吳競(jìng)生抗磷脂綜合征

1、抗磷脂綜合征 (Antiphospholipid Syndrome，APS),安徽省立醫(yī)院血液科 吳競(jìng)生,抗磷脂抗體綜合征，狼瘡抗凝物，Hughes’綜合征，抗心磷脂抗體綜合征,Harris(1985年)描述的一組以反復(fù)動(dòng)，靜脈血栓或習(xí)慣性流產(chǎn)，及/或血小板減少為主要臨床表現(xiàn)，伴患者血清中持續(xù)性抗磷脂抗體(aPL)陽(yáng)性的綜合征。 目前定義：APS是以動(dòng)脈或靜脈血栓及/或妊娠并發(fā)征為主

2、要臨床表現(xiàn)，且患者血漿中存在aPL的非炎癥性自身免疫疾病. 血栓是最突出的臨床表現(xiàn),亦稱(chēng)“抗磷脂抗體血栓綜合征(APL-T)”, 是目前公認(rèn)獲得性血栓的主要原因。,APS特點(diǎn),與其他易栓癥區(qū)別: aPL不僅與血栓,　同時(shí)也與其他臨床表現(xiàn)(血小板減少,　瓣膜病變，舞蹈病)有關(guān). ＊血栓解釋所有臨床表現(xiàn)? 　抗凝治療緩解非血栓臨床癥狀?,APS發(fā)病情況,多發(fā)生于年輕女性. 多系統(tǒng)受累; 癥狀復(fù)雜， 涉

3、及多學(xué)科（風(fēng)濕、血液、婦產(chǎn)、神經(jīng)、心血管、皮膚等科）的疾病，易漏診與誤診． * 應(yīng)提高對(duì)APS的認(rèn)識(shí)與診斷水平。,一．a(chǎn)PL生物學(xué)特性,aPL:抗心磷脂抗體(ACA,aCL,固相免疫法測(cè)定) 狼瘡抗凝物(LA,依賴(lài)磷脂凝血試驗(yàn)延長(zhǎng) ) 1990年建立ELASA-aCL認(rèn)識(shí)到與磷脂結(jié)合的蛋白β2GPI是重要的輔因子. 新觀念: aPL針對(duì)各種負(fù)電荷磷脂-蛋白復(fù)合物的自身抗體.通過(guò)其識(shí)別的抗原性（靶蛋白）不同，與磷

4、脂-蛋白復(fù)合物結(jié)合，干擾各種依賴(lài)磷脂的凝血和抗凝因子發(fā)揮作用。 目前發(fā)現(xiàn)20多種aPL靶蛋白: β2GPI、凝血酶原- 明確與APS有關(guān) 蛋白C、蛋白S 、組織纖溶酶原激活物、 Annexin V5，PE、FV、FXI、FXII等。,（一）ACA-IgG,M,A,1983年Harris 和 Coworkers發(fā)現(xiàn)某些無(wú)梅毒感染患者血清中有與磷脂起反應(yīng)的抗體，引起假陽(yáng)性反應(yīng)。 此后發(fā)現(xiàn)ACA不僅在狼瘡

5、，也存在于非狼瘡患者中，且伴有A或V血栓栓塞，反復(fù)流產(chǎn)以及血小板減少，稱(chēng)之為“抗磷脂綜合癥”。 ACA主要作用于磷脂酰絲氨酸和磷脂酰肌醇 目前認(rèn)為ACA (ELISA)確定血栓并發(fā)癥的價(jià)值有限,在妊娠病并發(fā)癥意義有待證實(shí)。,LA,1952年Conley和 Hartmann：SLE患者血清中存在延長(zhǎng)依賴(lài)磷脂的凝血試驗(yàn)的免疫球蛋白。 LA也可見(jiàn)于其他免疫性疾病，腫瘤，淋巴增生性疾病，感染，藥物，甚至健康人，“狼瘡樣抗凝物”。

