第12章炎癥的分子機制模板

1、2024/2/22,1,第十二章,炎癥的分子機制,,2,2024/2/22,第一節(jié) 炎癥性刺激信號及其受體第二節(jié) 參與炎癥反應的細胞及其作用機制第三節(jié) 介導炎癥反應的主要分子及其作用機制第四節(jié) 炎癥反應相關的信號轉導機制第五節(jié) 急性時相反應第六節(jié) 炎癥反應的的調控點,,3,2024/2/22,炎癥（inflammation）,炎癥是伴隨多種疾病狀態(tài)的一種共有的病理現(xiàn)象,炎癥的本質是機體對各種損傷性刺激的一種防御反應,炎

2、癥只能發(fā)生在有血管分布的組織內,炎癥具有殺滅病原體、限制感染及修復損傷等作用,炎癥需要精確調控的過程，反應紊亂會造成組織損傷， 危害機體，嚴重時可危及生命,?,?,?,?,?,,4,2024/2/22,參與炎癥反應基本過程的主要細胞和分子舉例,,5,2024/2/22,第一節(jié) 炎癥性刺激信號及其受體,一、生物致炎因素的主要受體―TLR受體二、物理及化學傷害性刺激信號受體,,6,2024/2/22,一、生物致炎因素的主要受體―TLR

3、受體家族,● 生物致炎因素,病原微生物,●受體,TLR家族（Toll-like receptors, TLR）,Toll,可接受生物致炎信號刺激的一種重要受體；是果蠅體內介導天然免疫反應的一種重要受體,●目前已發(fā)現(xiàn)的TLR家族成員有11個,●作用是與各種細菌或病毒的分解產物結合,,7,2024/2/22,TLR受體家族接受的外源刺激信號,TLR受體家族接受的外源刺激信號,,8,2024/2/22,二、物理及化學傷害性刺激信號受體,●

4、 傷害性刺激信號,溫度、壓力、氧化氮、二氧化硫等,● 受體種類,壓力受體、溫度受體等,,9,2024/2/22,●受體作用,傷害性刺激↓壓力受體、溫度受體↓向細胞轉導↓ 誘導機體對這些刺激產生保護性反應,,10,2024/2/22,傷害性刺激信號受體示意圖,,11,2024/2/22,第二節(jié) 參與炎癥反應的細胞及其作用機制,一、參與炎癥反應的細胞 二、炎癥反應細胞聚集的分子機制,,12,2024/2/22,一、參與炎癥反

5、應的細胞,,13,2024/2/22,特點,1. 炎癥急性期、慢性期參與反應的細胞不同2. 肥大細胞是天然炎癥反應的最初反應細胞3. 中性粒細胞和巨噬細胞是炎癥反應的中心細胞,,14,2024/2/22,● 中性粒細胞是對感染原等發(fā)生排斥的第一線細胞● 巨噬細胞是對感染原等發(fā)生排斥的第二線細胞● 巨噬細胞在炎癥反應中的主要作用 吞噬 分泌

6、 殺傷 抗原呈遞,,15,2024/2/22,二、炎癥反應細胞聚集的分子機制,1. 白細胞進入炎癥組織的三個步驟,粘附在血管內皮細胞的表面 ↓ 細胞因子和趨化因子刺激活化 ↓ 穿過血管壁基底膜進入組織間隙,,16,2024/2/22,2.白細胞粘附分子的種類和作用,種類,選擇素家族整合素家族免疫球蛋白超家族鈣離子依賴

7、的細胞粘附素家族,使白細胞粘附在血管內表面,作用,,17,2024/2/22,粘附因子的種類和作用,,18,2024/2/22,3.白細胞的遷移和趨化的分子機制,白細胞遷移方式,● 自然發(fā)生的非定向移動● 誘導發(fā)生的非定向移動● 在趨化物作用下發(fā)生的移動,在感染和損傷部位聚集的主要方式,趨化性遷移（chemotaxis）,,19,2024/2/22,白細胞趨化性遷移,白細胞隨著環(huán)境中化學物質分布的梯度進行定向遷移,,趨化物的特

