抗磷脂綜合征

1、抗磷脂綜合征(APS ),定義,抗磷脂綜合征（anti-phospholipid syndrome, APS）是指由抗磷脂抗體（APL抗體）引起的一組臨床征象的總稱，主要表現(xiàn)為血栓形成，習(xí)慣性流產(chǎn)，血小板減少等。在同一患者可僅有上述一種表現(xiàn)，也可同時(shí)有多種表現(xiàn)。由于 抗心磷脂抗體（ACL）的特異性更強(qiáng)，與上述臨床表現(xiàn)關(guān)系更密切，因而也稱為抗心磷脂綜合征（anti-cardiolipin syndrome, ACS)。也稱Lupus a

2、nticoagulant (LA) syndrome（狼瘡抗凝物綜合征）。,分類,原發(fā)性抗磷脂綜合征：無相關(guān)基礎(chǔ)疾病繼發(fā)性抗磷脂綜合征：可以繼發(fā)于SLE、其他風(fēng)濕病或自身免疫性疾病。,APL抗體,1952年Conley在SLE患者中發(fā)現(xiàn)有“血凝抑制物”，它具有抗凝活性稱為“狼瘡樣抗凝物”， 1983年又查出抗心磷脂抗體，這兩種抗體是一組有關(guān)聯(lián)的獲得性自身抗體稱為抗磷脂抗體（APL）。APL抗體是一組能與多種含有磷脂結(jié)構(gòu)的抗原物質(zhì)發(fā)生

3、反應(yīng)的抗體，特別是當(dāng)血管內(nèi)皮細(xì)胞破壞后暴露出含有磷脂部分，使抗磷脂抗體觸發(fā)，易形成血栓。,APL抗體,APL抗體包括狼瘡抗凝物（lupus anti-coagulant,LA）,抗心磷脂抗體（anticardiolipin antibody,ACL）,抗磷脂酸抗體（anti-phosphatidic acid antibody）和抗磷脂酰絲氨酸抗體(anti-phosphatidyl serine antibody)等。盡管臨床上發(fā)現(xiàn)

4、APL與APS密切相關(guān)，但目前沒有直接的證據(jù)證明APL是APS直接發(fā)病基礎(chǔ)。 APL可見于5％正常人群中。,APL抗體,在美國總體陽性率未統(tǒng)計(jì)在SLE患者中，50％患者抗磷脂抗體陽性健康人群中，1－5％患者抗磷脂抗體陽性抗心磷脂抗體大多出現(xiàn)在老年人群中最近一項(xiàng)研究提示：系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中抗磷脂綜合癥發(fā)病率為34－42％另一項(xiàng)研究提示：100個(gè)患靜脈系統(tǒng)血栓患者中（無SLE病史），24％可檢出抗心磷脂抗體，4％可檢出狼瘡抗凝

5、物全球發(fā)病率大概和美國相同,病理生理,是凝血過程的改變，但血栓形成的機(jī)制目前尚不明確。假說一：當(dāng)細(xì)胞凋亡過程中會(huì)暴露出細(xì)胞膜磷脂，磷脂可以結(jié)合各種各樣凝固蛋白質(zhì)，一旦結(jié)合就會(huì)形成磷脂－蛋白復(fù)合物，也就形成新抗原，后者也就成為自體抗體攻擊的目標(biāo)。,病理生理,假說二：凝血機(jī)制異常 ①活化的血小板使內(nèi)皮細(xì)胞黏附加強(qiáng) ②活化的血管內(nèi)皮細(xì)胞促進(jìn)血小板和單核細(xì)胞依次結(jié)合 ③抗體產(chǎn)物可以影響凝血因子，包括凝血酶原、蛋白C、蛋白S

6、④影響氧化低密度脂蛋白，促進(jìn)血管動(dòng)脈粥樣硬化和心肌梗塞,機(jī)制,本病血小板減少及導(dǎo)致血栓形成的機(jī)理ACLA可促進(jìn)血小板的活化，活化的血小板構(gòu)成內(nèi)膜的負(fù)電荷磷脂就翻轉(zhuǎn)至表面，變成可與ACLA反應(yīng)的狀態(tài)，血小板與ACLA相互作用，引起血小板破壞，使網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)對(duì)血小板的攝取增加?？沽字贵w可激活血小板，亦使血小板被消耗；抗磷脂抗體可直接作用于內(nèi)皮細(xì)胞，使其受損，抑制了蛋白C活化及纖維蛋白溶解，干擾了前列環(huán)素（Prostacyclin）形成