6、　LA通過(guò)結(jié)合蛋白－磷脂復(fù)合物及抑制磷脂表面發(fā)生凝血反應(yīng)干擾依賴(lài)磷脂的凝血過(guò)程起抗凝作用。 由于凝血與抗凝過(guò)程均依賴(lài)磷脂的參與，因此，LA在體外產(chǎn)生抗凝效應(yīng);而在體內(nèi)可抑制凝血過(guò)程促進(jìn)血栓的形成。 LA并不直接抑制特異性凝血因子的活性，因此雖然體外試驗(yàn)中延長(zhǎng)凝血時(shí)間，但LA陽(yáng)性的患者臨床很少出血，卻往往合并血栓。,（二）LA,LA直接與靶蛋白β2GPI結(jié)合; 在體外可不依賴(lài)β2GPI與凝血酶原結(jié)合。 198例

7、自身免疫病(Groot PG等); β2GPI-LAC+血栓 OR42.3—*與血栓密切相關(guān)非β2GPI-LAC+血栓 OR1.6 LAC: 抗β2GPI+抗凝血酶原抗體+活性 aCL:抗β2GPI抗體,Galli等,LAC與血栓并發(fā)癥關(guān)系比aCL密切,二.靶蛋白(-) β2GPI,50KD親磷脂糖蛋白(載脂蛋白apolipoprotein H)，存在血漿乳糜微粒和脂蛋白中，血漿濃度200mg/L。 326個(gè)氨基酸

8、組成，第5功能區(qū)281-288位半胱氨酸區(qū)中帶正電荷的精氨酸與帶有負(fù)電荷磷脂結(jié)合后發(fā)生構(gòu)象改變，暴露出與磷脂結(jié)合的位點(diǎn)。　β2GPI通過(guò)直接與磷脂結(jié)合，抑制依賴(lài)磷脂的凝血過(guò)程被認(rèn)為是人體內(nèi)天然抗凝物。,(-) β2GPI特性,La Jolla Pharmaceutical組證實(shí): 抗體識(shí)別 缺乏β2GPI-1Domain患者的抗1Domain抗體.De Groot 與La Jolla 合作研究198例免疫病:抗1Domain抗體

9、與血栓(OR18.9) ;*與血栓密切相關(guān) 抗2,3,4,5Domain抗體與血栓(OR1.1)特異性抗體識(shí)別β2GPI -1Domain 40-43氨基酸,* 依賴(lài)β 2GPI-LAC測(cè)定:“aPL” 依賴(lài)β 2GPI-LAC+ 抗β2GPI抗體(ELISA):aPL,β2GPI結(jié)構(gòu)圖,,β2GPI晶體機(jī)構(gòu),,aPL+β2GPI復(fù)合物,干擾凝血因子結(jié)合到催化的磷脂表面,致使其抗凝作用障礙， aPL+β2GPI復(fù)合物與細(xì)

10、胞結(jié)合使其激活:內(nèi)皮細(xì)胞,單核細(xì)胞開(kāi)始表達(dá),組織因子:凝血的病理性激活物血小板更易聚集.促進(jìn)高凝狀態(tài)。 ＊ＩｇＧ－β2GPI診斷ＡＰＳ意義＞ａＣＬ,（二）凝血酶原,1984年Edson證實(shí)SLE患者體內(nèi)有抗凝血酶原抗體. 1991年Bebers發(fā)現(xiàn)LA針對(duì)的抗原是與磷脂結(jié)合的凝血酶原. 1994年發(fā)現(xiàn)LA陽(yáng)性的低凝血酶原血癥者體內(nèi)存在抗凝血酶原抗體。Ｃａｌｌｉ（意大利，ＸＸｔｈ?。桑樱裕龋桑纾牵幔校裕海梗保保保?/p>

11、（８１．３％）?。蹋粒ǎ?；３２／１１２（２８．６％）　自身免疫??；８７／１１２（７７．７％）　ＡＰＳ：８１／１１２（７２．３％）?。粒盅ǎ唬保罚保保玻ǎ保梗常ィ。荆泊瘟鳟a(chǎn)＊ＩｇＧ－ａＰＴ在診斷ＡＰＳ意義．,（三）Annexin V,新靶抗原(胎盤(pán)抗凝蛋白-I), 已發(fā)現(xiàn)20多種,結(jié)構(gòu)相似，由4個(gè)高度同源的區(qū)域組成，其差別在于氨基端氨基酸序列的結(jié)構(gòu)不同。 與陰離子有高度親和力, 具有很強(qiáng)抗凝活性的磷脂結(jié)合蛋白，

