糖尿病腎病的藥物治療

1、糖尿病腎病的藥物治療,陳晟2015.3.19,內(nèi)容提綱,內(nèi)容提綱,糖尿病腎?。―KD）,是糖尿病的主要并發(fā)癥之一是一種較為常見(jiàn)的疾病是導(dǎo)致終末期腎病（ESRD）的主要原因,糖尿病腎?。―KD）,中國(guó) 9 200萬(wàn)糖尿病患者1.48億糖尿病前期患者全球 糖尿病患者的不斷增加DKD的患病率也隨之提高,李敏周，高彥彬，馬鳴飛，等.糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制研究[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志,2012,18(22):344-346.中華醫(yī)

2、學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)微血管并發(fā)癥學(xué)組. 糖尿病腎病防治專(zhuān)家共識(shí)(2014年版)[J]. 中華糖尿病雜志,2014,6(11):792-798.,糖尿病腎病（DKD）,DKD在糖尿病中的比例T1DM 33%~40%T2DM 20%~25%2009~2012年我國(guó)2型糖尿病患者的DKD社區(qū)患者中 30％~50％住院患者中 40％左右,李敏周，高彥彬，馬鳴飛，等.糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制研究[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志,2012,18(22):

3、344-346.中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)微血管并發(fā)癥學(xué)組. 糖尿病腎病防治專(zhuān)家共識(shí)(2014年版)[J]. 中華糖尿病雜志,2014,6(11):792-798.,糖尿病腎?。―KD）,西方國(guó)家DKD是導(dǎo)致ESRD的首要病因 約占35%,李敏周，高彥彬，馬鳴飛，等.糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制研究[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志,2012,18(22):344-346.中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)微血管并發(fā)癥學(xué)組. 糖尿病腎病防治專(zhuān)家共識(shí)(2014年版)

4、[J]. 中華糖尿病雜志,2014,6(11):792-798.,糖尿病腎?。―KD）,20年以上病程的糖尿病腎病患者ESRD發(fā)生率 40.8/1000人年需要進(jìn)行透析或移植等腎臟替代治療,李敏周，高彥彬，馬鳴飛，等.糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制研究[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志,2012,18(22):344-346.中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)微血管并發(fā)癥學(xué)組. 糖尿病腎病防治專(zhuān)家共識(shí)(2014年版)[J]. 中華糖尿病雜志,2014,6(11)

5、:792-798.,糖尿病腎病（DKD）,糖尿病腎病起病隱匿一旦進(jìn)入大量蛋白尿期后，進(jìn)展至ESRD的速度大約為其他腎臟病變的14倍。,中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)微血管并發(fā)癥學(xué)組. 糖尿病腎病防治專(zhuān)家共識(shí)(2014年版)[J]. 中華糖尿病雜志,2014,6(11):792-798.New Therapies for Diabetic Nephropathy. American Journal of Kidney Diseases, Vo

6、l 55, No 5 (May), 2010: 928-940,ΔGFR↑GFR惡化速度↑,糖尿病腎病（DKD）,,Diabetic nephropathy. http://dx.doi.org/10.1016/j.mpmed.2010.09.003.,糖尿病腎?。―KD）,,Diabetic nephropathy. http://dx.doi.org/10.1016/j.mpmed.2010.09.003.,糖尿病腎病（DKD）

7、,早期診斷、預(yù)防與延緩糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展對(duì)提高糖尿病患者存活率，改善其生活質(zhì)量具有重要意義。,內(nèi)容提綱,糖尿病腎病發(fā)病機(jī)理,腎臟由血管、間質(zhì)、腎小管、腎小球構(gòu)成。,Vitamin D compounds and diabetic nephropathy[J]. Archives of Biochemistry and Biophysics 523 (2012) 87–94,糖尿病腎病發(fā)病機(jī)理,糖尿病腎病的主要病理特點(diǎn)是腎小球系膜增生、

