生物制品的基本知識

1、學習內(nèi)容一 生物制品的基本知識,藥學院----周志涵辦公室305、QQ：44790231,主要內(nèi)容,一、生物制品定義二、生物制品種類三、生物制品的生物學及免疫學基礎(chǔ)四、生物制品的用途五、典型的生產(chǎn)設(shè)備,本資源由藥智網(wǎng)收集整理http://www.yaozh.com,2,發(fā)展簡史：在10世紀時，中國發(fā)明了種痘術(shù)，用人痘接種法預防天花，這是人工自動免疫預防傳染病的創(chuàng)始。種痘不僅減輕了病情，還減少了死亡。17世紀時，俄國人來中國學

2、習種痘，隨后傳到土耳其、英國、日本、朝鮮、東南亞各國，后又傳入美洲、非洲。1796年英國人E.詹納發(fā)明接種牛痘苗方法預防天花，他用弱毒病毒（牛痘）給人接種，預防強毒病毒（天花）感染，使人不得天花。此法安全有效，很快推廣到世界各地。牛痘苗可算作第一種安全有效的生物制品。微生物學和化學的發(fā)展促進了生物制品的研究與制作。19世紀中期，“免疫”概念已基本形成。1885年法國人L.巴斯德發(fā)明狂犬病疫苗，用人工方法減弱病毒的致病毒力，做成疫苗，被

3、狂犬咬傷的人及時注射疫苗后，可避免發(fā)生狂犬病。巴斯德用同樣方法制成雞霍亂活疫苗、炭疽活疫苗，將過去以毒攻毒的辦法改為以弱制強。D.E.沙門、H.O.史密斯等人研究加熱滅活疫苗，先后研制成功傷寒、霍亂等滅活疫苗。19世紀末日本人北里柴三郎和德國人貝林，E.(A.）用化學法處理白喉和破傷風毒素，使其在處理后失去了致病力，接種動物后的血清中和相應的毒素，這種血清稱為抗毒素，這種脫毒的毒素稱為類毒素。R.科赫制成結(jié)核菌素，用來檢查人體是否有結(jié)核

4、菌感染?？乖贵w反應概念的出現(xiàn)，有助于臨床診斷。這些為微生物和免疫學發(fā)展奠定了基礎(chǔ)，繼續(xù)發(fā)展出各種生物制品，在預防疾病方面越發(fā)顯得重要，是控制和消滅傳染病不可缺少的步驟之一。目前生物制藥產(chǎn)業(yè)規(guī)模發(fā)展迅速：生物制藥產(chǎn)業(yè)是人類生存需要和社會可持續(xù)發(fā)展的最重要的產(chǎn)業(yè)之一，被稱為“永遠的朝陽事業(yè)”。 《國家中長期科學和技術(shù)發(fā)展規(guī)劃綱要（2006 -2020）》把生物技術(shù)作為我國科技發(fā)展的五個戰(zhàn)略重點之一，力爭到2020年生物產(chǎn)業(yè)總產(chǎn)值達到2

5、-3萬億元，,一、生物制品定義,以2015版中國藥典為準 生物制品(Biological Products)是應用普通的或以基因工程、細胞工程、蛋白質(zhì)工程、發(fā)酵工程等生物技術(shù)獲得的微生物、細胞及各種動物和人源的組織和液體等生物材料制備，用于疾病預防、治療和診斷的藥品。,本資源由藥智網(wǎng)收集整理http://www.yaozh.com,4,生物制品與生化制品的區(qū)別,生物制品是指以微生物、寄生蟲、動物毒素、生物組織作為起始材料

6、，采用生物學工藝或分離純化技術(shù)制備，并以生物學技術(shù)和分析技術(shù)控制中間產(chǎn)物和成品質(zhì)量制成的生物活性制劑，包括菌苗、疫苗、毒素、類毒素、免疫血清、血液制品、免疫球蛋白、抗原、變態(tài)反應原、細胞因子、激素、酶、發(fā)酵產(chǎn)品、單克隆抗體、DNA重組產(chǎn)品、體外免疫診斷制品等。 生化藥品是指動物、植物和微生物等生物體中經(jīng)分離提取、生物合成、生物-化學合成、DNA重組等生物技術(shù)獲得的一類防病、治病的藥物。主要包括：氨基酸、核苷、核苷酸及其衍生物、多肽、酶