12、在暴露的磷脂表面聚集，形成保護(hù)屏障，阻止細(xì)胞膜磷脂表面的凝血反應(yīng)。 aPL通過(guò)與磷脂-蛋白或磷脂高親和力的作用，干擾AnnexinV在磷脂表面的聚集，使其無(wú)法發(fā)揮抗凝作用 檢測(cè)：ＥＬＡＳＡ　　　?。疲茫停ǎ玻埃埃玻祝澹欤猓澹颍　　　。粒睿睿澹椋睿郑疲桑裕茫茫模矗保?Annexin V　作用機(jī)制,通過(guò)3種受體傳遞信息到細(xì)胞內(nèi): Annexin A2(單核和內(nèi)皮細(xì)胞上)或ER2’(血小板上) Annexi

13、n A2結(jié)合膜的蛋白,開(kāi)始結(jié)合蛋白后第二種受體傳遞信息.同凝血酶血小板激活機(jī)制:凝血酶+GPIba. 近發(fā)現(xiàn): β2GPI + aPL復(fù)合物+ GPIba, 提示: GPIba可能是β2GPI與血小板結(jié)合的開(kāi)始部位.推測(cè): β2GPI首先與陰離子磷脂結(jié)合. β2GPI只有當(dāng)與抗體結(jié)合后才具有與細(xì)胞表面或受體的親和力. β2GPI+aPL-構(gòu)型改變-暴露與受體結(jié)合隱蔽的抗原決定簇.,抗β2GPI抗體致敏血小板,,ap

14、oER2’,β2GPI受體:β2GPI+megalinLDL受體超家族成員:屬多種配體受體,細(xì)胞內(nèi)吸收脂蛋白,參與細(xì)胞信號(hào)傳遞過(guò)程,不同的LDLR家族成員幾乎存在于所有的細(xì)胞中.推測(cè): β2GPI+抗體復(fù)合物可能激活(微弱)所有通過(guò)LDLR家族成員介導(dǎo)的細(xì)胞,造成對(duì)這些細(xì)胞的特異反應(yīng). 非血栓的癥狀可能是通過(guò)β2GPI+抗體復(fù)合物通過(guò)LDLR家族成員與其他細(xì)胞的相互作用,如與神經(jīng)元細(xì)胞作用,引起血小板和內(nèi)皮細(xì)胞激活.LRP,V

15、LDL家族成員,Annexin A5抗體,Van Heerder (荷蘭,J Thromb and Haemost,2005,3(suppl 1,p1813,XXth ISTH)26/198例 IgM-Annexin A5 (+): 血栓odds ratio 2.08(95%CI 0.64-6.82); 流產(chǎn) odds ratio 0.83((95%CI 0.18-3.74).53/198 例IgG-

16、Annexin A5 (+): odds ratio 1.0046/198例 抗Annexin A5 抗體(+): Annexin A5 T+多態(tài)性與APS流產(chǎn)密切相關(guān).,二．APA引起血栓形成的機(jī)制,認(rèn)識(shí)aPL與血栓關(guān)系25年,但確切機(jī)制尚未完全清楚。 已證實(shí)抗體可引起動(dòng)物血栓或流產(chǎn). 基本病理改變?yōu)檠軆?nèi)血栓形成，各級(jí)動(dòng)/靜脈血管血栓引起相應(yīng)癥狀，胎盤(pán)小血管血栓可引起流產(chǎn). 涉及血管

17、內(nèi)皮，血小板，凝血與抗凝，纖溶等多個(gè)病理環(huán)節(jié). 從免疫學(xué)角度探討APA在血栓形成中的作用，將為血栓性疾病的研究開(kāi)拓新的思路。,（一）對(duì)血管內(nèi)皮的影響,內(nèi)皮細(xì)胞既有促凝又有抗凝作用. 直接造成血管內(nèi)皮免疫損傷。 介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞annexin-V　抗凝屏障的破壞； 誘導(dǎo)血管內(nèi)皮或單核細(xì)胞表達(dá)TFmRNA。 氧化介導(dǎo)血管內(nèi)皮損傷：抗ACA抗體與氧化的LDL起交叉反應(yīng)，被巨噬細(xì)胞攝入，導(dǎo)致巨噬細(xì)胞激活，造成血管內(nèi)皮免疫損傷，促進(jìn)動(dòng)