8、基底膜增厚和K-W結(jié)節(jié)。,Vitamin D compounds and diabetic nephropathy[J]. Archives of Biochemistry and Biophysics 523 (2012) 87–94,糖尿病腎病發(fā)病機(jī)理,腎功能與腎小球受損程度相關(guān)，并受其影響。DKD的整個(gè)過(guò)程與間質(zhì)纖維化相關(guān)。白蛋白排出的速率受腎小球系膜增生和基底膜增厚影響。,糖尿病腎病發(fā)病機(jī)理,,,糖尿病腎病發(fā)病機(jī)理,DKD,

9、糖尿病腎病發(fā)病機(jī)理,,,糖尿病腎病發(fā)病機(jī)理,高血糖、高血脂、高血壓及蛋白尿等許多因素，均會(huì)促進(jìn)DKD的發(fā)展。然而特定的遺傳背景決定了以上因素能否起作用。,糖尿病腎病發(fā)病機(jī)理,,,糖尿病腎病發(fā)病機(jī)理,Potential New Therapies for Diabetic Nephropathy[J]. American Journal of Kidney Diseases, Vol 55, No 5 (May), 2010: 928-

10、940,注：RASS 腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng),糖尿病腎病發(fā)病機(jī)理,,,糖尿病腎病發(fā)病機(jī)理,直接造成腎損害系膜增生基底膜增厚足狀細(xì)胞VEGF表達(dá),激活多種葡萄糖依賴(lài)的通路,,Potential New Therapies for Diabetic Nephropathy[J]. American Journal of Kidney Diseases, Vol 55, No 5 (May), 2010: 928-940,注：VEGF

11、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子,糖尿病腎病發(fā)病機(jī)理,,,DKD,Potential New Therapies for Diabetic Nephropathy[J]. American Journal of Kidney Diseases, Vol 55, No 5 (May), 2010: 928-940,注：PKC 蛋白激酶C； AGEs：糖基化終產(chǎn)物；TGF轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子；CTGF結(jié)締組織生長(zhǎng)因子；IL白細(xì)胞介素；TNF腫瘤壞死因子。,糖尿病

12、腎病發(fā)病機(jī)理,DKD,1.糖基化終末產(chǎn)物的生成（AGEs）,腎臟是起著清除AGEs的作用AGEs聚集首先損害腎臟,糖尿病腎病發(fā)病機(jī)理,DKD,1.糖基化終末產(chǎn)物的生成（AGEs）2.多元醇代謝通路的活化,注：AR 醛糖還原酶,糖尿病腎病發(fā)病機(jī)理,DKD,1.糖基化終末產(chǎn)物的生成（AGEs）2.多元醇代謝通路的活化3.蛋白激酶C（PKC）活性升高,糖尿病腎病發(fā)病機(jī)理,DKD,1.糖基化終末產(chǎn)物的生成（AGEs）2.多元醇代謝通路

13、的活化3.蛋白激酶C（PKC）活性升高4.己糖胺合成通路激活,糖尿病腎病發(fā)病機(jī)理,DKD,5.氧化應(yīng)激,注：ROS:活性樣簇；ECM:細(xì)胞外基質(zhì),糖尿病腎病發(fā)病機(jī)理,,Pathophysiology of diabetic nephropathy[J]. Clinical Queries: Nephrology 0102 (2012) 121–126,糖尿病腎病發(fā)病機(jī)理新認(rèn)識(shí),DKD,氧化應(yīng)激線粒體是ROS主要來(lái)源NOX蛋白家族

14、、NADPH氧化酶是ROS非線粒體主要來(lái)源高糖和高血壓致線粒體形態(tài)和動(dòng)態(tài)發(fā)生變化，活化ROS。ROS上調(diào)NOX，導(dǎo)致微血管病變和DKD發(fā)生。,New Insights Into Molecular Mechanisms of Diabetic Kidney Disease. Am J Kidney Dis. 63(2)(S2):S63-S83,糖尿病腎病發(fā)病機(jī)理新認(rèn)識(shí),,微觀上miRNAs調(diào)節(jié)失衡，導(dǎo)致膠原蛋白失衡、纖維蛋白集聚、腎臟