7、，導(dǎo)致血栓形成并消耗血小板。,病理生理,受累臟器：①腎上腺②心臟③中樞神經(jīng)系統(tǒng)④皮膚⑤四肢⑥胃腸道⑦血液⑧眼⑨肺臟⑩腎臟及生殖系統(tǒng),發(fā)病率\死亡率,APS可以增加腦血管意外的發(fā)病率，特別是在青壯年患者中一般為血栓形成，也可以栓塞，見于利-薩心內(nèi)膜炎(播散性紅斑狼瘡合并疣狀心內(nèi)膜炎)APS可以增加心肌梗塞發(fā)病率。合并比較嚴(yán)重心臟瓣膜病，一般需要瓣膜置換術(shù)。合并肺栓塞或血栓形成可以引起致命的肺動(dòng)脈高壓,發(fā)病率\死

8、亡率,惡性抗磷脂綜合癥（CAPS）是嚴(yán)重且致命的，特點(diǎn)為多臟器栓塞，病程數(shù)天或幾周自然性流產(chǎn)可以發(fā)生在妊娠各個(gè)階段，但絕大部分發(fā)生在妊娠晚期,種族\性別\年齡,種族：盡管SLE好發(fā)于黑人或西班牙種人但原發(fā)性APS無明顯種族差異性別：女性占優(yōu)勢，特別是在繼發(fā)于SLE或其他結(jié)締組織疾病患者中更明顯。APS常見于青中年成人患者，也可見于兒童和老年人。有人報(bào)道一8個(gè)月的患兒。,診斷標(biāo)準(zhǔn)（一）,常用的診斷標(biāo)準(zhǔn)1988年Asherson提出的

9、標(biāo)準(zhǔn)臨床表現(xiàn):(1)靜脈血栓(2)動(dòng)脈血栓(3)習(xí)慣性流產(chǎn)(4)血小板減少實(shí)驗(yàn)室指標(biāo):(1)IgG-aPL(中/高度水平) (2)IgM aPL(中/高度水平)(3)LA陽性診斷條件:(1)滿足1條臨床表現(xiàn)指標(biāo)加1條實(shí)驗(yàn)室指標(biāo).(2)aPL陽性二次,間隔>3個(gè)月.(3)隨訪5年以上排除SLE或其他自身免疫病.,診斷標(biāo)準(zhǔn)（二）,美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)制定的臨床分類標(biāo)準(zhǔn)：至少有1個(gè)臨床證據(jù)和一個(gè)實(shí)驗(yàn)室證據(jù)必需的具備的證據(jù)（臨床證據(jù)及實(shí)

10、驗(yàn)室證據(jù)）非必需的其他證據(jù),必須的臨床證據(jù),應(yīng)具有一個(gè)或更多個(gè)被影像學(xué)資料、 Doppler或病理證實(shí)的任何組織或器官的動(dòng)脈、靜脈血栓形成 。血栓可以存在于腦血管系統(tǒng)、冠狀動(dòng)脈、肺部（栓子或血栓形成），也可以存在于四肢動(dòng)脈或靜脈、肝靜脈、腎靜脈、眼靜脈或動(dòng)脈、腎上腺等。以下情況應(yīng)充分考慮：青年人或無危險(xiǎn)因素人群中發(fā)生深靜脈血栓、肺栓塞、急性缺血、心肌梗死、急性腦血管病（特別是復(fù)發(fā)性）習(xí)慣性流產(chǎn)或早產(chǎn)：一次或者多次妊娠10周以上自然

11、流產(chǎn)；因?yàn)閲?yán)重先兆子癇、子癇、嚴(yán)重胎盤功能不全引起的一次或者多次的早產(chǎn)（妊娠34周或不超過34周），且完全健康的新生兒；3次或更多次難以解釋的、連續(xù)的自然流產(chǎn)（妊娠10周以前）,必需的實(shí)驗(yàn)室證據(jù),后面詳細(xì)論述,非必需的其他證據(jù),以下的臨床特征盡管不是診斷的必需的證據(jù)，但也屬于ASP的臨床特征：非血栓性神經(jīng)系統(tǒng)的臨床特征：如偏頭痛、舞蹈癥、癲癇、橫貫性脊髓炎、格林巴利綜合征或癡呆（少見）心臟雜音或心瓣膜贅生物血液系統(tǒng)異常如血小板減少