8、點,既有吸引細胞的物質，也有排斥細胞的物質；既有內源性也有外源性,,20,2024/2/22,趨化因子（chemokine）,由宿主細胞產生的具有趨化作用的細胞因子，是內源性趨化物中最重要的一大類分子,種類,? C-X-C? C-C? C,作用,促使白細胞停留、粘附、移動和滲出血管,（C代表半胱氨酸，X代表任何氨基酸）,,21,2024/2/22,代表性內源趨化因子的種類和作用,,22,2024/2/22,第三節(jié) 介

9、導炎癥反應的主要分子及其作用機制,一、炎癥介質 二、細胞因子 三、小分子炎性介質 四、其它炎性介質,,23,2024/2/22,一、炎癥介質,● 定義,可溶的、可擴散的分子，在感染或組織損傷的局部或擴散至遠處發(fā)揮作用,① 適當濃度即可在相關組織引起相似的炎癥反應② 炎癥發(fā)生時介質能從組織中釋放③ 炎癥組織細胞中存在著該介質生成的酶，當介質增加時有酶活性增強④ 體內存在使該介質分解、吸收或脫敏的機制⑤ 用藥理學方法改變介質的

10、合成、儲存、釋放或代謝時可以影響炎癥過程⑥ 該介質過多或缺乏對炎癥反應有可預見的影響⑦ 能證明在靶細胞上存在相應的介質受體，并可觸發(fā)或調節(jié)特異性炎癥反應,炎癥介質應具備以下條件,,24,2024/2/22,● 分類,外源性炎癥介質,內源性炎癥介質,內毒素等,細胞因子、前列腺素、白三烯、組胺等,,25,2024/2/22,二、細胞因子,由體內特定細胞分泌產生，通過靶細胞表面的受體經由特有的信號轉導過程，調節(jié)細胞的基因表達狀態(tài)和其他功

11、能，從而改變細胞的行為的一類可溶性蛋白分子,● 定義,,26,2024/2/22,● 特點,不具有催化活性 作用濃度低（一般在pmol/L 到nmol/L之間）,● 作用方式,多方面，取決于靶細胞的類型、該因子的濃度及同時存在的其他細胞因子的種類和濃度,,27,2024/2/22,● 分類,促炎細胞因子,抗炎細胞因子,主要由活化的肥大細胞和巨噬細胞產生,主要由T細胞產生,,28,2024/2/22,最重要的促炎細胞因子,促炎細胞因

12、子,,功能,,TNF-?,,促進炎癥細胞的聚集、活化和炎癥介質的釋放，直接刺激發(fā)熱中樞引起發(fā)熱，加重炎癥癥狀,,IL-1,,刺激單核細胞和巨噬細胞產生IL-6和TNF；對中性粒細胞的趨化作用；促進肝細胞合成急性時相蛋白等,,,,29,2024/2/22,主要促炎細胞因子的種類和作用,,30,2024/2/22,,炎癥反應中的細胞因子網(wǎng)絡,,31,2024/2/22,三、小分子炎性介質,最早發(fā)現(xiàn)的一種炎癥介質，由左旋組氨酸脫羧生成,1．組

13、胺,作用,血管擴張、血管內皮細胞收縮引起的血管通透性增強、非血管平滑肌收縮、募集嗜酸細胞、阻斷T淋巴細胞功能等,,32,2024/2/22,2.花生四烯酸及其衍生物,細胞內兩大類小分子炎癥介質的重要中間產物,花生四烯酸 （環(huán)氧化酶） ↙ ↘（脂氧化酶） 環(huán)狀結構的前列腺素 線狀結構的白三烯,作用,,33,2024/2/22,,花生四烯酸與小分子炎性介質,,34,2024/2/22,3.前列腺素（prosta