15、肥大，促進(jìn)了DKD發(fā)生。,DKD,New Insights Into Molecular Mechanisms of Diabetic Kidney Disease. Am J Kidney Dis. 63(2)(S2):S63-S83.,糖尿病腎病發(fā)病機(jī)理新認(rèn)識(shí),,胰島素信號(hào)途徑Poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) 活化PPARγ（人過(guò)氧化物酶增殖體激活受體）影響糖、脂、能量代謝、炎癥反應(yīng)、再生與腎

16、保護(hù)等多種作用，從而在多種ECM（細(xì)胞外基質(zhì)）聚集機(jī)制中發(fā)揮作用。特別是其促進(jìn)TGF-β增高導(dǎo)致ECM增高，能被TZDs（噻唑烷二酮類(lèi)）阻斷證實(shí)。,DKD,Recent advances in understanding the biochemical and molecular mechanism of diabetic nephropathy[J]. Biochemical and Biophysical Research Comm

17、unications 433 (2013) 359–361,糖尿病腎病發(fā)病機(jī)理新認(rèn)識(shí),,骨橋蛋白和巨噬細(xì)胞集聚抑制骨橋蛋白，可以抑制PKCβ，從而延緩DKD發(fā)生。M-TOR（雷帕霉素靶蛋白）mTOR影響細(xì)胞形狀、質(zhì)量、增殖及生存。mTOR是多種類(lèi)型腎病的調(diào)節(jié)因子。mTOR通路在DKD進(jìn)展中屬于高度激活的通路。,DKD,Novel Drug Treatment for Diabetic Nephropathy[J]. Hong

18、Kong J Nephrol 2011;13(1):19–26,糖尿病腎病發(fā)病機(jī)理新認(rèn)識(shí),,纖溶酶原激活物抑制劑-1（PAI-1）PAI-1通過(guò)調(diào)控TGF-β及腎細(xì)胞膜膜外基質(zhì)增厚而促進(jìn)DKD進(jìn)展。,DKD,Novel Drug Treatment for Diabetic Nephropathy[J]. Hong Kong J Nephrol 2011;13(1):19–26,糖尿病腎病發(fā)病機(jī)理新認(rèn)識(shí),,Rho 家族Rho家族是一

19、種GTP結(jié)合蛋白，構(gòu)成GTP結(jié)合蛋白R(shí)as超家族的一種亞型。RhoA在微血管病變中發(fā)揮著重要作用。,DKD,New Insights Into Molecular Mechanisms of Diabetic Kidney Disease[J]. Am J Kidney Dis. 63(2)(S2):S63-S83.,DKD內(nèi)源性保護(hù)性因素,胰島素HO-1（血紅素加氧酶-1）VEGF-AGLP-1和DPP-4抑制劑激活蛋白C（

20、APC）內(nèi)皮他汀和腫瘤抑素血管生成素：ang1/ang2比例脂肪細(xì)胞因子,Akira Mima. Diabetic nephropathy: protective factors and a new therapeutic paradigm[J]. Journal of Diabetes and Its Complications, 2013,27 :526–530.,,糖尿病腎病系糖尿病導(dǎo)致腎臟損害，其發(fā)病機(jī)制與多種因素密切相關(guān)

21、，包括糖代謝紊亂、血流動(dòng)力學(xué)異常、氧化應(yīng)激、細(xì)胞因子參與及遺傳因素等。雖然近年來(lái)許多學(xué)者對(duì)DKD的發(fā)病機(jī)制做了大量的研究，但其機(jī)制尚未闡明，進(jìn)一步研究DKD發(fā)病機(jī)制對(duì)于尋找本病的有效防治方法具有重要意義。,內(nèi)容提綱,糖尿病腎病的藥物治療,《糖尿病腎病防治專(zhuān)家共識(shí)（2014年版）》糖尿病腎病的防治分為三個(gè)階段:第一階段為糖尿病腎病的預(yù)防。第二階段為糖尿病腎病早期治療。第三階段為預(yù)防或延緩腎功能不全的發(fā)生或進(jìn)展，治療并發(fā)癥，出現(xiàn)腎