7、、輔酶、脂質(zhì)及多糖類等生化物質(zhì)。 2、批準文號不同 生物制品：批準文號：為“國藥準字S”開頭，如乙肝疫苗、人血白蛋白等；生化藥品批準文號一般為“國藥準字H”開頭，如胰島素、18種氨基酸注射液等。,其中字母代表生物。和化學，第一二數(shù)字代表行政區(qū)，比如11代表北京，34，代表安徽。20代表云南。,二、生物制品分類,（一）按生物制品的組成和性質(zhì)可分為:疫苗（Vaccines）抗毒素及免疫血清(Antitoxin and Antiser

8、a)血液制品（Blood Products）細胞因子和重組DNA產(chǎn)品（Cytokines and Recombinant DNA Products）診斷制品(Diagnostic Reagents)其他制品,本資源由藥智網(wǎng)收集整理http://www.yaozh.com,7,1、疫苗1.1細菌類疫苗,由細菌、螺旋體或其衍生物制備而成，包括：減毒活疫苗：卡介苗、人用炭疽和人用鼠疫疫苗等滅活疫苗：霍亂菌體疫苗、鉤端螺旋體疫苗等

9、亞單位疫苗：腦膜炎球菌多糖疫苗、傷寒Vi多糖疫苗等重組DNA疫苗：重組瘧疾疫苗、重組幽門螺桿菌疫苗等,本資源由藥智網(wǎng)收集整理http://www.yaozh.com,8,1.2病毒類疫苗,由病毒、衣原體、立克次體或其衍生物制備而成，包括：減毒活疫苗：乙型腦炎減毒疫苗、麻疹疫苗、風疹疫苗、OPV等滅活疫苗：乙型腦炎滅活疫苗、出血熱疫苗、狂犬疫苗等亞單位疫苗：重組乙肝疫苗等重組DNA疫苗：重組乙肝疫苗等,9,OPV:脊髓灰質(zhì)炎是

10、由脊髓灰質(zhì)炎病毒引起的嚴重危害兒童健康的急性傳染病，脊髓灰質(zhì)炎病毒為嗜神經(jīng)病毒，主要侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)的運動神經(jīng)細胞，以脊髓前角運動神經(jīng)元損害為主?；颊叨酁?～6歲兒童，主要癥狀是發(fā)熱，全身不適，嚴重時肢體疼痛，發(fā)生分布不規(guī)則和輕重不等的遲緩性癱瘓，俗稱小兒麻痹癥。,1.3聯(lián)合疫苗,由兩種或兩種以上疫苗抗原原液配制而成的具有多種免疫原性的疫苗。 例如： 吸附百白破聯(lián)合疫苗

11、麻腮風三聯(lián)疫苗,10,百日咳、白喉、破傷風混合疫苗簡稱百白破疫苗，它是由百日咳疫苗、精制白喉和破傷風類毒素按適量比例配制而成，用于預防百日咳、白喉、破傷風三種疾病。目前使用的有吸附百日咳疫苗、白喉和破傷風類毒素混合疫苗(吸附百白破)和吸附無細胞百日咳疫苗、白喉和破傷風類毒類混合疫苗(吸附無細胞百白破)。麻腮風三聯(lián)疫苗該疫苗用于預防麻疹(Measles)、流行性腮腺炎(Mumps)、風疹(Rubella)等三種兒童常見的急性呼吸道傳染病

12、。是給幼兒接種以預防麻疹、腮腺炎、風疹的疫苗..,2、抗毒素、類毒素及免疫血清,——由特定抗原免疫的動物血清而制備 主要產(chǎn)品： 白喉抗毒素 破傷風抗毒素 抗狂犬病血清等 抗蛇毒血清,本資源由藥智網(wǎng)收集整理http://www.yaozh.com,11,白喉（diphtheria）