12、或溶血性貧血網(wǎng)狀青斑不好解釋的腎上腺皮質(zhì)功能不全無原因的骨骼無血管性壞死肺動(dòng)脈高壓溶血性貧血,體格檢查,皮膚體征靜脈血栓體征動(dòng)脈血栓體征,體格檢查－皮膚,網(wǎng)狀青斑表面的血栓性靜脈炎下肢潰瘍痛性紫癜甲下線形出血,體格檢查－靜脈血栓,下肢深靜脈血栓形成腹水 (Budd-Chiari syndrome)呼吸急促 (肺栓塞)周圍水腫 (腎靜脈血栓形成)眼底檢查異常 (視網(wǎng)膜靜脈血栓形成),體格檢查－動(dòng)脈血栓,神經(jīng)系

13、統(tǒng)體格檢查異常 (腦血管意外等)肢端潰瘍肢體遠(yuǎn)端壞疽心肌梗死的體征心臟雜音、主動(dòng)脈瓣或二尖瓣關(guān)閉不全 (利-薩心內(nèi)膜炎(播散性紅斑狼瘡合并疣狀心內(nèi)膜炎))眼底檢查異常 (視網(wǎng)膜動(dòng)脈血栓形成),病因,APS 是一種不明原因的自身免疫性疾病。目前發(fā)現(xiàn)與LA或ACL抗體有相關(guān)性疾病：自身免疫性疾病、風(fēng)濕病、感染、藥物等。這些相關(guān)的證據(jù)可能提供了一些APS病因?qū)W的證據(jù)。自身免疫性疾病、風(fēng)濕病患者中APL抗體陽性者占有很大的比率，以下介

14、紹一下各種疾病中APL抗體陽性者所占的百分比（不是抗磷脂綜合征所占的百分比）,免疫系統(tǒng)疾病,SLE, 25-50%干燥綜合征, 42%類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎, 33%特發(fā)性血小板減少性紫癜 (ITP), 30% 自體免疫性溶血性貧血(AIHA)銀屑病關(guān)節(jié)炎, 28%系統(tǒng)性硬化病, 25%混合性結(jié)締組織病, 22%風(fēng)濕性多發(fā)性肌痛或巨細(xì)胞動(dòng)脈炎, 20%白塞綜合征, 20%,感染,梅毒丙型肝炎HIVHuman T-cell

15、 lymphotrophic virus type 1 (HTLV-1)瘧疾細(xì)菌性敗血病,藥物,心臟：普魯卡因胺,奎尼丁,普萘洛爾,硫酸肼苯噠嗪神經(jīng)精神系統(tǒng)：苯妥英,氯丙嗪其他：干擾素,奎寧,阿莫西林,其他報(bào)道,抗心磷脂抗體(ACLA)在一些疾病中的陽性率不同，SLE為42.9%～48%，系統(tǒng)性硬化為29.7%，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎為20%，原發(fā)性干燥綜合征為15%。何進(jìn)等(1996)報(bào)道1例一直診為ITP患者，及另1例ITP因合并

16、Coumb′s試驗(yàn)陽性的自身免疫性溶血性貧血患者而診為Even綜合征，最終確診為原發(fā)性APS。,遺傳因素,研究表明確診APS患者中APL抗體陽性率達(dá)33％最近研究顯示ACL抗體和攜帶有人類白細(xì)胞基因的人群有很好相關(guān)性，包括DRw53, DR7（絕大部分為西班牙人種） ，DR4（絕大部分為白人）,實(shí)驗(yàn)室檢查,懷疑APS的患者應(yīng)進(jìn)行以下檢查：aCL 抗體抗-b2糖蛋白 I 抗體aPTT狼瘡抗凝物實(shí)驗(yàn)如稀釋印度蝰蛇毒時(shí)間(DRVVT