22、功能不全者考慮腎臟替代治療。,糖尿病腎病的藥物治療,根據(jù)DKD的病理，其治療應(yīng)該嚴(yán)格控制高血糖、高血壓、血脂障礙、蛋白尿。嚴(yán)格控制肥胖，并停止吸煙。,控制血糖,糖尿病腎病患者的血糖控制應(yīng)遵循個(gè)體化原則。血糖控制目標(biāo)：HbA1c≤7％。對(duì)中老年患者，HbAlc不超過(guò)7%～9%。由于CKD患者的紅細(xì)胞壽命縮短，HbA1c可能被低估。在CKD 4~5期的患者中，用果糖胺或糖化血清白蛋白反映血糖控制水平更可靠。,控制血糖,抗高血糖

23、藥物的選擇：雙胍類(lèi)、磺脲類(lèi)、格列奈類(lèi)、噻唑烷二酮類(lèi)、α-糖苷酶抑制劑、二肽基肽酶Ⅳ（DPP-4）抑制劑、胰高血糖素樣肽1（GLP-1）類(lèi)似物及胰島素。某些在腎臟代謝或排泄的藥物，GFR≤60 ml/min/1.73 m2時(shí)需酌情減量或停藥。,,,糖尿病腎病防治專(zhuān)家共識(shí)(2014年版)[J]. 中華糖尿病雜志,2014,6(11):792-798.,控制血壓,血壓升高是加速糖尿病腎病進(jìn)展的重要因素，也是決定患者心血管病預(yù)后的主要風(fēng)險(xiǎn)因

24、素。T2DM患者收縮壓≥140 mmHg 腎功能下降速度為每年13.5%收縮壓＜140 mmHg 每年腎功能下降的速度是1%,控制血壓,UKPDS在處于糖尿病早期的糖尿病患者中采用強(qiáng)化的血壓控制，不但可以顯著減少糖尿病大血管病變發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，還顯著減少了微血管病變發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。大量臨床觀察嚴(yán)格控制高血壓能明顯減少糖尿病腎病患者尿蛋白水平，延緩腎功能損害的進(jìn)展。強(qiáng)化血壓控制還可使心血管病終點(diǎn)事件的風(fēng)險(xiǎn)下降20%~30%。,控制血

25、壓,降壓藥物的選擇ACEI或ARB被推薦為糖尿病腎病一線藥物。糖尿病腎病合并高血壓患者首先使用其中一種，不能耐受時(shí)以另外一種替代。用藥期間應(yīng)監(jiān)測(cè)血清肌酐和血鉀水平。ACEI或ARB降壓效果不理想時(shí)，可聯(lián)合使用鈣通道阻滯劑、噻嗪類(lèi)或袢利尿劑、β受體阻滯劑等降壓藥物。,糾正脂代謝紊亂,高脂血癥糖尿病胰島素抵抗、心血管并發(fā)癥LDL-C→腎小球系膜細(xì)胞上的LDL受體→系膜細(xì)胞和足細(xì)胞的損傷→加重蛋白尿和腎小球、腎小管間質(zhì)纖維化的進(jìn)展

26、腎病綜合征和腎功能不全→加重高脂血癥,糾正脂代謝紊亂,血脂控制目標(biāo)糖尿病腎病患者血脂干預(yù)治療切點(diǎn)：血LDL-C＞3.38mmol/L，TG＞2.26mmol/L。治療目標(biāo)：LDL-C降至2.6mmol/L以下（并發(fā)冠心病者降至1.86mmol/L），TG降至1.5mmol/L以下。,糾正脂代謝紊亂,藥物選擇所有糖尿病患者均應(yīng)首選口服他汀類(lèi)藥物，以TG升高為主時(shí)可首選貝特類(lèi)降脂藥。2型糖尿病患者常見(jiàn)混合性高脂血癥。單一降脂藥大劑