18、脈粥樣硬化。 增加內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)促凝物質(zhì)：vWF，血小板活化因子，誘導(dǎo)E-selectin表達(dá)、上調(diào)黏附血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子（VCAM-1、ICAM-1)表達(dá)。,抗內(nèi)皮細(xì)胞（ＥＣ）抗體,Ｍｏｒｒｉｓｏｎ（英國(guó)）：ＸＸｔｈＩＳＴＨ：ＥＣ：清除雕亡的促凝細(xì)胞ＥＣ抗體：抑制ＥＣ清除促凝細(xì)胞作用減弱　　　　　局部凝血酶生成增加　　　　　巨噬細(xì)胞吞噬作用增強(qiáng)　　　　　包裹抗體的顆粒被巨噬細(xì)胞攝入后　　　　　導(dǎo)致細(xì)胞炎癥與高凝變化　

19、　　　?。龠M(jìn)血栓形成．,（二）對(duì)血小板的影響,抑制內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生和釋放前列環(huán)素(PGI2)，血栓烷A2(TXA2)產(chǎn)生增加，TXA2↑/PGI2↓,促進(jìn)血小板激活,血栓的形成。 FCM可檢測(cè)出CD62（P140）。 Rinsho 利用FCM發(fā)現(xiàn)ACA和LA同時(shí)陽(yáng)性者CD41/62P增加；說(shuō)明ACA和LA可能共同促進(jìn)血小板的活性。 鼠抗β2GPI單抗促進(jìn)血小板對(duì)誘導(dǎo)劑的聚集反應(yīng)。,（三）選擇性抑制蛋白C (PC)途徑,抑制P

20、C，PS，F(xiàn)V等抗凝復(fù)合物形成。 APC表達(dá)抗凝活性時(shí)需磷脂(是PE )，通過(guò)與APC競(jìng)爭(zhēng)反應(yīng)膜中的磷脂;干擾依賴(lài)PE的APC活性;抑制激活PC必不可少的TM,影響APC發(fā)揮抗凝活性，是選擇性抑制PC途徑的重要機(jī)制。,其他,（四）破壞纖溶與抗纖溶平衡 干擾內(nèi)皮細(xì)胞釋放PA)，促進(jìn)PAI釋放，tPA↓/PAI↑,纖溶活性降低。 某些女性患者PAI-I增高。（五） 組織因子途徑 Amenguai發(fā)現(xiàn)APS患者血漿TF

21、/TFPI增加;APA可誘導(dǎo)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)TF,單核細(xì)胞TF增加，促凝活性增高。 （七）抑制凝血酶途徑 APA抗體與肝素和肝素樣物質(zhì)發(fā)生交叉反應(yīng)，抑制抗凝血酶活性。,三．a(chǎn)PL引起反復(fù)流產(chǎn)的機(jī)制,抗Annexin V抗體作用于妊娠的動(dòng)物模型，可造成胎盤(pán)壞死。 aPL(+)流產(chǎn)者胎盤(pán)合胞體滋養(yǎng)層膜表面Annexin V明顯減少. Annexin V主要存在于人體胎盤(pán)內(nèi)，因此引起的胎盤(pán)微小血栓，梗塞，功能不全是反復(fù)流產(chǎn)的主

22、要原因。,四, 病因與發(fā)病機(jī)制,,感染: 約30%兒童病毒感染(巨細(xì)胞，細(xì)小病毒19)。 梅毒（93%），HIV（80-93%），Lyme(39%) 傳單（20%），結(jié)核（20%）， 瘧疾，寄生蟲(chóng)，卡氏肺孢蟲(chóng).自身免疫性疾病: SLE10%-20%LA陽(yáng)性，30%-50% ACA陽(yáng)性。 干燥綜合征，混合結(jié)締組織病，類(lèi)風(fēng)關(guān)等。 APA陽(yáng)性者可在數(shù)年后出現(xiàn)癥狀; 血栓

