卵巢上皮癌診治進展

1、卵巢上皮癌診治進展,重慶市腫瘤醫(yī)院 周 琦 重慶 2009.06.19,卵巢癌病死率居婦科惡性腫瘤首位，在婦女惡性腫瘤死亡中居第4位，發(fā)生于各年齡段,但高發(fā)于絕經后女性 80％的卵巢癌患者在確診時已屬晚期，5年生存率僅為30％左右 早期卵巢癌幾乎沒有癥狀，缺乏有效的早期診斷手段 ——早期卵巢癌(EOC)的治療效果明顯優(yōu)于晚期,5年生存率可達90％,現(xiàn)狀,卵巢上皮癌早

2、期診斷,一、EOC早期診斷面臨的主要問題二、血清標記物與卵巢癌早期診斷 三、蛋白質組標記物與卵巢癌早期診斷,卵巢上皮癌早期診斷進展,一、EOC診斷面臨的主要問題 二、血清標記物與卵巢癌早期診斷 三、蛋白質組標記物與卵巢癌早期診斷,一、EOC診斷面臨的主要問題,☆ 理想的卵巢癌早期診斷方法應具備條件 1、有足夠的敏感性 2、有很高的特異性,對中晚期腫瘤有

3、較高的敏感性，對早期或者亞臨床階段的腫瘤敏感性不夠,可用于篩查特異性應達到99.6％，單項腫瘤標記物均不能達到如此高的特異性,☆ 對象人群如何確定 卵巢癌高危人群 有卵巢惡性腫瘤、乳腺癌、結腸癌或子宮內膜癌 病史，卵巢癌家族史家族史 BRCA1、BRCA2突變者 促排卵藥物的應用史 絕經后女性？ 未產或排卵年增加☆ 篩查與成本,卵巢癌三聯(lián)征”

4、 即年齡40～60歲、卵巢功能障礙、胃腸道癥狀，可提高對卵巢癌的警戒不要忽視婦科檢查,卵巢上皮癌早期診斷進展,一、EOC早期診斷面臨的主要問題 二、血清標記物與卵巢癌早期診斷 三、蛋白質組標記物與卵巢癌早期診斷,二、血清標記物與卵巢癌早期診斷,是EOC診斷研究的重點 ——發(fā)現(xiàn)對早期卵巢腫瘤敏感性和特異性均高的生物標記物,CA125,1、最常應用的卵巢血清標記物2、主要應用于臨床病情的監(jiān)測和輔助診斷 3、聯(lián)合其

5、他手段進行早期診斷可以提高敏感性,CA125聯(lián)合經陰道盆腔超聲可以提高早期篩查EOC的特異性,Complex ovarian lesion suspicious for malignant disease.,Simple ovarian cyst.,HE4（人附睪蛋白4 human epididymis protein 4 ）,1、單項檢測用于卵巢癌早期診斷有較高的敏感性 實驗研究表明：EOP漿乳癌93%，內膜樣癌100%陽性

6、表達,HE4 is overexpressed and secreted as a glycoprotein by ovarian carcinoma cells.,2、聯(lián)合CA125檢測可提高卵巢惡性腫瘤診斷敏感性,[Cancer Research 65, 2162-2169, March 15, 2005],HE4,HE4 is expressed by subtypes of ovarian carcinomas.,其他腫瘤標志物

7、,,,,,,,,,,,,,Serological tumor markers for ovarian cancer,卵巢上皮癌早期診斷進展,一、EOC早期診斷面臨的主要問題包括 二、血清標記物 三、蛋白質組標記物,三、蛋白質組標記物,最新的EOP診斷篩查技術采用表面增強激光解析電離飛行時間和基質增強激光解析電離飛行時間對血清蛋白進行質譜分析 結合生物信息學技術和人工智能技術基礎上的信息運算法則，發(fā)現(xiàn)特異性的肽峰作為腫

8、瘤標記物陽性，進行EOP篩查,基質輔助激光解吸電離/飛行時間質譜工作站,2002年，Petricoin在Lancet報道，發(fā)現(xiàn)卵巢癌血清蛋白5個特異變化的蛋白峰，以此作為血清蛋白腫瘤生物標記物，對標本進行獨立雙盲檢測，成功的從116例標本中鑒別出50例卵巢癌患者。獲得了100％的靈敏度，95％特異性以及高達94％的陽性預測值。,,2007年，Bengtsson對64例標本進行了大規(guī)模蛋白質組分析，對64例來自不同期別的卵巢腫瘤組織標本以

