲交叉研究，通過(guò)24小時(shí)正葡萄糖鉗夾試驗(yàn)，比較甘精胰島素或NPH的PK/PD,來(lái)得時(shí)®更符合指南推薦的理想基礎(chǔ)胰島素,在24名1型糖尿病患者中進(jìn)行的隨機(jī)、雙盲、交叉研究，患者分別接受甘精胰島素或地特胰島素治療兩周后，進(jìn)行24小時(shí)正葡萄糖鉗夾試驗(yàn)比較兩者的PK/PD。,2型糖尿病患者在生活方式和口服降糖藥聯(lián)合治療的基礎(chǔ)上，如果血糖仍然未達(dá)到控

25、制目標(biāo)，即可開始口服藥物和胰島素的聯(lián)合治療 基礎(chǔ)胰島素是口服藥物失效時(shí)“口服藥+胰島素治療”的選擇 理想的基礎(chǔ)胰島素的作用應(yīng)該覆蓋全天24小時(shí)無(wú)明顯峰值避免空腹和餐前低血糖,2010中國(guó)2型糖尿病防治指南關(guān)于基礎(chǔ)胰島素推薦,中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病分會(huì). 中國(guó)2型糖尿病防治指南(2007版),指南推薦的理想基礎(chǔ)胰島素,內(nèi)容,空腹血糖正?；茿1C達(dá)標(biāo)的首要目標(biāo),基礎(chǔ)胰島素在血糖控制中的作用,OAD控制不佳第1時(shí)間啟用來(lái)得時(shí)®

26、;，有效達(dá)標(biāo)更多獲益,OAD控制不佳患者，啟用來(lái)得時(shí)®vs.繼續(xù)調(diào)整OAD，全面促進(jìn)血糖達(dá)標(biāo),Meneghini LF, et al. Endocr Pract. 2010;16(4):588-99.,為期48周多中心、隨機(jī)開放、平行對(duì)照研究，253例Met 1-1.5g/d 或SU≥1/2最大日劑量，8.0%≤A1C ≤12%的2型糖尿病患者加用甘精胰島素或吡格列酮,A1C高基線患者啟用來(lái)得時(shí)®治療，65.3%

27、患者達(dá)標(biāo),FPG,A1C,LAPTOP研究：加用來(lái)得時(shí)®vs.轉(zhuǎn)為預(yù)混人胰島素，有效達(dá)標(biāo)更多獲益,Janka HU , et al, Diabetes Care. 2005 Feb;28(2):254-9,一項(xiàng)多中心、開放研究(T=24周), 364例口服藥(磺脲＋雙胍)控制不佳的T2DM,隨機(jī)增加甘精胰島素Qd或預(yù)混30R Bid,來(lái)得時(shí)組®更少低血糖、更少日劑量、更少體重增加,↑55%,↓60%,,,,,4,6,

28、8,10,12,14,16,終點(diǎn),空腹,早餐后,午餐,午餐后,晚餐,晚餐后,睡覺(jué)時(shí)間,03.00,,*,*,*,*,*,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,血糖 (mmol/L),基線,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,甘精胰島素 + OHAs,,預(yù)混人胰島素(30R) Bid,,,*p < 0.05 與基線對(duì)比,Janka H, et al. Diabetes Care 2005;28:254–9

29、.,LAPTOP研究: 加用來(lái)得時(shí)®血糖控制更平穩(wěn),多項(xiàng)研究證實(shí)：盡早啟用和積極調(diào)整來(lái)得時(shí)®有效使A1C達(dá)標(biāo),,1. Riddle M, et al. Diabetes Care 2003;26:3080?6.2. Yki-Järvinen H, et al. Diabetologia 2006;49:442?51.3. Bretzel RG, et al. Diabetes 2006;55(supp

30、l). Abstract 326-OR.4. Janka H, et al. Diabetes Care 2005;28:254?9.5. Rosenstock J, et al. Diabetes Care 2006;29:554?9.6. Yki-Jarvinen H, et al. Diabetes Care 2007; 30:1364-1369 7. Standl E. et al. Horm Metab Res 200

31、6; 38: 172-1778. Gerstein H, et al. Diabetic Medicine 2006; 23: 736–742,HbA1c (%),APOLLO3,LAPTOP4,Triple Therapy5,LANMET2,1098765,Treat-To-Target1,,INITIATE6,,,,,,,,,,,,,,8.80,8.61,,6.96,,,40097,,,8.6,,6.96,,INSIG

32、HT8,,在T2DM的治療達(dá)標(biāo)研究中獲得一致性的結(jié)果，有效降低A1C達(dá)1.6-2.6%,NPH,NPH,Lispro,Premix,ROS,GLA,GLA,OHA,一項(xiàng)包含24個(gè)對(duì)照研究、涉及5397例未接受胰島素治療的T2DM患者的事后分析，同樣降低1%的A1C，-甘精胰島素的使用劑量顯著低于地特胰島素-甘精胰島素的體重變化與地特胰島素?zé)o統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,即相似的“代價(jià)/收益”比（即體重增加kg/ HbA1c的降低）,薈萃分析：來(lái)得時(shí)

