第4章 巨噬細胞與后期炎癥

1、第四章巨噬細胞與后期炎癥巨噬細胞功能呼吸道感應侵入慢性炎癥吞噬作用炎癥恢復期產生NO癥狀活化代謝發(fā)生改變受體急相蛋白外源微生物的命運系統性炎癥反應綜合癥靜脈注入的可溶性蛋白細菌膿毒性休克經其他途徑注入的抗原的命運移植與宿主疾病消化道蛋白折疊錯誤所引起的疾病細菌敗血性休克嗜中性粒細胞作為機體的第一道防線，可快速移動、吞噬并殺死侵入機體的微生物，但并不能殺死所有的侵入微生物。因此機體就會起用一個由巨噬細胞組成的“支持”系統。巨噬細胞在反應時

2、間上較嗜中性粒細胞慢；但其抵抗微生物的能力更強；并可使機體產生獲得性免疫反應。嗜中性粒細胞只有一個功能，即就是消滅侵入機體的微生物，而單核細胞和巨噬細胞的功能具有多樣性。它們不僅可以作為感應細胞而引發(fā)炎癥，并且在后期的清除過程中發(fā)揮重要作用。巨噬細胞功能感應侵入如第二章所述，巨噬細胞具有Toll樣受體，因此可監(jiān)控細菌、病毒的侵入。巨噬細胞反應時產生一些細胞因子，其中最主要的是白細胞介素1（IL1）和腫瘤壞死因子α（TNFα）。吞噬作用與

3、那些影響嗜中性粒細胞介導單核細胞黏附到血管內皮細胞有相似的過程。通過選擇素結合，介導細胞旋轉，單核細胞整合素結合血管壁上的配體后停止運動。單核細胞通過β2整合素結合到ICAM1上而緊密地結合到內皮細胞，并且沿血管壁移動。在這些組織當中，將這些單核細胞稱為巨噬細胞。粒細胞到達炎癥區(qū)域后幾個小時，巨噬細胞才到達。細菌產物和補體活化后的產物（如C5a）吸引巨噬細胞，受損的細胞或組織釋放的分子也可吸引巨噬細胞。將死的粒細胞釋放胰肽酶、膠原酶，并

4、產生一些趨化因子。粒細胞產生的防御素和其他的多肽吸引單核細胞和巨噬細胞。在IL6的作用下，活化的粒細胞和內皮細胞產生可選擇的趨化性細胞因子，又稱為單核細胞化學引誘蛋白（CCL2）。粒細胞是免疫系統中的殉者：其首先到達并襲擊外源物，在將死去時又吸引巨噬細胞向外源物侵入部位移動。巨噬細胞的吞噬過程與粒細胞相似。巨噬細胞通過氧化和非氧化兩條途徑殺死微生物。與粒細胞相比，巨噬細胞具有持久、可重復的吞噬活性。而巨噬細胞還具有一個額外的功能，即就是

5、清除死的和將死的細胞。產生NO在一些哺乳動物身上，尤其是嚙齒類動物、牛、綿羊和馬（不包括人類、豬、山羊、兔），微生物的產物可使巨噬細胞合成誘導性一氧化氮合酶（NOS1）。這種酶以NADPH和氧作用于精氨酸而產生大量的一氧化氮（NO）和瓜氨酸（圖4－1）。雖然NO本身不具有高的毒性，但其可與過氧化物反應產生具有高反應性和毒性的氧化劑如過氧亞硝基陰離子和NO2自由基：NOO2OONOHOONOOHNO2持續(xù)不斷產生的NO促進巨噬細胞有效消除