9、及正常組織進行分析，發(fā)現(xiàn)了有意義的蛋白點217個，最終利用免疫組織化學的方法驗證了其中5個特異蛋白并制成抗體作為檢測標記物使用。,蛋白質譜分析技術目前存在的問題,首先，對關鍵質譜峰沒有統(tǒng)一鑒定標準 其次，結果分析的可重復性有待進一步證實,SELDI流程,芯片類型選擇,上樣,未結合成分洗脫,SELDI蛋白質閱讀機分析,,,,2008年Gagnon聯(lián)合應用蛋白質組學、免疫學、ELISA 驗證卵巢癌患者血漿腫瘤相關自身抗體(anti S1

10、00 A7)，并進行了初步臨床試驗，在卵巢癌組和健康對照以及良性卵巢腫瘤組間差異顯著。,小結,理想的EOC診斷應該具有高的敏感性和特異性 目前臨床應用中還是將血清CA125檢查和經陰道彩色多普勒檢查作為一線篩查手段 利用質譜技術和血清蛋白質組學技術發(fā)現(xiàn)了很多敏感性和特異性均高的生物標記物，但仍需進一步證實和臨床試驗,卵巢上皮癌治療,一、外科手術在卵巢上皮癌初始治療中的作用 二、卵巢上皮癌化療 三、鞏固或維持化療

11、四．分子靶向治療,卵巢上皮癌治療進展,一、外科手術在卵巢上皮癌初始治療中的作用 二、卵巢上皮癌化療 三、鞏固或維持化療四、分子靶向治療,一、外科手術在卵巢上皮癌初始治療中的作用,手術治療的目的 ⑴ 切除全部腫瘤 ⑵最大限度的減瘤術（中晚期患者） ⑶手術分期明確腫瘤的部位及范圍 ⑷減瘤術后增加對化療的敏感性,初始治療采用開腹腫瘤減滅術,適合各期腫瘤切除腫塊時盡可能保持包膜完整應切除全子宮及

12、雙側卵巢和輸卵管、大網膜切除，對可疑轉移和/增大的淋巴結切除在允許條件下應盡最大努力切除腫瘤，爭取達到殘存腫瘤小于1cm盆腔外沒有腫瘤存在證據(jù)的患者或盆腔外腫瘤結節(jié)小于2cm的患者（推測為IIIb期）應行雙側盆腔和腹主動脈旁淋巴結活檢對在廣泛分期手術的基礎上明確為IA期或IC期、分化程度為1-3級、要求保留生育功能者，可行單側附件切除術,NCCN腫瘤臨床治療指南（2009年1月版）,特別指出①雙側卵巢受累不適合保留生育功能，②不適

13、合采用手術的III/IV期患者可考慮新輔助化療，③先通過穿刺活檢，腹腔鏡活檢等明確診斷）。 臨床高度懷疑卵巢癌若是穿刺細胞學為陽性與患者充分溝通后可先行化療，再進行減瘤術；初次減瘤術如殘存腫瘤無法切凈，化療3周期或化療6周期后可考慮再行手術。,NCCN腫瘤臨床治療指南對既往手術不徹底和/或分期不全面的處理（2009年1月版）,考慮為IA期或IB期的G1：分期手術考慮為IA期或IB期的G2： 分期手術 有

14、殘余瘤灶，完成手術分期 無殘留灶，6個周期化療或完成手術分期考慮為IA期或IB期的G3：及IC期 6個周期化療（無殘留）或完成手術分期II、III、IV期 估計殘留灶仍可切除：細胞減滅術 估計殘留灶無法切除：6-8個周化療或3-6療程后再手術,NCCN腫瘤臨床治療指南版術后按病理診斷分期的治療2009年1月,IA期或IB期： G1—觀察，G2 —觀察或TP3-6療

15、程，G3—TP3-6療程IC期，G1-3期： TP3-6療程II、III、IV期： 紫杉醇+卡鉑6療程（category1）； 選擇性對部分病例行再次手術； 對細胞減滅術后無大塊殘留的患者給予腹腔化療,卵巢上皮癌治療進展,一、外科手術在卵巢上皮癌初始治療中的作用 二、卵巢上皮癌化療 三、鞏固或維持化療四、分子靶向治療,二、卵巢上皮癌化療,卵巢上皮癌是化療敏感腫瘤，一

16、線鉑類、紫杉類聯(lián)合化療的有效率高達80%以上，其中一半以上達到腫瘤完全緩解。 但即使達到完全緩解的病人仍有50-70%復發(fā)，使晚期癌病人的5年生存率僅為20%左右，多數(shù)病人死于腫瘤復發(fā)耐藥。 新藥如托泊普替康、健擇、多烯紫杉醇、脂質體阿霉素等經過近年的臨床使用結果表明其療效相似，均屬中等有效，對順鉑耐藥復發(fā)治療的有效率15-25%，對腫瘤在化療中進展或未控的難治性卵巢癌有效率僅10%。,二、卵巢上皮癌化療,,,,

