《急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者強(qiáng)化他汀治療專家共識(shí)》他汀安全性解讀黎明江教授發(fā)言

1、《急性冠脈綜合征患者強(qiáng)化他汀治療專家共識(shí)》——他汀安全性解讀,湖北省人民醫(yī)院黎明江,《共識(shí)》推薦ACS患者需全程強(qiáng)化他汀治療,急診室/入院后/PCI術(shù)前：立即啟動(dòng)大劑量他汀治療，如阿托伐他汀80mg/d,,住院期間：無論基線膽固醇水平，維持大劑量他汀治療，如阿托伐他汀40-80mg/d,,所有ACS患者（包括急診PCI、擇期PCI和藥物治療者）,,入院后24h內(nèi)檢測(cè)血脂水平,,出院后：3-6個(gè)月內(nèi)：相對(duì)大劑量他汀治療，如阿托

2、伐他汀40-80mg/d長(zhǎng)期：門診隨訪，注意LDL-C達(dá)標(biāo)[50%],ACS全程強(qiáng)化他汀治療的安全性如何？,2008薈萃分析，評(píng)估強(qiáng)化他汀的療效和安全性,入選2007年7月前發(fā)表的7項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，共入選29,395名患者。這些研究均使用不同強(qiáng)度的他汀治療使用隨機(jī)效果模型進(jìn)行池?cái)?shù)據(jù)分析，比較不同強(qiáng)度他汀治療的療效和安全性,CMAJ 2008;178(5):576-84,結(jié)果，強(qiáng)化他汀治療與低強(qiáng)度他汀治療相比顯著降低了ACS和慢性C

3、AD患者的冠脈事件,CMAJ 2008;178(5):576-84,-17%(OR 0.83, 95% CI 0.77–0.91),強(qiáng)化他汀治療與低強(qiáng)度他汀治療相比：總體安全性良好,CMAJ 2008;178(5):576-84,《共識(shí)》強(qiáng)調(diào)：強(qiáng)化他汀治療總體安全性良好，但針對(duì)不同個(gè)體應(yīng)區(qū)別考慮,已有循證證據(jù)顯示ACS患者強(qiáng)化他汀治療總體安全性良好，獲益遠(yuǎn)大于風(fēng)險(xiǎn)。但對(duì)不同個(gè)體強(qiáng)化他汀治療應(yīng)考慮肝臟、腎臟、肌肉等諸多方面的副作

4、用,肝臟安全性,《共識(shí)》對(duì)肝臟安全性的推薦,不建議常規(guī)定期檢測(cè)肝酶轉(zhuǎn)氨酶3ⅹULN，應(yīng)停用他汀，待肝酶正常后再考慮繼續(xù)或換用他汀治療非酒精性脂肪肝、慢性肝病、代償性肝硬化均不是他汀治療的禁忌癥。但已有嚴(yán)重急性肝損傷或活動(dòng)性肝炎患者應(yīng)該慎重評(píng)價(jià)獲益與風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系。,他汀類肝臟不良事件：主要表現(xiàn)為肝酶升高，但發(fā)生率低,Am J Cardiol 2006;97[suppl]:77C–81C,他汀治療引起的肝衰竭病例罕見（發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)：1例/

5、每百萬患者年,與普通人群相似）,他汀相關(guān)肝酶異常的轉(zhuǎn)歸良好,,,Am J Cardiol 2006;97[suppl]:77C–81C,,Am J Cardiol 2006;97[suppl]:77C–81C,單純肝酶升高，不代表肝臟損傷,2012年2月FDA聲明：他汀治療者不需要常規(guī)周期性檢測(cè)肝酶,Labels have been revised to remove the need for routine periodic mon

6、itoring of liver enzymes in patients taking statins. The labels now recommend that liver enzyme tests should be performed before starting statin therapy and as clinically indicated thereafter. FDA has concluded that seri

7、ous liver injury with statins is rare and unpredictable in individual patients, and that routine periodic monitoring of liver enzymes does not appear to be effective in detecting or preventing serious liver injury.,產(chǎn)品說明書

8、中取消“他汀治療者常規(guī)周期性檢測(cè)肝酶”現(xiàn)在的產(chǎn)品說明書推薦：在開始他汀治療前或臨床出現(xiàn)肝損傷指征時(shí)檢測(cè)肝酶FDA得出結(jié)論：他汀引起的嚴(yán)重肝損傷罕見且不可預(yù)測(cè)，常規(guī)周期性檢測(cè)肝酶對(duì)于發(fā)現(xiàn)或預(yù)防嚴(yán)重肝損傷沒有意義,http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm,2013 ESC年會(huì)公布IDEAL肝功能亞組分析評(píng)估基線ALT增高的患者阿托伐他汀80mg治療的影響,IDEAL研究事后分析