23、栓塞者APA(+)60%以上。 * aPL持續(xù)(+)患者約30%血栓栓塞，40%APS,應(yīng)警惕血栓栓塞的發(fā)生。,其他原因,藥物:氯丙嗪，奎尼丁，奎寧，普魯卡因酰胺，本妥英鈉、干擾素，可卡因，青霉素等等。 腫瘤:黑色素瘤、肺癌、淋巴瘤、白血病,淋巴增生性疾?。馨土?，毛白，華氏巨球蛋白血癥），漿細(xì)胞病。 HLA連鎖遺傳因素：某些家族中APA與HLA連鎖，提示抗體可能與易感人群中遺傳因素有關(guān)。APL與HLA-DR53、D

24、Q7、DR4密切相關(guān);但與SLE相關(guān)HLA-B8、DR17、DQ2低。 C4A和 C4Bnull等位基因中有較高的發(fā)生率。 健康人，尤其是老年人抗體往往一過(guò)性且滴度低，多IgM，一般不引起血栓等癥狀。,六．臨床表現(xiàn),臨床癥狀取決于受累的血管種類(lèi)、部位、大小及血栓形成的急慢性過(guò)程。 (一) 靜脈血栓栓塞： 反復(fù)下肢深靜脈血栓（DVT）是最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)(25%-59%)，引起局部水腫。 肺栓塞（PVE,50%)，肺

25、動(dòng)脈高壓，成人呼吸窘迫綜合征. 累及腎臟、肝臟（布加氏征）. 視網(wǎng)膜靜脈。 腹部、盆腔、胸腔靜脈。,(一) 動(dòng)脈血栓栓塞,約28%，引起相應(yīng)的癥狀 腦:50%以上腦梗塞，腦卒中，TIA， 腎臟:腎功能衰竭 冠狀動(dòng)脈: 23%（心肌梗死，缺血）。 視網(wǎng)膜:視力減退， 足動(dòng)脈:缺血性壞疽 腸系膜: 上肢動(dòng)脈:,(二) 產(chǎn)科病變,胎盤(pán)血管血栓導(dǎo)致胎盤(pán)功能不全，引起習(xí)慣性流產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩，窘

26、迫、死胎。 持續(xù)性LA，ACA陽(yáng)性與流產(chǎn)有明確的關(guān)系，5%-38%習(xí)慣性流產(chǎn)者APA(+)，正常妊娠婦女0.5%-2% 陽(yáng)性。 高滴度,持續(xù)超過(guò)3-4個(gè)月常發(fā)生早妊期自發(fā)性流產(chǎn)，胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩，先兆子癇，HELLP綜合征(hemolysis elevated liver enzymes low platelets syndrome),早產(chǎn)，死胎。,(三) 血小板減少,多呈周期性，急性發(fā)作。約40%-50% APS患者血小板

27、減少， IgA-ACA與血小板減少關(guān)系較密切。很少有出血癥狀。出血往往由于伴血小板功能減低，低凝血酶原血癥引起。少數(shù)伴自身免疫性溶血性貧血，白細(xì)胞減少。,(四) 神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn),腦卒中、短暫腦缺血.癡呆，偏頭痛，舞蹈癥，癲癇，歸-伯（Guillain-Burre）綜合征. 少數(shù)周?chē)窠?jīng)炎，重癥肌無(wú)力，多發(fā)性硬化等。 * 年輕人無(wú)腦血管常見(jiàn)危險(xiǎn)因素存在，腦靜脈梗死應(yīng)懷疑APS。,(五)皮膚表現(xiàn),僅少數(shù)患者皮膚出血

28、 多數(shù)表現(xiàn)為真皮下小血管血栓形成網(wǎng)狀青斑，皮膚壞死性血管炎，皮膚缺血，下肢潰瘍，壞疽，發(fā)紺，疼痛性皮下結(jié)節(jié)，肢端可觸性紅斑。,(六) 心臟瓣膜疾病,約63%APS患者經(jīng)心肌病理證實(shí)至少有一個(gè)辦膜的病變：發(fā)現(xiàn)二尖瓣和主動(dòng)脈瓣有纖維蛋白和血小板組成的贅生物，經(jīng)動(dòng)脈血管造影證實(shí)5%aPL陽(yáng)性的SLE患者產(chǎn)生贅生物，心肌缺血，梗死。,(七)惡性(災(zāi)難性血管阻塞綜合征)(Catastrophic APS),短期內(nèi)全身（中小動(dòng)脈）小血管廣泛的血栓