17、,（一）、鉑類、紫杉類聯(lián)合化療,①鉑類聯(lián)合化療優(yōu)于非鉑類聯(lián)合化療。②一些證據(jù)表明鉑類聯(lián)合化療優(yōu)于單藥鉑類化療。③含蒽環(huán)類藥物的CAP方案較CP方案的生存率要高5%左右。但因阿霉素的使用同時增加了毒副作用，臨床中仍多選擇CP方案。④順鉑和卡鉑之間療效無差別。,二、卵巢上皮癌化療,,,,,（二）、復發(fā)卵巢上皮癌的化療,1.化療中未控或治療后復發(fā)轉移者稱復發(fā)癌鉑類耐藥：腫瘤在順鉑為基礎的一線治療中未控或無化療間隔6個月

18、復發(fā)癌特點：復發(fā)間隔越來越短，療效維持時間越來越短，療效越來越差，耐受性越來越差，生活質量越來越低。,二、卵巢上皮癌化療,,,,,（二）、復發(fā)卵巢上皮癌的化療,2、復發(fā)癌的治療原則,（1）鉑類耐藥：對鉑類聯(lián)合化療很少有效，選擇無交叉耐藥的藥物或新藥，新藥RR13-26％，生存期短9-12月。 （2）鉑類敏感：對鉑類治療仍可能有效，但大多數(shù)病人經反復復發(fā)和治療， 一般生存1-2年。 （3）無化療間隔>18個

19、月者，可能生存2-3年。化療應同初次化療療效同非理想減瘤晚期癌應積極治療。 （4）姑息治療：復發(fā)病人終將耐藥，重視權衡化療得失、生存質量、一般狀態(tài)、臟器功能，曾接受的化療藥物與毒性，加強醫(yī)生與病人的交流，尊重病人意愿，選擇適當治療方案。,二、卵巢上皮癌化療,,,,,（二）、復發(fā)卵巢上皮癌的化療,3.早期單純CA125升高的治療時機,NCCN腫瘤臨床治療指南2009年1月版中CA125升高的處理：①延遲治療（2B）②立

20、刻接受復發(fā)治療（2B）③臨床實驗。指南中指出若CA125升高無論選擇何種治療均應先行影像學檢查,二、卵巢上皮癌化療,,,,,（二）、復發(fā)卵巢上皮癌的化療,多數(shù)學者贊同，臨床或影像學發(fā)現(xiàn)腫物或出現(xiàn)相關的癥狀為復發(fā)，應該治療。近年ASCO教育篇推薦：①早期CA125升高可觀察隨診，可用激素治療，如來曲唑2.5qd或TAM20mg bid及孕激素②臨床或影像學發(fā)現(xiàn)腫瘤或出現(xiàn)相應癥狀，當CA125逐漸上升或達200-400

21、u/ml予以治療。多數(shù)學者認為早期開始化療無生存益處，因為早期化療腫瘤耐藥，骨骼儲備功能下降，生活質量下降，發(fā)現(xiàn)腫瘤時既無有效化療方案又不能耐受足量化療。,二、卵巢上皮癌化療,,,,,（二）、復發(fā)卵巢上皮癌的化療,4.鉑類敏感復發(fā)癌的化療,聯(lián)合化療:多數(shù)學者主張首選聯(lián)合化療，聯(lián)合化療適合腫瘤負荷大，有明顯癥狀，腫瘤進展快，TFI間隙>18月的病人緩解癥狀改善生存質量，是姑息治療需解決問題，在主要治療之后需長的TFI有利病人

22、恢復逆轉耐藥。單藥化療:單藥化療更適合年老體弱，腫瘤負荷小，無明顯癥狀，進展慢的病人，多用CBP、Taxol,二、卵巢上皮癌化療,,,,,（二）、復發(fā)卵巢上皮癌的化療,5.鉑類耐藥復發(fā)癌的化療,原則：應選擇未用過的化療藥，選擇新藥，單藥或聯(lián)合方案常用的單藥：拓普替康、健擇、異環(huán)磷酰胺、開普拓、草酸鉑（、卡鉑、脂質體阿霉素、六甲嘧胺常用聯(lián)合化療方案：Taxol/CBP, IFO/VP-16, GM/DDP, Doxli