27、量時(shí)不良反應(yīng)增加，為了提高調(diào)脂治療的達(dá)標(biāo)率，往往需不同類(lèi)別調(diào)脂藥聯(lián)合應(yīng)用。,糾正脂代謝紊亂,他汀類(lèi)和貝特類(lèi)聯(lián)用：混合性高脂血癥經(jīng)單用他汀類(lèi)或貝特類(lèi)未達(dá)標(biāo)者，可考慮兩藥聯(lián)合治療。一般應(yīng)單藥治療；必要時(shí)謹(jǐn)慎聯(lián)合，但劑量應(yīng)?。粌伤幏珠_(kāi)時(shí)間服用。他汀類(lèi)和貝特類(lèi)聯(lián)用時(shí)，首選非諾貝特。有以下特殊情況者慎用，包括老年、嚴(yán)重肝。腎疾病、甲狀腺功能減退等，并嚴(yán)密監(jiān)測(cè)和隨訪，一旦發(fā)現(xiàn)異常，及時(shí)停藥。,糾正脂代謝紊亂,他汀類(lèi)和依折麥布聯(lián)用：?jiǎn)斡盟☆?lèi)調(diào)脂藥

28、治療后LDL-C仍未達(dá)標(biāo)者，可考慮他汀類(lèi)和依折麥布聯(lián)用?，F(xiàn)有證據(jù)表明依折麥布和小劑量他汀類(lèi)聯(lián)合應(yīng)用比單獨(dú)增加他汀類(lèi)劑量能更好地改善血脂紊亂，且安全性好。,腎臟替代治療,GFR低于15 ml﹒min-1﹒1.73m-2的糖尿病腎病患者在條件允許的情況下可選擇腎臟替代治療，包括血液透析、腹膜透析和腎臟移植等。,其他藥物治療,微循環(huán)擴(kuò)張劑：胰激肽原酶腸溶片(怡開(kāi))：有改善微循環(huán)作用。主要用于微循環(huán)障礙性疾病，如糖尿病引起的腎病、周?chē)窠?jīng)病

29、、視網(wǎng)膜病。腦出血及其他出血性疾病的急性期禁用。羥苯磺酸鈣(導(dǎo)升明)可用于糖尿病性微血管病變：視網(wǎng)膜病及腎小球硬化癥(基-威氏綜合征)，嚴(yán)重腎功能不全需透析的患者應(yīng)減量。,其它藥物治療,探索中藥和中西醫(yī)結(jié)合治療糖尿病腎病中藥抽提物(如大黃酸、雷公藤甲素等)及中成藥(如復(fù)方血栓通膠囊、金水寶等)對(duì)降低尿白蛋白及改善腎功能有一定的療效，目前正在積累更多循證醫(yī)學(xué)的依據(jù)。,內(nèi)容提綱,Potential New Therapies for D

30、iabetic Nephropathy[J]. American Journal of Kidney Diseases, Vol 55, No 5 (May), 2010: 928-940,Novel therapeutic approaches for diabetic nephropathy and retinopathy[J]. Pharmacological Reaserach,2014,http://dx.doi.org/10

31、.1016/j.phrs.2014.10.003,DKD治療新藥物,DKD治療新藥物,DKD治療新藥物,1. Novel Drug Treatment for Diabetic Nephropathy[J]. Hong Kong J Nephrol2011;13(1):19–262.Novel therapeutic approaches for diabetic nephropathy andretinopathy[OL]. ht

32、tp://dx.doi.org/10.1016/j.phrs.2014.10.003 3. Potential New Therapeutic Agents for Diabetic Kidney Disease[J]. Am J Kidney Dis 55:928-940.4. Update on Potential Drugs for the Treatment of Diabetic Kidney Disease[J]. U

33、pdate on Potential Drugs for the Treatment of Diabetic Kidney Disease. Clin Ther. 2012;34:1237–1246.,DKD治療新藥物,,,療效不確切,1. Novel Drug Treatment for Diabetic Nephropathy[J]. Hong Kong J Nephrol2011;13(1):19–262.Novel ther