29、形成，多臟器栓塞(病理學(xué)證實(shí)至少三個(gè)臟器)造成多器官缺血，壞死與功能衰竭，死亡率50%. 2/3女性. 腎臟受累（78%）:腎栓塞 急性腎功衰+血小板減少+腦+腎病變-TTP； +溶血-HUS 中樞神經(jīng)系統(tǒng)（56%):腦卒中;腦血栓 肺（50%）:呼衰;成人呼吸窘迫綜合癥， 心臟（50%）:心肌梗死 皮膚（50%）， DIC（25%） 誘因：感染，手術(shù)，產(chǎn)后,撤抗凝藥，口服避孕藥

30、。,七,診斷與分型,1999年第八屆國(guó)際抗磷脂抗體綜合征專(zhuān)題會(huì)議診斷標(biāo)準(zhǔn) 具有至少下列一種臨床表現(xiàn)及一項(xiàng)試驗(yàn)異常，且需排除其他自身免疫病、感染、腫瘤等。一．臨床標(biāo)準(zhǔn) （一）血管栓塞 任何組織或器官的一次或一次以上的動(dòng)脈、靜脈或小血管栓塞，必需經(jīng)影象學(xué)、多普勒或組織病理學(xué)證實(shí)，且組織病理學(xué)證實(shí)血管無(wú)明顯炎癥。,（二）妊娠病變,一次或多次妊?10周經(jīng)用超聲波或直接檢查不能解釋的形態(tài)學(xué)正常的死胎； 妊34周前由于嚴(yán)重先兆子癇

31、或子癇; 胎盤(pán)功能不全所致的形態(tài)學(xué)正常的早產(chǎn)兒； 妊娠10周內(nèi)?3次不能解釋(排除解剖，遺傳，染色體原因)的自發(fā)性流產(chǎn)。,二．實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn),（一）ACA (固相免疫:ELISA) 中高滴度（80GPL或40MPL）依賴(lài)?2-GPI的aCL-IgG/IgM，檢測(cè)至少2次，間隔6周以上. (抗?2GPI抗體特異比ACA強(qiáng)，陽(yáng)性率約20%，與血栓關(guān)系更密切，高滴度應(yīng)高度懷疑APS。) （二）LA Internation

32、al Society on Thrombosis and hemostasis Scientific Subcommittee on Lupus anticoagulants/phospholipid –dependent antibodies）(SSC)標(biāo)準(zhǔn)，按以下步驟檢測(cè)：,實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn),1．篩選試驗(yàn)-依賴(lài)磷脂的凝血篩選試驗(yàn)延長(zhǎng)(APTT、KCT、dRVVT、稀釋的PT(用LA敏感的凝血活酶)。 由于抗體的異質(zhì)性,且針對(duì)不同的抗

33、原，因此應(yīng)多種試驗(yàn)證實(shí). 一種試驗(yàn)僅60-70%可確診。 2．混合試驗(yàn)-加入正常的乏血小板混合血漿不能糾正；3．確診試驗(yàn)-補(bǔ)充外源磷脂能縮短或糾正延長(zhǎng)的篩選試驗(yàn)；,4．排除其它抗凝物質(zhì)存在,獲得性FVIII抑制物: FVIII多小于10%,常引起出血； LA時(shí)FVIII多大于10%，易引起血栓。 FVIII抑制物不能使PT或RVVT延長(zhǎng),而 LA往往使其延長(zhǎng)，加入稀釋的患者血漿后LA迅速失去抗凝活性。FV抑制物