13、是由白喉桿菌所引起的一種急性呼吸道傳染病，以發(fā)熱，氣憋，聲音嘶啞，犬吠樣咳嗽，咽、扁桃體及其周圍組織出現(xiàn)白色偽膜為特征。嚴重者全身中毒癥狀明顯，可并發(fā)心肌炎和周圍神經(jīng)麻痹。是破傷風梭菌經(jīng)由皮膚或黏膜傷口侵入人體，在缺氧環(huán)境下生長繁殖，產(chǎn)生毒素而引起肌痙攣的一種特異性感染。破傷風毒素主要侵襲神經(jīng)系統(tǒng)中的運動神經(jīng)元，因此本病以牙關(guān)緊閉、陣發(fā)性痙攣、強直性痙攣的為臨床特征，主要波及的肌群包括咬肌、背棘肌、腹肌、四肢肌等。破傷風潛伏期通常為7

14、～8天，可短至24小時或長達數(shù)月、數(shù)年。潛伏期越短者，預后越差。,3、血液制品,——由健康人的血漿或特異免疫人血漿分 離、提純或由重組技術(shù)制成的血漿蛋 白組分或血細胞組分制品 。 主要產(chǎn)品：人血白蛋白 人免疫球蛋白

15、 人凝血因子等,本資源由藥智網(wǎng)收集整理http://www.yaozh.com,12,4、細胞因子和重組DNA產(chǎn)品,——由健康人血細胞增值、分離、提純或 由重組技術(shù)制成的多肽類或蛋白類制 劑。 主要產(chǎn)品：干擾素(IFN) 白細胞介素(IL) 集

16、落刺激因子(CSF) 紅細胞生成素 (EPO)等,本資源由藥智網(wǎng)收集整理http://www.yaozh.com,13,5、診斷制品,體外診斷制品 ——由特定抗原、抗體或有關(guān)生物物質(zhì)制成的用于體外診斷疾病的試劑或試劑盒，如傷寒、副傷寒等細菌的診斷菌液，沙門氏菌屬診斷血清，HBsAg診斷試劑盒等。體內(nèi)診斷制品 ——由抗原制成的用于體內(nèi)診斷疾病的試劑，如卡介苗純蛋白衍生物

17、（BCG-PPD）、錫克試劑毒素、標記的單克隆抗體等。,本資源由藥智網(wǎng)收集整理http://www.yaozh.com,14,甲流病毒抗體檢測,甲胎蛋白診斷血清,其他制品,由有關(guān)生物材料或特定方法制成的，上述5類產(chǎn)品以外的生物制品，如變態(tài)反應原、微生態(tài)制劑、重組DNA產(chǎn)品、基因治療產(chǎn)品、單克隆抗體制劑、某些細胞治療制劑等。,本資源由藥智網(wǎng)收集整理http://www.yaozh.com,15,微生態(tài)制劑，是利用正常微生物或促進微生物生長

18、的物質(zhì)制成的活的微生物制劑。也就是說，一切能促進正常微生物群生長繁殖的及抑制致病菌生長繁殖的制劑都稱為“微生態(tài)制劑”。由于其調(diào)節(jié)腸道之功效，快速構(gòu)建腸道微生態(tài)平衡，無論在嬰兒，老人，還是新生畜禽可以防止和治療腹瀉，便秘西方世界的第一種基因治療藥物將在德國上市，其110萬歐元（約合140萬美元）的定價創(chuàng)下了治療罕見病藥價的新紀錄。據(jù)路透社報道，這種名為“Glybera”的藥物用于治療脂蛋白酯酶缺乏遺傳?。↙PLD）患者，由荷蘭生物科技

19、公司UniQure研發(fā)制造，意大利凱西制藥集團則是其市場合作伙伴。天價的Glybera則展現(xiàn)了單一治療如何修復缺陷基因，可能顛覆傳統(tǒng)的醫(yī)藥商業(yè)模式。。凱西公司已經(jīng)向德國聯(lián)邦聯(lián)合委員會（G-BA）提交了定價材料，2015年4月底將發(fā)布該藥物的估價。藥品制造商認為每瓶的零售價應該在5.3萬歐元，出廠價則定在4.387萬歐元。在臨床試驗中，一個平均體重在62.5公斤的、典型的LPLD患者需要21瓶Glybera，進行42次注射，如此算來，一

