診斷與篩檢試驗

1、第十二章篩檢和診斷試驗,今日要點,篩檢和診斷試驗的概念篩檢和診斷試驗的研究方法*篩檢和診斷試驗的評價*篩檢和診斷試驗判斷標(biāo)準(zhǔn)的確定ROC曲線提高試驗效率的方法,案 例,一位54歲的美國高中教師，前往她的社區(qū)醫(yī)生處進(jìn)行年度體檢。主訴既往身體健康，無不適。一年前曾有一次短暫的發(fā)熱史，未經(jīng)治療已經(jīng)緩解。醫(yī)生對其進(jìn)行了身體檢查，包括乳房觸診、婦科查體等均無異常。建議患者進(jìn)行乳腺鉬鈀X線檢查，結(jié)果提示異常。于是進(jìn)一步進(jìn)行細(xì)

2、針穿刺抽吸乳腺組織活檢（Fine-needle aspiration, FNA）檢測，F(xiàn)NA病理結(jié)果顯示有癌細(xì)胞。于是患者被安排1周后手術(shù)。手術(shù)的同時又做了病理切片，結(jié)果確診為乳腺癌。注：FNA檢測結(jié)果可分為以下三種：一是良性（不存在癌細(xì)胞）；二是可疑（有變異細(xì)胞還不確定是否為癌細(xì)胞）；三是存在癌細(xì)胞。,問 題,1.該患者無不適主訴，乳房觸診等物理診斷均無異常，為何醫(yī)生還要對其行乳腺鉬鈀X線檢查？2. 既然鉬鈀X線檢查已提示為

3、異常，為何還要進(jìn)一步行FNA檢測，增加患者的痛苦、創(chuàng)傷和診療費用？3. 手術(shù)活檢是乳腺癌確診的最終依據(jù)，假設(shè)該患者的X線檢查為異常，而FNA檢查為正常，是否有必要進(jìn)一步行外科手術(shù)活檢？,提 示,50歲以上的婦女，在乳房觸診正常的情況下，患乳腺癌的幾率為0.3%鉬鈀X線檢測異常則有13%的可能患乳腺癌FNA檢測結(jié)果為陽性，患乳腺癌的可能性為64%4.對于乳腺癌觸診無可疑包塊而鉬鈀X線攝片異常者，若FNA檢查為正常，則有99%

4、的把握可排除乳腺癌即只有1%的可能性是乳腺癌。那么外科手術(shù)可考慮暫時不做，建議其定期體檢、隨訪，復(fù)查乳腺鉬鈀X線。,第一節(jié) 概 述,,,,,,,,,,,,,,,（篩檢）,（治療）,（診斷）,篩檢與診斷步驟示意圖,,,,實際患病者,可疑有病但實際無病者,無該病,定期,,1.定義：是在大量表面上無病的人群中通過快速簡便的試驗、檢查和其他檢測措施，去主動發(fā)現(xiàn)那些未被識別的、可疑的病人或有缺陷的人。簡單、廉價、快速、安全、易被群眾接受

5、良好的可靠性和準(zhǔn)確性,篩檢（screening),（1）按對象范圍 整群篩檢(mass screening)：一般人群 目標(biāo)篩檢(targeted screening)：特殊人群 （2）按篩檢項目的多少 單項篩檢(single screening) 多項篩檢(multiple screening),2、篩檢的分類,診斷（diagnosis),不僅包括各種實驗室檢查，也包括病史體檢所獲得的臨床資料、X線、超聲等各種公認(rèn)的

6、診斷標(biāo)準(zhǔn)，并且利用這些資料和技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)對疾病和健康狀況做出確切的結(jié)論。診斷試驗（diagnostic test）：泛指在診療過程中進(jìn)行的各種以診斷為目的的檢查手段。是把病人與可疑有病但實際無病的人區(qū)別開來。,篩檢試驗與診斷試驗的區(qū)別,篩檢的目的及意義,達(dá)到二級預(yù)防：“三早”措施通過篩檢確定高危人群，及早從病因?qū)W角度采取措施，實現(xiàn)疾病一級預(yù)防的目的。 了解疾病的自然史，開展流行病學(xué)監(jiān)測,篩檢應(yīng)用的原則,被篩檢的疾病或缺陷是當(dāng)?shù)禺?dāng)前重大