33、®更節(jié)約的有效達(dá)標(biāo)劑量,Dailey, et al. ADA 2009,每降低1%的A1C的體重變化(kg),甘精胰島素聯(lián)合二甲雙胍治療，較NPH聯(lián)合二甲雙胍更能明顯降低午餐和晚餐后完整胰島素原（IP)的釋放，減少β細(xì)胞的負(fù)荷，24小時(shí)持久保護(hù)β細(xì)胞功能。,1. Diabetes Obesity and Metabolism. 2010; 12: 437-441.2. Pfutzner A, Pfutzner AH, La

34、rbig M, Forst T. Diabetes Technol Ther 2004; 6: 405-412.3. Pfutzner A, Kann PH, Pfutzner AH et al. Clin Lab 2004; 50: 567-573.4. Haffner SM, Bowsher RR, Mykkanen L et al. Diabetes 1994; 43: 1490-1493.,盡早啟用來(lái)得時(shí)® ，2

35、4小時(shí)持久保護(hù)β細(xì)胞功能,研究設(shè)計(jì)：28例二甲雙胍+磺脲類治療的2型糖尿病患者，隨機(jī)分為兩組，分別在睡前注射甘精胰島素和NPH，兩組均同時(shí)加服1000mg二甲雙胍，每日2次。3個(gè)月的胰島素治療后，進(jìn)行訪視，在一天三次標(biāo)準(zhǔn)飲食的情況下，測(cè)量餐前餐后血糖，總胰島素，完整的胰島素原(IP)的水平,午餐后,,,甘精胰島素組,NPH組,,來(lái)得時(shí)®+OAD：一天一針，實(shí)現(xiàn)血糖持久控制2.5年,*初始時(shí) n= 11,511，3個(gè)月時(shí)n= 1

36、1,296 ，9個(gè)月時(shí)n=6,031，32個(gè)月時(shí)n=1,602,盡早啟用來(lái)得時(shí)®，簡(jiǎn)單方案，有效持久降低血糖,Schreiber S, Haak T Diabetes, Obestity and Metab. 2007;9:31-38Schreiber S, Haak T Diabetes Technology & Therapeutics 2008; 10:121-7,空腹血糖是全天血糖暴露的主要貢獻(xiàn),餐后血糖,

37、基礎(chǔ)血糖增幅,空腹血糖,假定FPG是正常的(4 mmol/L)，PPG高(8 mmol/L)，F(xiàn)PG是全天血糖暴露主要貢獻(xiàn)(67–80%)。假定FPG高(B，C，D)，F(xiàn)PG貢獻(xiàn)更大 (75–91%)。,Philips P J. Aust Fam Physician. 2008;37:929-931.,正常人胰島素分泌與血糖的關(guān)系,小時(shí),進(jìn)餐,進(jìn)餐,進(jìn)餐,25010070,,基礎(chǔ)胰島素,,,,,,,,,,,,,,,,,,

38、,,,,0,10,20,30,40,50,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,,血清胰島素 (mU/L),,,,,進(jìn)餐時(shí)胰島素,,血糖水平,,血漿葡萄糖 (mg/dL),,基礎(chǔ)胰島素：控制空腹與非進(jìn)食狀態(tài)下的血糖,來(lái)得時(shí)0.2單位/公斤體重起始, 使用簡(jiǎn)單方便的劑量調(diào)整方案, 通過(guò)降低空腹血糖實(shí)現(xiàn)A1C達(dá)標(biāo),根據(jù)個(gè)體情況，60歲以下患者空腹血糖控制在4.4～6.0mmol/L；60歲以上又合并有心血管疾病

39、＜7.0 mmol/L?；A(chǔ)胰島素的起始劑量可為0.2單位/公斤體重，根據(jù)最近的空腹血糖水平每3-5天調(diào)整一次基礎(chǔ)胰島素劑量,中國(guó)糖尿病患者胰島素使用教育管理規(guī)范,中國(guó)糖尿病患者胰島素使用教育管理規(guī)范: 基礎(chǔ)胰島素劑量調(diào)整方案,5.6 mmol/L,眾多臨床研究證實(shí)*,使用來(lái)得時(shí)的患者安心地達(dá)到空腹目標(biāo),* LANMET, Treat-to-target, LAPTOP,INITIATE, AT-LANTUS等研究表明，2型糖尿病患者

40、采用來(lái)得時(shí)聯(lián)用二甲雙胍、磺脲類、噻唑烷二酮類等口服藥的治療方案時(shí)，可以選擇5.6mmol/L的空腹血糖控制目標(biāo),優(yōu)化來(lái)得時(shí)®治療三步曲,未使用過(guò)胰島素－0.2 IU/kg 從預(yù)混轉(zhuǎn)換過(guò)來(lái)－總劑量的60%,2,4,6方案維持劑量推薦為 >0.4 IU/kg,3個(gè)月后FBG達(dá)標(biāo)AIC未達(dá)標(biāo)，按基礎(chǔ)-基礎(chǔ)追加-基礎(chǔ)餐時(shí)調(diào)整,適量起始,積極調(diào)整,加用餐時(shí),,,,First Fixing Fasting 首先鎖定