20、個患者在該藥物上需要花費111萬歐元。細胞療法是以功能性細胞為主體的治療方法。細胞治療可以作為一種獨立的治療方法，也可以與上述常規(guī)的治療方法相結(jié)合。近些年細胞治療在遺傳病、癌癥、組織損傷、糖尿病等疾病的治療上顯示出越來越高的應用價值目前達安基因 千山藥機，華大基因等公司。,（二）生物制品按用途分類,預防類生物制品 疫苗、類毒素、被動免疫制劑 診斷類生物制品 免疫學診斷試劑、基因診斷試劑、

21、 生化試劑 治療類生物制品 血液制劑、細胞因子制劑、酶和激素、 特異性抗體、非特異性免疫治療制劑、 基因及細胞治療制品等,本資源由藥智網(wǎng)收集整理http://www.yaozh.com,17,預防類生物制品,減毒活疫苗與滅活疫苗的比較,本資源由藥智網(wǎng)收集整理http://www.yaozh.com,18,（三）按制備方法及物理性狀分類,1、精制品

22、2、多連多價制品3、混合制劑4、凍干制品5、吸附制品,拓展：生物制品的基本屬性和特點（一）,其起始材料均為生物活性物質(zhì)；生物制品生產(chǎn)加工全過程是生物學過程，是無菌操作過程；有些生物制品的生產(chǎn)過程是有毒或有菌的過程;生物制品多為蛋白質(zhì)或多肽類物質(zhì)，分子量較大，并具有復雜的分子結(jié)構(gòu), 較不穩(wěn)定，易失活，易被微生物污染，易被酶解破壞。,本資源由藥智網(wǎng)收集整理http://www.yaozh.com,20,拓展：生物制品的基本屬性和

23、特點（二）,其質(zhì)量控制和質(zhì)量檢定是采用生物學分析方法，其效價或生物活性檢定有其變異性；生物制品原材料、中間品、成品、運輸、貯存、甚至使用保持在“冷鏈”系統(tǒng)中；特別是預防制品使用對象不是病人，而是健康人群；生物制品的質(zhì)量控制實行生產(chǎn)全過程監(jiān)控; 生產(chǎn)現(xiàn)場檢查時要充分考慮這些特點,本資源由藥智網(wǎng)收集整理http://www.yaozh.com,21,三 生物制品的生物學及免疫學基礎(chǔ),3.1 生物學基礎(chǔ)A:細菌的代謝產(chǎn)物。

24、(1)熱原質(zhì) 主要是革蘭氏陰性菌細胞壁的脂多糖，注入體內(nèi)能引起發(fā)熱反應。(2)毒素 有內(nèi)毒素和外毒素兩種，均有強烈毒性。(3)色素 許多細菌能產(chǎn)生色素，對其鑒別有用。,B:外界環(huán)境因素對微生物的影響 一方面可創(chuàng)造有利條件，促進它們的生長繁殖，以制備生物制品；另一方面也可利用對微生物不利的因素使其發(fā)生變異或殺滅之，以更好地為制造生物制品服務。常用的幾個概念：

25、 消毒；滅菌；無菌；防腐。,3.2 免疫學基礎(chǔ),3.2.1 機體的抗感染免疫 1)先天性免疫（非特異性免疫） 包括： ①體表屏障，如皮膚粘膜屏障； ②血腦屏障，防御病原微生物及其毒性產(chǎn)物從血流侵入腦組織； ③細胞吞噬作用； ④正常體液和組織中的抗菌物質(zhì)。,2)特異性免疫： 個體在生命過程中接受抗原刺激后主動產(chǎn)生或被動獲得的。又稱獲得性免疫。

26、 包括自動免疫和被動免疫。,人工免疫 人為的給機體輸入抗原以調(diào)動機體的免疫系統(tǒng)，或直接輸入免疫血清，使獲得某種特殊抵抗力，用以預防或治療某些疾病者，稱人工免疫。人工主動免疫(artificial active immunization)：是指給機體接種抗原性物質(zhì)如疫苗，類毒素等，刺激機體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生特異性免疫力的方法。,3.2.2 人工免疫,人工被動免疫 (artificial pas