6、細菌、真菌、原蟲、蠕蟲和腫瘤細胞。NO可結合一些自身限制性酶如核糖核酸還原酶，并且可以阻斷DNA的合成。NO同樣可阻斷線粒體亞鐵血紅素呼吸酶的作用。調理性細菌。巨噬細胞還有另外一個重要的受體CD40促進巨噬細胞和淋巴細胞間的交流，其配體稱為CD40配體（CD154或CD40L），存在于T細胞上。巨噬細胞可經CD40收到活化信號。當以此途徑活化時，巨噬細胞增加細胞因子的合成和NO的產生，同樣其存活時間延長。外源物的命運巨噬細胞遍布全身，因

7、此可以通過多種途徑捕獲侵入機體的微生物。例如，經靜脈注入的細菌會被巨噬細胞很快從血液中清除掉。其最終的命運由感染的動物類型決定。在狗、實驗用的嚙齒類動物和人類身上，細菌和其他的顆粒物（80％－90％）主要是在肝中被捕獲并清除。肝的這種清除機制已經研究的比較清楚了。在過去的很多年，人們認為循環(huán)中的細菌是通過位于肝中的巨噬細胞（枯否氏細胞）吞噬，并從血流中將其清除，但這一過程比較復雜。循環(huán)中的細菌確實被枯否氏細胞捕獲，但只是結合到細胞外。細

8、菌產物與TLR相互作用，刺激枯否氏細胞分泌TNFα和IL1。這些細胞因子吸引循環(huán)中的中性粒細胞，并通過細胞表面整合素結合到枯否氏細胞。結合的粒細胞隨后消化并清除細菌。經吞噬后，粒細胞開始降解和經歷細胞凋亡等過程。完整的凋亡的粒細胞隨后被消化，并被枯否氏細胞毀滅，因此毒性代謝產物和蛋白酶不會逃脫。在急性炎癥過程中，肝中的中性粒細胞阻斷微生物破壞，而巨噬細胞阻斷由逃逸的粒細胞所產生的降解產物對組織的損傷。相反，在牛、綿羊、山羊、鹿、單峰駝、

9、豬、馬、貓等動物身上，顆粒主要是由位于肺中的小血管的巨噬細胞清除（肺血管內巨噬細胞）（表4－1和圖4－4）。這些血管內巨噬細胞被吸引游走到肺毛細血管內皮（圖4－5）。表4－1家畜哺乳動物清除血流中的顆粒的位點物種位置（％）兔狗豚鼠大鼠老鼠貓小牛綿羊肺0.66.51.50.51.0869394肝脾83808297941466圖4－4狗和貓分別經過不同途徑清除血流中的細菌。狗主要通過肝中的枯否氏細胞，而貓則是依賴于血管內皮巨噬細胞。圖4－5

10、七日齡小豬的肺血管內細胞（M）。細胞有很多偽足、電子密度高的鐵蛋白體、吞噬體和脂滴。其緊密附于厚的血竇組織屏障（氣血屏障）（毛細血管內皮E和肺泡上皮基膜間含有纖維原細胞F和嚙槽上皮細胞P），在相近的黏附區(qū)域，可見細胞間橋的質膜。在一些物種中，肝的清除能力很重要，大的病毒或細菌經過肝時即可被完全清除（圖4－6）。相對于肝，脾是一個有效的過濾器，但是一個小的器官，只能捕獲較小的物質。脾和肝以不同的方式清除微粒。脾巨噬細胞有抗體的受體（CD6

11、4），與抗體孵育的微粒在脾中被清除。相反，肝中的吞噬細胞表達補體受體（CD35），因此與補體作用的微粒在肝中被清除。從血液中清除微粒的速率由調理素如纖維連接蛋白或甘露醇結合性凝集素調控。如果給動物經靜脈注入大劑量的膠態(tài)炭，調理素暫時性被耗竭，其他的顆粒（如細菌）將不會從血流中清除。在這種情況下，單核吞噬細胞系統即被“封閉”。如果存在特異性抗體，從血中清除微生物的能力提高，因為調理素提高粒細胞和巨噬細胞的捕獲效率。若無抗體或細菌有抗吞噬的