34、apeutic approaches for diabetic nephropathy andretinopathy[OL]. http://dx.doi.org/10.1016/j.phrs.2014.10.003 3. Potential New Therapeutic Agents for Diabetic Kidney Disease[J]. Am J Kidney Dis 55:928-940.4. Update on

35、Potential Drugs for the Treatment of Diabetic Kidney Disease[J]. Update on Potential Drugs for the Treatment of Diabetic Kidney Disease. Clin Ther. 2012;34:1237–1246.,DKD治療新藥物,抗纖維化藥物：吡非尼酮、多西環(huán)素、阿利吉侖吡非尼酮通過(guò)抑制TGF-β而發(fā)揮抗纖維化作用

36、而減輕糖尿病腎病的進(jìn)展。一項(xiàng)小規(guī)模雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明：吡非尼酮1200mg/d較安慰劑能明顯增高eGFR。,Update on Potential Drugs for the Treatment of Diabetic Kidney Disease[J]. Update on Potential Drugs for the Treatment of Diabetic Kidney Disease. Clin Ther. 2012;34

37、:1237–1246.,DKD治療新藥物,多西環(huán)素素通過(guò)抑制基質(zhì)金屬蛋白酶從而降解細(xì)胞基質(zhì)外蛋白，從而延緩糖尿病腎病進(jìn)展。一項(xiàng)小規(guī)模試驗(yàn)中，通過(guò)ACEI和或ARB及抗高血糖藥物治療的患者使用多西環(huán)素100mg/d和安慰劑，3個(gè)月后使用多西環(huán)素的患者能明顯降低尿白蛋白。,Update on Potential Drugs for the Treatment of Diabetic Kidney Disease[J]. Update on

38、Potential Drugs for the Treatment of Diabetic Kidney Disease. Clin Ther. 2012;34:1237–1246.,DKD治療新藥物,阿利吉侖是直接的腎素抑制劑，同時(shí)也能抑制TGF-β，人體試驗(yàn)表明尚能降低某些人ACR(單次晨尿白蛋白/肌酐比值)。從作用機(jī)制上阿利吉侖能治療糖尿病腎病，但是ALTITUDE研究指出使用1.5至2年阿利吉侖會(huì)增加非致命性心臟病風(fēng)險(xiǎn)、低血壓、

39、高血糖及其它腎臟并發(fā)癥。,Update on Potential Drugs for the Treatment of Diabetic Kidney Disease[J]. Update on Potential Drugs for the Treatment of Diabetic Kidney Disease. Clin Ther. 2012;34:1237–1246.,DKD治療新藥物,B族維生素及其衍生物：吡多胺、苯磷硫胺、B

40、6和B12吡多胺是B族維生素的衍生物，作為AGE抑制劑已進(jìn)入II期臨床試驗(yàn)。近期的隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)顯示，吡多胺較安慰劑能顯著降低血清肌酐。而其它B族維生素衍生物則尚未發(fā)現(xiàn)此功用。,DKD治療新藥物,苯磷硫胺動(dòng)物試驗(yàn)表明能使糖尿病腎病患者獲益，然而隨機(jī)對(duì)照的雙盲試驗(yàn)顯示，與安慰劑比較，苯磷硫胺在改善糖尿病腎病方面與安慰劑并無(wú)顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差別。,DKD治療新藥物,一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照雙盲試驗(yàn)顯示，經(jīng)維生素B治療（B6、B12 和葉酸），在第3年時(shí)

41、，經(jīng)維生素B治療的患者較應(yīng)用安慰劑的患者GFR存在顯著性差異（16.5mL/min/1.73 m2 vs 10.7 mL/min/1.73 m2，中位數(shù)差值-5.8; 95% CI, -10.6 ~ -1.1; P=0.02），但又增加了2成卒中、心肌梗死、血管再生和全因死亡風(fēng)險(xiǎn)。,Update on Potential Drugs for the Treatment of Diabetic Kidney Disease[J]. Upd