7、的衛(wèi)生問題被篩檢的疾病有有效的治療或預(yù)防方法有進(jìn)一步確診的方法與條件有明確的疾病自然史該病有較長的潛伏期或領(lǐng)先時間預(yù)期有良好的篩檢效益,確定“金標(biāo)準(zhǔn)”選擇研究對象確定樣本量試驗結(jié)果與金標(biāo)準(zhǔn)分類結(jié)果比較,,篩檢或診斷試驗的研究設(shè)計要點,1.確定“金標(biāo)準(zhǔn)”,金標(biāo)準(zhǔn)：指可靠的、公認(rèn)的、能正確地將有病和無病區(qū)分開的診斷方法。,冠心病: 冠狀動脈造影腫瘤: 病理學(xué)檢查不明原因的腹痛: 手術(shù)

8、探查,金標(biāo)準(zhǔn)具有創(chuàng)傷性，因此探求一些新的診斷方法（診斷試驗），并比較其與金標(biāo)準(zhǔn)的差別、得失及推廣價值有現(xiàn)實意義。,2. 選擇研究對象,病例的代表性：臨床各型 ( 輕、中、重 ) 臨床各期 ( 早、中、晚 ) 有無并發(fā)癥,對照組,* 健康人* 未患該病而患其他疾病的病人,病例組,待評價篩檢試驗的靈敏度待評價篩檢試驗的特異度

9、α容許誤差δ：0.05或0.01,,,3、樣本含量估算,當(dāng)靈敏度和特異度均接近50%時，可用近似公式1計算樣本量。 當(dāng)靈敏度或特異度小于20%或大于80%時，因其趨向偏態(tài)分布，可用公式2計算樣本量。,靈敏度用于估計病例組人數(shù)，特異度用于估計對照組人數(shù)。 兩組樣本量都至少在30例以上，才能保證結(jié)果受機(jī)會影響的程度在可接受的范圍內(nèi)。,選擇檢查結(jié)果最接近金標(biāo)準(zhǔn)判斷結(jié)果的界值作為正常值標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布法

10、對數(shù)正態(tài)分布法 百分位數(shù)法,4. 確定正常值,案 例,Bibbo等人選擇114例乳腺觸診無可疑包塊而鉬鈀X線檢查異常的女性病例，先行FNA檢測，隨后在同側(cè)乳腺做了手術(shù)活檢，結(jié)果見表1。 表1 FNA檢測與手術(shù)活檢診斷乳腺癌的比較 手術(shù)活檢FNA檢測 乳腺癌 非乳腺癌 合計

11、 陽性 14 8 22 陰性 1 91 92 合計 15 99

12、 114問題4：對FNA檢測乳腺癌的真實性如何進(jìn)行評價？,,,,,,目標(biāo)人群,診斷和篩檢試驗的評價程序,,,第二節(jié) 診斷試驗和篩檢試驗的評價,,評價：真實性、收益、可靠性,第二節(jié) 診斷試驗和篩檢試驗的評價,1、真實性（validity),真實性：指測量值與實際值（金標(biāo)準(zhǔn)的測量值）符合的程度。靈敏度（sensitivity，Se）：反映對疾病的檢出能力。特異度（specificity，Sp）：反映對非病例的排除能力。假陰性率（

13、漏診率）假陽性率（誤診率）似然比（likelihood ratio，LR)正確診斷指數(shù)（r，約登指數(shù)）,,評價試驗的真實性,,假陰性率 c/a+c,特異度 d/b+d,靈敏度 a/a+c,假陽性率 b/b+d,,似然比 (likelihood ratio, LR),即病人中出現(xiàn)某種試驗結(jié)果的概率與非病人中出現(xiàn)相應(yīng)結(jié)果的概率之比，說明病人出現(xiàn)該結(jié)果的機(jī)會是非病人的多少倍。是一個相對穩(wěn)定的綜合