23、/DDP, CPT11/MMCNCCN腫瘤臨床治療指南2009年1月版： 托泊普替康每周療法治療復發(fā)卵巢癌,小結,化療是晚期卵巢惡性腫瘤的重要治療措施，要及時、足量、規(guī)范一線化療仍然推薦TP，也可以選用CP二線化療藥物較多，但并沒有首選的化療方案復發(fā)卵巢癌鉑類敏感亦再選擇鉑類化療托泊普替康每周療法治療復發(fā)卵巢癌被推薦,卵巢上皮癌治療進展,一、外科手術在卵巢上皮癌初始治療中的作用 二、卵巢上皮癌化療

24、 三、鞏固或維持化療四、分子靶向治療,三、鞏固或維持化療,,,,,近年來晚期（III、IV期）卵巢上皮癌的治療，由于積極的腫瘤細胞減滅術及鉑類為主的聯(lián)合化療的應用，使大部分患者獲得臨床完全緩解（CR）。 但是，這些獲得CR的患者中70%以上仍將出現(xiàn)復發(fā)，且中位復發(fā)時間不到2年。 復發(fā)后預后差，復發(fā)后中位生存23個月，極少數(shù)大于60個月。 有關獲得CR患者是否繼續(xù)鞏固治療或維持

25、治療是目前卵巢癌治療爭論焦點之一。,三、鞏固或維持化療,,,,,鞏固或維持治療是指患者獲得CR后繼續(xù)給予治療，包括盆腹放療、高劑量放療、腹腔內應用放射性32P；或給予單藥化療、延長應用術后輔助化療療程數(shù)，免疫治療等以提高療效。Thomas復習了28篇有關全腹放療研究的文獻，未能證明全腹放療作為鞏固治療的價值。2005年ASCO年會上Pfisterer等報道：對1999年12月-2002年3月中308例II-IV期患者6程Tax

26、ol/CBP,方案治療后隨機分成兩組，一組觀察，另一組給予4程托泊替康，經分析表明兩組的生存率無統(tǒng)計學差異。,三、鞏固或維持化療,,,,,有關生物制劑也亦作為眾多維持治療的研究，現(xiàn)有的研究如干擾素等亦未能證明其作為維持治療給患者帶來的益處。 作為臨床醫(yī)生如何看待卵巢癌鞏固維持治療的作用，最重要的是每位患者都應有和醫(yī)生充分溝通的機會，其目的是為患者提供充分的信息使之對是否維持治療作出理智的選擇。,卵巢上皮癌治療進展,

27、一、外科手術在卵巢上皮癌初始治療中的作用 二、卵巢上皮癌化療 三、鞏固或維持化療四、分子靶向治療,四、分子靶向治療,,,,,靶向治療的特點：⑴ 與化療相比，靶向治療是以細胞在分子水平上的特征性改變?yōu)榘悬c，發(fā)揮抗腫瘤作用，其作用更精確。⑵同時減少正常細胞的損傷，比化療副作用小，易耐受。⑶與化療藥物聯(lián)合或與作用不同靶點藥物聯(lián)合，在一定程度上可能起到增效作用。,四、分子靶向治療,,,,,卵巢癌相關的ErbB受體：E

28、rbB1(表皮生長因子受體, EGFR)和ErbB2(Her2/neu)其中以EGFR抑制劑臨床應用最廣。,Gefitinib,Erlotinib（C225）,Cetuximab,（一）、ErbB受體家族抑制劑,四、分子靶向治療,,,,,抗VEGF及VEGF受體治療是近年來腫瘤治療突破點之一。 Bbevacizumab（貝伐單抗）是一種重組的人源化單克隆抗體，是世界上首個批準上市的VEGF抑制劑 。NCCN腫瘤臨床治療指南2

29、009年1月版中對于卵巢癌中將貝伐單抗加Taxol/CBP方案作為首選推薦。Sorafenib（索拉非尼）是目前世界上第一個被批準應用于臨床的一個多靶點的靶向治療藥物 。,（二）、血管內皮生長因子受體家族抑制劑,四、分子靶向治療,實驗研究 中藥制劑,,,,（三）、誘導凋亡，逆轉耐藥制劑,四、分子靶向治療,,,,,P53基因是被研究最為廣泛的抑癌基因， P53基因治療卵巢癌曾被寄予厚望

30、，然而盡管腺病毒介導的P53基因治療復發(fā)性卵巢癌在Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗中有一定療效，且患者耐受性好。但在一項提前中止的Ⅲ期RCT研究中， P53基因治療并未改善患者生存率 。,（四）、基因治療,四、分子靶向治療,,,,,CA125靶向抗體、放射免疫靶向治療、基質金屬蛋白酶抑制劑　隨著人們對腫瘤發(fā)生和發(fā)展機制研究的不斷深入，靶向治療將成為惡性腫瘤治療的新選擇。,（五）、其他靶向制劑,總結,,,,,未來需要解決的問題：