14、glandin, PG）,作用,? 舒張血管? 致支氣管、胃腸和子宮平滑肌收縮? 增強腺體分泌作為趨化因子? 致熱,,35,2024/2/22,四、其它炎性介質,30種以上的糖蛋白，以非活化形式存在于血清或細胞膜,1．補體系統(tǒng),激活方式,? 免疫復合物誘發(fā)的經典激活途徑  ? 糖、凝血素誘發(fā)的凝集素途徑? 菌體產物誘發(fā)的補救途徑,,36,2024/2/22,補體系統(tǒng)在炎癥中的作用,活 性,,補體組分和

15、片段,,增加血管通透性平滑肌收縮肥大細胞和嗜堿細胞脫顆粒,,C5a、C3a、C5adesArg、C4a,,中性粒細胞活化及趨化促進PG和LT合成,,C5a、C5adesArg,,促進吞噬細胞吞噬細菌和免疫復合物,,C3b、C4b,,刺激專門吞噬細胞和呼吸道聚集,,C3b、C5a、C5adesArg、C1q,,溶解外源細菌或細胞,,C5b,,溶解循環(huán)中的免疫復合物,,C3b、CR1,,,,37,2024/2/22,2.血小板激活因子

16、 platelet activating factor, PAF,? 聚集并活化血小板? 釋放活性胺類，擴張毛細血管并增加通透性? 激活中性粒細胞和嗜酸性粒細胞,定義,作用,磷脂類介質，主要由活化的肥大細胞和血小板釋放，因有激活血小板的能力而命名,,38,2024/2/22,3．感覺神經肽,定義,是一組由感覺神經末梢釋放的肽類物質，主要包括P物質神經激肽A和NKB、降鈣素基

17、因相關肽等,作用,促炎，通過軸突反射機制引起神經源性炎癥及加重炎癥反應,,39,2024/2/22,感覺神經肽和神經系統(tǒng)參加炎癥反應,,40,2024/2/22,4．酶類介質,激肽生成系統(tǒng)是血液中除補體外的第二大介質形成系統(tǒng)，其多種中間產物與補體系統(tǒng)互有聯(lián)系,激肽原酶（kininogenase）,為肥大細胞和嗜堿性粒細胞顆粒中含有的酶類之一，釋出后可活化激肽生成系統(tǒng)，并將血漿中的激肽原轉變?yōu)榧る?,41,2024/2/22,5.蛋白聚糖

18、（proteoglycan）,肥大細胞和嗜堿性粒細胞的顆粒中富含的一種蛋白質－多糖復合物，它形成了顆粒的結構基質，也作為半抗原和其他介質的結合部位,,42,2024/2/22,,第四節(jié) 炎癥反應相關的信號轉導機制,,43,2024/2/22,TLR-4介導的LPS信號轉導,,44,2024/2/22,TNF-a受體介導的TNF-a信號轉導,,45,2024/2/22,趨化因子受體介導的信號轉導通路,,46,2024/2/22,第五節(jié)

19、 急性時相反應,? 發(fā)熱? 肝代謝和基因表達的改變,炎癥急性期全身反應,,47,2024/2/22,急性時相蛋白 acute phase proteins，APPs,急性炎癥反應使得血漿蛋白在肝的合成譜有所改變，一些有重要功能的蛋白質合成大大增加。后者稱為急性時相蛋白,特點,蛋白的濃度可以增加50%或數(shù)倍，個別重要的急性時相反應蛋白的濃度甚至可以增加1000倍以上,,48,2024/2/22,

20、作用,? 直接中和炎癥反應物質，減小局部組織損傷程度? 參與組織的修復和再生,,49,2024/2/22,第六節(jié) 炎癥反應的的調控點,1.早期正向炎癥信號,早期 加速反應后期 雙信號系統(tǒng)調控 第一信號：炎癥介質損傷組織 第二信號：細菌產物,,50,2024/2/22,早期炎癥正向調節(jié)信號,,51,2024/2/22,2．早期炎癥反應終止信號,? 脂氧素? CD39分子 ? 細胞之間的相互