14、性評價指標(biāo)，不受患病率影響。,陽性似然比 篩檢試驗結(jié)果的真陽性率與假陽性率之比。比值越大診斷價值越高。,陰性似然比 篩檢試驗結(jié)果的假陰性率與真陰性率之比。比值越小診斷價值越高。,r ＝（靈敏度＋特異度）－1 ＝1－（假陽性率＋假陰性率） r值范圍在0~1之間 r越大，準(zhǔn)確性越高，與實際越符合,正確診斷指數(shù)（Youden’s index，r）,評價結(jié)果,靈敏度=93.33% 假陰性率=6.67

15、%特異度=91.91% 假陽性率=8.09%約登指數(shù)=0.8524陽性似然比=11.54陰性似然比=0.07,案例分析,甲乙兩位放射科醫(yī)生閱讀相同的乳腺癌鉬鈀X線攝片100張，讀片結(jié)果列于表4。 表4 兩位放射科醫(yī)生對100張乳腺鉬鈀X線攝片的讀片結(jié)果 甲醫(yī)生乙醫(yī)生 正常

16、 異常 合計 正常 40（a） 20(b) 60(r1) 異常 4 (c) 36(d) 40(r2) 合計 44 (c1)

17、 56(c2) 100(N)問題：甲乙兩醫(yī)生用鉬鈀X線攝片診斷乳腺癌的可靠性如何？,,,,,,2、可靠性(reliability),可靠性（信度、重復(fù)性或精密度）：是指在相同的條件下，重復(fù)試驗獲得相同結(jié)果的穩(wěn)定程度。影響試驗可靠性的因素有：（1）受試對象自身的生物學(xué)變異（2）觀察者的變異：包括觀察者間誤差和觀察者自身誤差。（3）試驗方法的變異：所使用的儀器、藥品和試劑的變異。,診斷試驗精確性的

18、評價指標(biāo),計量資料：變異系數(shù) CV= SD/M計數(shù)資料：符合率、卡帕（Kappa）值 a+d 符合率 = —————— ×100% a+b+c+d,

19、Kappa值計算,簡化公式 n(a+d)-(r1c1+r2c2) Kappa= n2-(r1c1+r2c2),,觀察一致率(po)= a+d/n機(jī)遇一致率(pc)= [(r1 ? c1)/n+ (r2 ? c2)/n]/n 非機(jī)遇一致率=1-pc

20、 實際一致率=po-pc Kappa值=po-pc/1-pc,Kappa值判斷標(biāo)準(zhǔn),Kappa值 一致性強度 ?0 弱

21、0~0.2 輕 0.21~0.40 尚好 0.41~0.60 中度 0.61~0.80 高度 0.81~1.00

22、 最強,,,,本案例：符合率=76% Kappa =0.53,評價試驗的收益,預(yù)測值：指真陽（陰）性人數(shù)占試驗結(jié)果陽（陰）性人數(shù)的百分比，又稱驗后概率（PV）。,,陰性預(yù)測值 d/c+d,陽性預(yù)測值 a/a+b,,患病率a+c/a+b+c+d（驗前概率）,預(yù)測值的影響因素:特異度、靈敏度、患病率

23、 靈敏度×患病率陽性預(yù)測值＝———————————————————— 靈敏度×患病率+(1－特異度）(1－靈敏度） (1－患病率)×特異度陰性預(yù)測值＝————————————————————

24、 (1－患病率)×特異度+患病率× (1－靈敏度）,本案例：陽性預(yù)測值=63.6% 陰性預(yù)測值=98.9%,,患病率與預(yù)測值的關(guān)系,患病率：患病率越高，陽性預(yù)測值越高,,預(yù)測值與患病率、靈敏度和特異度的關(guān)系,患病率相同時，靈敏度越高，陰性預(yù)測值越好； 特異度越高，陽性預(yù)測值越好。,案

25、例——關(guān)聯(lián)分析,同年，Smith C等人選擇317例乳腺觸診有可疑包塊且鉬鈀X線檢查異常的女性病例，同樣先行FNA檢測，隨后在同側(cè)乳腺做了手術(shù)活檢，結(jié)果見表2和表3。 表2 FNA檢測與手術(shù)活檢診斷乳腺癌的比較（FNA可疑可判為陽性） 手術(shù)活檢FNA檢測 乳腺癌 非乳腺癌