17、)假陽性梅毒血清試驗(yàn)(STS)全血細(xì)胞計(jì)數(shù) (血小板減少, Coombs 實(shí)驗(yàn)陽性溶血性貧血),實(shí)驗(yàn)室檢查,APS患者常常有一個(gè)或多個(gè)實(shí)驗(yàn)室陽性結(jié)果,因此應(yīng)該對(duì)可疑患者進(jìn)行全面評(píng)估aCL 抗體對(duì)細(xì)胞膜磷脂如心磷脂和磷脂酰絲氨酸產(chǎn)生最主要的作用,目前知道3個(gè)ACL同型抗心磷脂抗體（ IgG 、IgM、 IgA） ，其中IgG 和血栓性事件存在最密切的相關(guān)性。心磷脂在梅毒血清試驗(yàn)中為優(yōu)勢抗原，因此這部分患者可以出現(xiàn)梅毒假陽性。,實(shí)驗(yàn)室

18、檢查,由于IgM aCL抗體存在，在APS患者中可以引起溶血性貧血 和LA一樣，血小板減少也是血栓形成的反常的危險(xiǎn)因素，當(dāng)血小板計(jì)數(shù)<5000／ul時(shí)會(huì)增加出血的危險(xiǎn)性,實(shí)驗(yàn)室診斷依據(jù),診斷APS時(shí)除了臨床證據(jù)外，至少有一個(gè)以下實(shí)驗(yàn)室檢查陽性結(jié)果：6周期間至少有2次或更多次血aCL (IgG or IgM) 抗體陽性6周期間至少有2次或更多次發(fā)現(xiàn)LA,實(shí)驗(yàn)室檢查－其他,抗－ b2 糖蛋白 I 近來也逐漸被認(rèn)識(shí)到其重要性，但它

19、還不是診斷APS必需的證據(jù)。APS患者中低效價(jià)的抗核抗體可以陽性，但它也不是必需的，在SLE患者中也可以陽性,影像學(xué)資料,CT\MRI可以發(fā)現(xiàn)腦部或其他部位異常多普勒超聲檢查可以應(yīng)用于深部靜脈血栓形成患者超聲心動(dòng)圖可以發(fā)現(xiàn)贅生物、瓣膜功能不全、主動(dòng)脈和二尖瓣關(guān)閉不全,組織學(xué)發(fā)現(xiàn),不同于炎癥性自身免疫性疾病，APS患者皮膚或其他相關(guān)組織表現(xiàn)為非炎癥性血栓，而沒有血管周圍炎癥或白細(xì)胞分裂性脈管炎的表現(xiàn)。同樣，腎臟活檢也顯示腎小球和小動(dòng)

20、脈的微血栓。,預(yù)防性治療,避免一些危險(xiǎn)因素如口服避孕藥、吸煙、服用雌激素（激素替代療法）、高血壓或高脂血癥小劑量阿司匹林：目前小劑量阿司匹林在APS患者中的應(yīng)用尚無確切的證據(jù)，新的抗血小板藥物（如噻氯匹定、氯吡格雷）可能是有效的，但也無這方面的研究對(duì)于合并SLE的APS患者可以考慮應(yīng)用羥氯喹〔抗瘧藥〕治療,血栓后的治療,華法令抗凝治療:一般INR控制在2.5－3.5（國際標(biāo)準(zhǔn)）肝素或低分子肝素,合并習(xí)慣性流產(chǎn)的妊娠患者,皮下注射肝

21、素或小劑量阿司匹林（華法令在妊娠患者是不適用的），治療可以貫穿妊娠全過程，分娩后應(yīng)繼續(xù)治療12周。如果患者合并血栓，應(yīng)該進(jìn)行更長時(shí)間的抗凝治療。哺乳其間也可以肝素治療。靜脈內(nèi)免疫球蛋白注射可以減少妊娠期發(fā)病率。,治療－其他,血漿置換療法 環(huán)磷酰胺可以應(yīng)用惡性抗磷脂綜合征患者合并習(xí)慣性流產(chǎn)的患者應(yīng)避免使用激素治療，因?yàn)樗梢允鼓赣H發(fā)病率增加有報(bào)道合并血栓患者可以應(yīng)用溶栓治療,飲食,華法令治療期間應(yīng)該避免食用富含維生素K的食物,預(yù)后,