27、sive immunization) : 是給人體注射含特異性抗體的免疫血清或細胞因子等制劑，使受者迅速獲得特異性免疫力的方法。,3.3 人工自動免疫類生物制品,疫苗（Vaccine）：細菌，病毒，螺旋體，立克次體和類毒素等抗原性生物制品統(tǒng)稱為疫苗。 安全 有效 實用分類1）死疫苗（death vaccine）:選用免疫原性強的微生物標準株經(jīng)大量培養(yǎng)后，用物理或化學方法將其殺死或滅活而制成的預防

28、制劑。如霍亂、百日咳、傷寒、鉤端螺旋體疫苗。優(yōu)點：主要誘導特異性抗體產(chǎn)生，安全缺點：不能繁殖，需多次刺激，注射局部和全身反應嚴重,,2）減毒活疫苗（live-attenuated Vaccine） 用人工定向變異或從自然界篩選得到的毒力高度減弱或基本無毒的病原微生物制成的預防制劑。 優(yōu)點：一次免疫即可獲得長久免疫力，類似自然狀態(tài)下的輕型或隱性感染。誘導體液免疫和細胞免疫。缺點：不易保存，存在回復

29、突變的危險 如卡介苗 牛痘 麻疹等,3）類毒素（Toxid） 細菌外毒素經(jīng)0.3-0.4%甲醛處理，使其毒性減弱而保留其免疫原性。 白百破：白喉類毒素+ 百日咳桿菌死疫苗+破傷風類毒素4）新型疫苗（1）亞單位疫苗（Subunit Vaccine） （2）合成肽疫苗 (synthetic peptide vaccine)（3）基因工程疫苗,亞單位疫苗（subunit

30、 vaccine）是去除病原體中與激發(fā)保護性免疫無關(guān)的甚至有害的成分，保留有效免疫原成分制成的疫苗。例如無細胞百日咳疫苗則提取百日咳桿菌的絲狀血凝素（FHA）等保護性抗原成分制成，其內(nèi)毒素含量僅為全菌體疫苗的1/2000，副作用明顯減少而保護作用相同。又如提取細菌多糖成分制成的腦膜炎球菌、肺炎球菌多糖疫苗，以及流感病毒血凝素/神經(jīng)氨酸酶亞單位疫苗。合成肽疫苗（synthetic peptide vaccine）是根據(jù)有效免疫原的氨基酸

31、序列，設(shè)計和合成的免疫原性多肽，以期用最小的免疫原性肽來激發(fā)有效的特異性免疫應答。目前研究較多的是抗病毒感染和抗腫瘤的合成肽疫苗。[1] 基因工程疫苗是將病原的保護性抗原編碼的基因片段克隆入表達載體,用以轉(zhuǎn)染細胞或真核細胞微生物及原核細胞微生物后得到的產(chǎn)物.或者將病原的毒力相關(guān)基因刪除掉, 使成為不帶毒力相關(guān)基因的基因缺失苗,四、生物制品的用途,（一）預防（二）診斷（三）治療,五、典型的生產(chǎn)設(shè)備,（一）常用滅菌設(shè)備

32、（二）空氣凈化設(shè)備（三）常用的微生物發(fā)酵設(shè)備（四）常用的細胞培養(yǎng)設(shè)備（五）常用的產(chǎn)物提取、分離與純化設(shè)備（六）常用的分裝、包裝設(shè)備（七）冷藏設(shè)備（八）帶毒污水與廢棄物處理設(shè)備fu,附錄：常見工種介紹。見書,本品操作系統(tǒng)采用先進的微機自動處理技術(shù)，滅菌運行過程實行微機自動控制，操控臺上的液晶顯示窗顯示整個滅菌動態(tài)和功能運行情況，產(chǎn)品主要部件采用優(yōu)質(zhì)不銹鋼材料精制而成，滅菌指標達到國家醫(yī)用手術(shù)級標準，是各醫(yī)療衛(wèi)生、大專院