9、，共8863例患者有基線ALT記錄其中7782 (87.8%) 例ALT正常， 1081 (12.2%) 例ALT高于正常上限評(píng)估基線ALT升高者強(qiáng)化阿托伐他汀治療與ALT正常者相比，對(duì)主要CV事件的影響（包括CHD死亡、非致死性MI、心跳驟停復(fù)蘇或卒中）,European Heart Journal ( 2013 ) 34 ( Abstract Supplement ), 134 Int J Cardiol (2013),

10、http://dx.doi.org/10.1016/j.ijcard.2013.06.024,結(jié)果：基線ALT增高的患者與ALT正常者相比，強(qiáng)化阿托伐他汀治療獲益更多,European Heart Journal ( 2013 ) 34 ( Abstract Supplement ), 134,結(jié)論：對(duì)于高危患者，基線肝酶輕微升高不是強(qiáng)化他汀治療的障礙,非酒精性脂肪肝、慢性肝病不是他汀治療的禁忌癥,According to the

11、Expert Liver Panel, patients with chronic liver disease, nonalcoholic fatty liver disease, or nonalcoholic steatohepatitis may safely receive statin therapy.依據(jù)肝臟專家組建議，存在慢性肝病、非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝炎者，可以安全使用他汀治療,美國(guó)脂質(zhì)學(xué)會(huì)(NLA)他汀

12、安全性評(píng)估工作組：,Recommendations30. Given the lack of evidence to show that patients with NAFLD and NASH are at increased risk for serious drug-induced liver injury from statins, statins can be used to treat dyslipidemia in pa

13、tients with NAFLD and NASH. (Strength – 1, Quality – B)由于缺乏NAFLD和NASH患者使用他汀治療引起嚴(yán)重藥物性肝損傷風(fēng)險(xiǎn)增加的證據(jù)，他汀類藥物可用于NAFLD和NASH患者治療脂質(zhì)異常（推薦強(qiáng)度-1，證據(jù)質(zhì)量-B）,2012 美國(guó)胃腸協(xié)會(huì)NAFLD診斷和管理指南,Am J Cardiol 2006; 97[suppl]:89C–94CAm J Gastroenterol 2

14、012; 107: 811– 826;,肌肉安全性,《共識(shí)》對(duì)他汀肌肉安全性的推薦,不同他汀的嚴(yán)重肌肉不良事件發(fā)生率存在差別，但總體發(fā)生率低。無癥狀的輕度肌酸激酶（CK）升高常見，因此，服用他汀后不建議常規(guī)監(jiān)測(cè)CK水平，除非患者出現(xiàn)肌肉癥狀，如肌痛、肌無力等。一旦患者出現(xiàn)肌肉癥狀并伴CK>5ⅹULN，應(yīng)停止他汀類藥物治療?；仡櫺苑治鲲@示高劑量舒降之（辛伐他?。┰黾蛹p害風(fēng)險(xiǎn)，臨床應(yīng)慎用。,他汀治療發(fā)生嚴(yán)重肌肉不良事件的病例罕

15、見,James M, et al. Am J Cardiol. 2006;97(Suppl):89C-94C,他汀引起肌病原因不明，可能與下列因素有關(guān),Statin-induced myopathy: a review and update. Expert Opin. Drug Saf. [Early Online],不同他汀肌肉安全性存在差異，但總體發(fā)生率低,2011 FDA不良事件報(bào)告數(shù)據(jù)分析匯總2百萬不良事件報(bào)告數(shù)據(jù)客觀評(píng)估他

16、汀肌肉腎臟安全性,基于2004—2009年FDA不良事件報(bào)告數(shù)據(jù)庫(kù)的數(shù)據(jù)，對(duì)四種他汀肌肉和腎臟安全性進(jìn)行分析：瑞舒伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀評(píng)估方法： 使用權(quán)威藥物主動(dòng)監(jiān)視工具定量測(cè)定藥物不良事件信號(hào)，包括不良事件報(bào)告率比例（PRR）、報(bào)告比值比（POR）、IC值、幾何平均數(shù)（EBGM）評(píng)估終點(diǎn)：肌肉相關(guān)不良事件包括肌痛、橫紋肌溶解、肌酶升高；腎臟不良事件包括腎衰、非致死性腎衰、血清肌酐水平增加,Sakaeda

17、T, et al. PLoS ONE 2011; 6(12): e28124. doi:10.1371/journal.pone.0028124,結(jié)果：同樣發(fā)現(xiàn)他汀肌肉安全性存在差異,PRR,Sakaeda T, et al. PLoS ONE 2011; 6(12): e28124. doi:10.1371/journal.pone.0028124,瑞舒伐他汀與肌痛強(qiáng)相關(guān)辛伐他汀和瑞舒伐他汀與橫紋肌溶解和肌酶水平升高強(qiáng)相關(guān)阿托伐他