42、ate on Potential Drugs for the Treatment of Diabetic Kidney Disease. Clin Ther. 2012;34:1237–1246.,DKD治療新藥物,抗氧化炎癥調(diào)節(jié)劑：巴多索隆、己酮可可堿甲基巴多索隆是一種抗氧化炎癥調(diào)節(jié)劑，類(lèi)似于環(huán)己烯酮前列腺素。BEAM研究表明：甲基巴多索隆25mg，75mg，150mg三個(gè)劑量組均較安慰劑組能顯著增高eGFR。BEACON研究初步表

43、明2型糖尿病伴糖尿病腎病的患者甲基巴多索隆能延緩ESRD和心血管疾病導(dǎo)致的死亡。,DKD治療新藥物,己酮可可堿是甲基黃嘌呤衍生物，歷史上用于改善間斷跛行患者血液流動(dòng)。一些動(dòng)物試驗(yàn)和人體試驗(yàn)表明己酮可可堿可以降低糖尿病腎病患者的尿蛋白，動(dòng)物試驗(yàn)表明其還具有抗炎和抗纖維化作用。最近的小規(guī)模試驗(yàn)表明ACEI聯(lián)合己酮可可堿較單用ACEI能顯著降低尿蛋白。,Update on Potential Drugs for the Treatment o

44、f Diabetic Kidney Disease[J]. Update on Potential Drugs for the Treatment of Diabetic Kidney Disease. Clin Ther. 2012;34:1237–1246.,DKD治療新藥物,葡糖氨基葡聚糖：舒洛地特舒洛地特是80%低分子肝素和20%硫酸皮膚素的聚合物，但在人體一般不表現(xiàn)抗凝作用。Di.N.A.S研究表明，200mg/d劑量組患者

45、用藥4個(gè)月能顯著降低白蛋白排泄率，該作用并能持續(xù)到治療后4個(gè)月。2008年的一項(xiàng)小規(guī)模初步研究表明，舒洛地特可以影響ACR。在減少尿微量白蛋白方面舒洛地特能降低基線水平20%的尿微量白蛋白。,Update on Potential Drugs for the Treatment of Diabetic Kidney Disease[J]. Update on Potential Drugs for the Treatment of Di

46、abetic Kidney Disease. Clin Ther. 2012;34:1237–1246.,DKD治療新藥物,PKC抑制劑：魯伯斯塔魯伯斯塔是PKC抑制劑，同時(shí)能降低2型糖尿病病DKD患者泌尿系TGF-β濃度，從而發(fā)揮作用。一項(xiàng)小規(guī)模研究顯示，2型糖尿病伴持續(xù)微量白蛋白尿患者應(yīng)用魯伯斯塔32mg/d 1年，能較基線水平顯著降低ACRs，且未顯著降低GFR，表明其能保護(hù)腎功。,Update on Potential Dru

47、gs for the Treatment of Diabetic Kidney Disease[J]. Update on Potential Drugs for the Treatment of Diabetic Kidney Disease. Clin Ther. 2012;34:1237–1246.,DKD治療新藥物,帕立骨化醇2ug/次 1次/日較安慰劑能降低28% 24h尿白蛋白排泄率，15%ACR。FT-3190是一種抗結(jié)

48、締組織生長(zhǎng)因子（CTGF），I期臨床試驗(yàn)表明能顯著降低ACRs。FT-1390抗CTGF表達(dá)和激活TGF-β的作用又會(huì)加重腎臟纖維化。,Update on Potential Drugs for the Treatment of Diabetic Kidney Disease[J]. Update on Potential Drugs for the Treatment of Diabetic Kidney Disease. Clin

49、Ther. 2012;34:1237–1246.,DKD治療新藥物,AST-120是一種口服吸附劑，能吸附硫酸吲哚酚、尿毒素甲基胍等毒性物質(zhì)，同時(shí)可通過(guò)抑制TGF-β表達(dá)而抗纖維化，從而延緩糖尿病腎病發(fā)展。尿素張素受體拮抗劑palosuran也被報(bào)道能顯著降低白蛋白排泄率。,Update on Potential Drugs for the Treatment of Diabetic Kidney Disease[J]. Update