33、校、食品化工、生物科研等單位對器械、敷料、藥液、食品器皿、培養(yǎng)基等物品進行消毒滅菌的理想產(chǎn)品。,1、高壓蒸汽滅菌器,2、超凈工作臺 垂直型醫(yī)用超凈工作臺具有如下特點：1、  具有較高潔凈度，靜態(tài)百級。 2、  選用低噪音、振動小、高效離心式工作臺專用風機。 3、  垂直流超凈工作臺可單臺使用也可組裝成潔凈生產(chǎn)線。 4、  垂直流超凈工作臺裝有方向輪裝置，可根據(jù)生產(chǎn)需要隨意移動。

34、5、  外箱體可選用冷軋鋼板多層酸洗靜電噴涂或全不銹鋼，工作臺面為不銹鋼。 6、  如醫(yī)用實驗研究過程中有酸堿或腐蝕性氣體，也可采用全不銹鋼醫(yī)用凈化工作臺。,見視頻,二氧化碳培養(yǎng)箱是對細胞、細菌、微生物等培養(yǎng)的一種先進儀器。是開展免疫學、遺傳學及生物工程研究的必備產(chǎn)品。廣泛應用于醫(yī)學、農(nóng)業(yè)科學、藥物學的研究和生產(chǎn)。,★ 帶定時功能鍵的微電腦溫度控制器，溫度波動小?！?采用鏡面不銹鋼或拉絲板氬弧焊制作，內(nèi)膽四角半

35、圓形易清潔。★ 箱內(nèi)裝有紫外線殺菌燈可定期對箱內(nèi)進行消毒，更有效防止細胞在培養(yǎng)期間的污染?！?采用門溫控制，可有效防止箱內(nèi)玻璃門結(jié)露現(xiàn)象。★ 箱內(nèi)已配有二氧化碳培養(yǎng)箱專用減壓閥?！?#160;"IN"系列采用進口紅外線二氧化碳傳感器。,見視頻,超聲波清洗器 應用范圍非常廣泛，主要應用于機械、電子、光學、醫(yī)藥、電鍍、涂裝及真空鍍膜前處理等行業(yè)。特別適用于表面形狀復雜的零件，如對精密工件上的狹縫、

36、凹槽、深孔、肓孔的清洗，同時能夠清洗掉零件表面油污、銹蝕及氧化。特別對制藥行業(yè)各種玻璃制器及內(nèi)外科器械的清洗效果最為理想，不僅能達到清洗的目的，還能對玻璃器皿內(nèi)外壁附著的各種微生、病菌起到粉碎作用，達到清洗消毒滅菌的作用。,見視頻,GL-16G-C高速冷凍離心機 制冷系統(tǒng)采用法國泰康機組，驅(qū)動采用交流變頻無刷電機，整機微機控制，具有效率高，壽命長，分離效果好，特殊組合減震，運行平穩(wěn)，噪音小，離心控溫精度高準確等特點。外形美觀，新

37、穎電子門鎖，安全可靠。廣泛適用于生物化學，醫(yī)學，遺傳學，藥物科研，生物制藥，食品衛(wèi)生，環(huán)境保護等科研單位和大專院校對血液，生物體激素，病毒，蛋白核酸和葉綠體的分離。,見視頻,液氮罐一般可分為液氮貯存罐、液氮運輸罐兩種。 貯存罐主要用于室內(nèi)液氮的靜置貯存，不宜在工作狀態(tài)下作遠距離運輸使用； 液氮運輸罐為了滿足運輸?shù)臈l件，作了專門的防震設(shè)計。其除可靜置貯存外，還可在充裝液氮狀態(tài)下，作運輸使用，但也應避免劇烈的碰撞和震動。,主要用途1.動

38、物精液的活性保存。主要是用于牛、羊等優(yōu)良種公畜以及珍惜動物的精液保存，以及遠距離的運輸貯存。2.生物樣本的活性保存。在生物醫(yī)學領(lǐng)域內(nèi)的疫苗、菌毒種、細胞以及人、動物的器官，都可以浸泡于液氮罐儲存的液氮中，長期活性保存。需要使用時，取出解凍復溫即可使用。3.金屬材料的深冷處理。利用液氮罐中儲存的液氮對金屬材料進行深冷處理，可以改變金屬材料的金相組織，顯著提高金屬材料的硬度、強度和耐磨性能。4.精密零件的深冷裝配。將精密零件