26、 合計 陽性 113 15 128 陰性 8 181 189 合計 121

27、 196 317 表3 FNA檢測與手術(shù)活檢診斷乳腺癌的比較（FNA可疑可判為陰性） 手術(shù)活檢FNA檢測 乳腺癌 非乳腺癌 合計 陽性 91

28、 0 92 陰性 30 196 226 合計 121 196 317,,,,,,,,,,,靈敏度、特異度和患病率不同時乳腺癌診斷結(jié)果,,,,,,

29、,,摘自(《流行病學(xué)進(jìn)展》第4卷，施侶元，1986),靈敏度、特異度和患病率不同時糖尿病篩檢結(jié)果,,,,,,,,第三節(jié) 試驗的指標(biāo)與標(biāo)準(zhǔn),試驗指標(biāo)客觀指標(biāo)：最好主觀指標(biāo)半客觀指標(biāo)判斷標(biāo)準(zhǔn)：界值,正常人與病人的測量值呈獨立分布,評價指標(biāo)的相互關(guān)系及其應(yīng)用,正常人與病人的測量值呈連續(xù)分布,評價指標(biāo)的相互關(guān)系及其應(yīng)用,正常人與病人的測量值呈交叉分布,評價指標(biāo)的相互關(guān)系及其應(yīng)用,確定截斷值（cut-off value)的原則,1．假陽性

30、與假陰性的重要性相等 當(dāng)出現(xiàn)這種情況時，可選擇靈敏度與特異度相等，或使正確指數(shù)最大的分界值作為判斷標(biāo)準(zhǔn)。 2．進(jìn)一步確診試驗的繁簡程度 如果其陽性預(yù)測值較低，對試驗陽性者必須作進(jìn)一步確診。如果確診試驗較繁，費用高，則以提高特異度為主，判斷標(biāo)準(zhǔn)右移；否則可考慮以提高靈敏度為主，判斷標(biāo)準(zhǔn)左移。,3．漏掉一個可能病例的后果 如果該病早期診斷和早期治療可獲得很好的治療效果，否則后果嚴(yán)重，此時應(yīng)選擇靈敏度高的判定標(biāo)準(zhǔn)，盡可能把所有的可疑病人都診

31、斷出來。如果早期治療的效果與臨床期才開始治療的效果相近，則應(yīng)選擇特異度高的判斷標(biāo)準(zhǔn)，盡量減少假陽性。4．一定間隔期后再次檢查的可能性 若試驗對象在一定間隔期后有機(jī)會做第二次檢查，則本次漏診不會造成嚴(yán)重后果，此時應(yīng)考慮以提高特異度為主，判斷標(biāo)準(zhǔn)向右移；否則判斷標(biāo)準(zhǔn)向左移。,5．該病的患病率 如果某病的患病率低、正常人占絕大多數(shù)，此時如果特異度稍有下降，將出現(xiàn)大量的假陽性（誤診）。因此，應(yīng)以提高特異度為主，判斷標(biāo)準(zhǔn)右移。6．應(yīng)考慮治療的

32、需要 確定診斷標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)考慮治療的需要，是否能降低病死率及減少并發(fā)癥 判斷標(biāo)準(zhǔn)左移時，靈敏度增加，特異度下降，假陽性增加，將使診斷成本增加。相反，當(dāng)判斷標(biāo)準(zhǔn)右移時，特異度增加，靈敏度下降，假陰性增加，將使漏診率增加。,確定診斷試驗的閾值,均數(shù)加減標(biāo)準(zhǔn)差法： 正態(tài)分布時 均數(shù)±2倍標(biāo)準(zhǔn)差百分位數(shù)法：偏態(tài)分布或分布狀態(tài)不明時，5%—95%為正常。臨床判斷法ROC曲線法,ROC曲線—