34、肝素。,抗體時(shí)間依賴(lài)關(guān)系,注意事項(xiàng),一過(guò)性或臨界值異常 ;抗凝治療;正常人群3-10%抗體陽(yáng)性，給診斷帶來(lái)困難。 抗TM，F(xiàn)II，PE，PS，PC抗體尚未標(biāo)準(zhǔn)化. * 持續(xù)性抗體滴度高; 無(wú)明顯誘因，反復(fù)，尤其不常見(jiàn)部位（腎與腎上腺）血栓； “不能解釋”的，尤其是年青人的血栓， 反復(fù)（尤其中晚妊期）自發(fā)性流產(chǎn)； 反復(fù)發(fā)作的血小板減少，應(yīng)檢測(cè)APA排除APS。,5,鑒別診斷,其他原因引起的各種動(dòng)靜脈血栓:

35、 蛋白C、蛋白S和抗凝血酶缺乏癥、 血栓性血小板減少性紫癜、 口服避孕藥等其他原因的習(xí)慣性流產(chǎn)其他原因的免疫性血小板減少性紫癜,八,臨床分型,原發(fā)性：無(wú)明確病因。繼發(fā)性：各種自身免疫性疾病 藥物 惡性腫瘤，白血病，淋巴增生性疾病 漿細(xì)胞病。 感染（病毒，細(xì)菌，原蟲(chóng)）。 惡性：又稱(chēng)“災(zāi)難性血管阻塞”,九,治療,原則:對(duì)癥處理，防止血栓與流產(chǎn)再發(fā)生

36、 長(zhǎng)期抗凝應(yīng)根據(jù)APA與血栓的關(guān)系;是否反復(fù)發(fā)生血栓;血栓發(fā)生的部位;抗體的濃度，持續(xù)時(shí)間;臨床表現(xiàn);是否合并其它危險(xiǎn)因素。 由于臨床表現(xiàn)的異質(zhì)性，故強(qiáng)調(diào)長(zhǎng)期抗凝治療個(gè)體化。 一項(xiàng)回顧性資料表明：長(zhǎng)期口服抗凝藥者8年血栓發(fā)生率為0，而停藥者2年發(fā)生率為50%，8年血栓發(fā)生率為75%。,(二) 抗凝治療的指征,反復(fù)DVT.約50%患者隨訪6年后發(fā)生血栓。對(duì)預(yù)防反復(fù)靜脈血栓有效。 ACA和/或LA持續(xù)增高是反復(fù)血栓栓塞及死亡

37、的高危因素，長(zhǎng)期華法林治療對(duì)某些人是有指征，但多數(shù)患者接受標(biāo)準(zhǔn)劑量可有效的預(yù)防血栓。,1．   繼發(fā)性APS,（1）治療原發(fā)病，如：SLE。（2）急性期： 靜脈血栓72小時(shí)內(nèi)；動(dòng)脈血栓8-12小時(shí)內(nèi)可考慮取栓或血管旁路術(shù)。 手術(shù)禁忌的動(dòng)脈血栓可溶栓治療激酶、鏈激酶組織纖溶酶激活劑）。 溶栓后用肝素或華法林抗凝治療。 臨床經(jīng)驗(yàn)提示溶栓治療無(wú)效，因?yàn)樵偎ㄈ芸彀l(fā)生。,推薦治療方案,抗體

38、 臨床情況 推薦中高滴度抗體 無(wú)癥狀 無(wú)需治療，密切監(jiān)測(cè) 不肯定的血栓 可用阿斯匹林（81mg/日） 反復(fù)靜脈血栓 華法林（INR 2.0-3.0） 動(dòng)脈血

39、栓 華法林（INR 3.0） 首次妊娠 無(wú)需治療 一次流產(chǎn)（10周內(nèi)） 無(wú)需治療 反復(fù)或10周后流產(chǎn)，無(wú)血栓 小劑量肝素（5000U，2次/ 日整個(gè)妊

40、娠期直至產(chǎn)后6-12周血小板≤50 000/mm3 強(qiáng)的松 60mg/日無(wú)或低度抗體 反復(fù)靜脈血栓 PC，PS，AT缺乏，F(xiàn)V Leiden 華法林（INR2.0-3.0） 動(dòng)脈血栓

41、 高半胱氨酸血癥，動(dòng)脈粥樣硬化 華法林（INR 3.0） 反復(fù)流產(chǎn) 其他凝血異常，其他應(yīng)用的流產(chǎn) 小劑量肝素 5000U，2次/日，