33、受試者工作特性曲線,診斷性試驗用計量資料表達(dá)結(jié)果時，將測量值按大小順序排列，可用任意測量值作為正常與異常的閾值計算敏感度和特異度。ROC曲線能將每個敏感度/假陽性率(1-特異度)對子，用圖形表示出來，直觀地表示整個敏感度/特異度變動范圍及其特征。ROC曲線下面積應(yīng)在0.5—1.0之間。0.5～：準(zhǔn)確性較低0.7～：準(zhǔn)確性中等>0.9：準(zhǔn)確性較高對ROC曲線下的面積應(yīng)作顯著性檢驗。,,ROC曲線：確定試驗最佳診斷閾值（圖中

34、最接近左上方的A點）,,CPK和EKG診斷心梗ROC曲線比較,假陽性率,真陽性率（靈敏度）,比較兩種或兩種以上試驗的價值,CK和EKG診斷心梗ROC曲線比較,假陽性率,真陽性率（靈敏度）,比較兩種或兩種以上試驗的價值,第四節(jié) 提高試驗效率的方法,一、選擇患病率高的人群（增加驗前概率）二、聯(lián)合試驗并聯(lián)試驗（parallel test）：全部篩檢試驗結(jié)果均為陽性者才定為陽性。該法可以提高特異度。

35、 平行串聯(lián)試驗（serial test）：只要有任何一項篩檢試驗結(jié)果為陽性就可定為陽性。該法可以提高靈敏度。 系列,串聯(lián)試驗?zāi)Ｊ綀D,并聯(lián)試驗?zāi)Ｊ綀D,平行試驗：總靈敏度＝靈(A)＋靈(B)－靈(A)×靈(B)總特異度＝特(A)×特(B)系列試驗：總靈敏度＝靈(A)×靈(B)總特異度＝特(A)＋特(B)－特(A)×特(B),4.確定診斷試驗的閾

36、值,均數(shù)加減標(biāo)準(zhǔn)差法： 正態(tài)分布時 均數(shù)±2倍標(biāo)準(zhǔn)差百分位數(shù)法：偏態(tài)分布或分布狀態(tài)不明時，5%—95%為正常。臨床判斷法ROC曲線法,案例總結(jié),1.盡管患者無不適主訴，查體也無異常，但由于50歲以上的婦女的乳腺癌的幾率為0.3%，為了避免漏診，醫(yī)生建議其做乳腺鉬鈀X線檢查，該方法安全、經(jīng)濟(jì)、對患者無創(chuàng)傷，同時具有較好的靈敏性，適合對可疑患者進(jìn)行篩檢。2.病史、乳房觸診和鉬鈀X線檢測，只要任一項為

37、陽性（平行實驗），則需進(jìn)一步行FNA檢測（即再行系列實驗，提高特異度，明確診斷），F(xiàn)NA實驗靈敏度為92%、特異度為93%（與前三項平行實驗串聯(lián)后，特異度還會提高）比手術(shù)活檢經(jīng)濟(jì)且創(chuàng)傷小，適宜做診斷實驗。該患者FNA檢測結(jié)果為陽性，提示其患乳腺癌的可能性為64%（由表1分析可知，對于乳腺癌觸診無可疑包塊而鉬鈀X線攝片異常者，其陽性預(yù)測值為64%，而對于乳腺觸診有可疑包塊而鉬鈀X線異常者，則陽性預(yù)測值升高到88%）。,案例總結(jié),3.鑒于患

38、者患乳腺癌的幾率較大（64%），而乳腺癌的早期手術(shù)治療效果較好，于是安排其1周后手術(shù)治療，并在手術(shù)的同時做病理切片，病理檢測結(jié)果最終核實了乳腺癌的診斷。4.假設(shè)該患者的鉬鈀X線檢測為異常，而FNA檢查為正常，則有99%的把握可排除乳腺癌（由表1分析可知，對于乳腺癌觸診無可以包塊而鉬鈀X線攝片異常者，F(xiàn)NA檢測的陰性預(yù)測值為99%），即只有1%的可能性是乳腺癌。那么外科手術(shù)可考慮暫時不做，建議其定期體檢、隨訪，復(fù)查乳腺鉬鈀X線。當(dāng)然更為