42、 整個(gè)妊娠期直至產(chǎn)后6-12周,惡性APS,死亡率高達(dá)50%以上，應(yīng)給于足量抗凝藥，大劑量類(lèi)固醇激素，或免疫抑制劑（如CTX），可聯(lián)合血漿置換或IVIG治療。 免疫抑制劑(潑尼松,環(huán)磷酰胺)可通過(guò)降低抗體滴度以防止血栓形成. 免疫性血小板減少可按ITP治療:強(qiáng)的松, IVIG或切脾治療. 治療尚存在許多未知數(shù)，蛋白輔因子的確定對(duì)未來(lái)研究特異性治療有潛在的作用。,病例1,繼發(fā)性APS,女, 21歲 ,頭暈，乏

43、力7年，反復(fù)運(yùn)動(dòng)障礙1年,于2004年05,21日入院.既往史: 1997年確診“溶血性貧血” Hg80g/l, Coombs（+）, ANA(+),給予強(qiáng)的松45mg/d?7.5mg/d.2003年02月血小板 59X109/l，強(qiáng)的松7.5mg/d.，口服CTX?5g。2003年08月出現(xiàn)頭暈、頭痛，走路不穩(wěn)，皮膚淤斑。查體：BP160/120mm Hg80g/l, BPC 72X109/L，皮膚狼瘡帶試驗(yàn)：IgA（++）、I

44、gM（+++）于基底膜顆粒樣沉積，補(bǔ)體降低，CRP升高，MRI：右頂葉及基底節(jié)區(qū)梗塞。強(qiáng)地松增至30mg/d，癥狀明顯緩解。出院后強(qiáng)地松減至7.5mg/d。2004年04月突發(fā)語(yǔ)言不清，右側(cè)肢體活動(dòng)障礙。MRI：多灶性腦梗塞，給予擴(kuò)血管，降顱壓等治療。2004年06月血三系減低，抗SSA（+），ACL（+），ANA（+），RF（-），診斷： 繼 發(fā)性 APS，強(qiáng)的松15-30 mg/d, 阿司匹林25mg/d、 。2004年07月

45、入住協(xié)和醫(yī)院，BP122/78 mmHg，右上肢肌力IV級(jí)，右手指伸直不能，握力減低，Hg87g/L，PAIgG759ng/109PA,抗ANA、SSA、ACL均陽(yáng)性，補(bǔ)體降低，Coombs（+），MRI：多灶性腦梗塞。經(jīng)食道超聲：二尖瓣前后葉疣狀贅生物，輕中度關(guān)閉不全。,病例總結(jié),女性, 20y, 溶貧+ANA(+)+激素; 血小板減少+激素 高血壓+狼瘡帶

46、(+)+多灶性腦梗塞+ACL(+) 三系減少+ACL(+)+二尖瓣疣狀贅生物，關(guān)閉不全。診斷：SLE 繼發(fā)性APS 陳舊性腦梗塞 Libman-sack s心內(nèi)膜炎,二尖瓣關(guān)閉不全 血三系減少(免疫性)

47、 繼發(fā)高血壓 (藥物性)治療：阿司匹林100mg，qd；華法林3mg，qd，PT-INR 2.5-3.0 速碧林 4100u，q12h; 強(qiáng)的松45 mg/d，每3周減5 mg/d，至25 mg/d維持。 尼群地平、速立菲等。,原發(fā)性APS伴雙側(cè)耳廓壞死一例(中華耳鼻咽喉雜志 2001,36(2):93),女,30歲.妊20周伴雙側(cè)耳廓和

48、面頰紅腫,疼痛, 發(fā)黑6天入院.既往史:一年前妊20周時(shí)有類(lèi)似癥狀, 胎死后,皮膚發(fā)黑加劇.妊6一女,2次死胎,三次一自然流產(chǎn).查體:雙側(cè)耳廓和面頰紅腫, 皮膚發(fā)黑,有滲液.實(shí)驗(yàn)室:Hg105g/L,BPC55X109/L, KPTT,FVIII:C,LA(+),ACA-Ig(+),ANA(-),病理學(xué):變性壞死診斷:原發(fā)性APS伴雙側(cè)耳廓壞死.治療:DXM(30mg/d);阿司匹林100mg/d;尿激酶(10萬(wàn)U/d);