18、汀和普伐他汀的肌肉不良事件風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低,研究顯示，阿托伐他汀80mg肌肉安全性與10mg相當(dāng),入選49項(xiàng)阿托伐他汀研究，共14,236名患者的安全性數(shù)據(jù)。比較阿托伐他汀10mg和80mg在治療相關(guān)不良反應(yīng)、肌肉、肝臟、腎臟方面的安全性,Am J Cardiol 2006;97:61–67,肌痛發(fā)生率（%）,(n=7258),(n=4798),腎臟安全性,《共識(shí)》對(duì)腎臟安全性的推薦,他汀在腎臟安全性方面存在異質(zhì)性腎功能良好的患者使用他

19、汀是安全的估算腎小球?yàn)V過率（eGFR）<30ml/min/1.73m2的患者使用阿托伐他汀、氟伐他汀外的其他他汀時(shí)均需調(diào)整劑量，禁用瑞舒伐他汀,2012 中國(guó)慢性腎臟?。–KD）調(diào)查：CKD已成為中國(guó)嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題,平均每100個(gè)成年人中有10人存在CKD，其中只有1人知曉，9人不知曉,Luxia Zhang, et al. Lancet 2012; 379: 815–822,,回顧性分析顯示：ACS患者極易合并CKD,

20、霍勇,何華. 北京大學(xué)學(xué)報(bào);2007,39(6):624-629,腎功能不全（以MDRD方程估算GRF）,腎功能正常,62.6％,37.4％,回顧性分析，入選3589名接受過介入治療的ACS患者，根據(jù)患者入院時(shí)行造影前血清肌酐水平，運(yùn)用簡(jiǎn)化 MDRD方程對(duì)所有患者估算腎小球?yàn)V過率（eGRF）,ACS患者應(yīng)謹(jǐn)防使用對(duì)腎臟有損害的藥物，否則會(huì)雪上加霜！,2013 ESC年會(huì)最新報(bào)告：評(píng)估CKD患者PCI術(shù)后阿托伐他汀 vs. 瑞舒伐他汀

21、治療對(duì)腎臟的影響,日本研究，入選61例存在CKD的ACS-PCI患者，術(shù)后先給予瑞舒伐他?。▌┝?.1+1.1mg）治療6個(gè)月以上，后給予阿托伐他?。▌┝?.5+2.3mg）治療6個(gè)月，確保兩治療組LDL-C水平均控制在100mg/dl以下評(píng)估指標(biāo)：eGFR、白蛋白尿、NAG（早期腎損傷指標(biāo)）、β2M（評(píng)估腎小管重吸收功能 ）和hs-CRP,European Heart Journal ( 2013 ) 34 ( Abstrac

22、t Supplement ), 134,NAG：N-乙酰-B-D氨基葡萄糖苷酶； β2M： β2微球蛋白,結(jié)果：各治療6個(gè)月，阿托伐他汀 較 瑞舒伐他汀更好改善白蛋白尿，恢復(fù)腎小管功能,European Heart Journal ( 2013 ) 34 ( Abstract Supplement ), 134,尿白蛋白水平,mg/gCr,P<0.05,NAG水平,IU/gCr,P<0.05,NAG：N-乙酰-B-D氨基葡

23、萄糖苷酶； β2M： β2微球蛋白,β2M水平,ug/gCr,P<0.05,各他汀產(chǎn)品說明書中對(duì)CKD患者的使用說明,National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2007;49(suppl 2):S1-S180.,NKF指南：CKD患者他汀治療劑量調(diào)整建議,其他安全性,1. 新發(fā)糖尿病——《共識(shí)》推薦,他汀治療輕微增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)但他汀治療的心血管獲益遠(yuǎn)大于新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)，因此，無

24、需改變現(xiàn)有的治療推薦對(duì)于空腹血糖受損或合并代謝綜合征的患者，建議在使用他汀類藥物時(shí)可考慮血糖水平的監(jiān)測(cè),2. 新發(fā)腫瘤——《共識(shí)》推薦,他汀與新發(fā)腫瘤的關(guān)系尚未確定?？傮w他汀類藥物治療并未增加腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),3. 亞洲人群安全性——《共識(shí)》推薦,有關(guān)研究比較有限，但最新的回顧性分析顯示，在亞洲人群，阿托伐他汀10-80mg qd均具有良好的安全性，這與歐美患者相當(dāng),阿托伐他汀10-80mg的安全性在亞裔人群得到證實(shí),回顧性分析，入選

25、63項(xiàng)立普妥隨機(jī)對(duì)照研究，共77,949例患者數(shù)據(jù)，其中3191例為亞裔患者，評(píng)估阿托伐他汀在亞裔人群與全部研究人群相比的安全性,Chan J et al. Poster GW23-e2689, presented at the 23rd Great Wall International Congress of Cardiology (GW-ICC) & the Asia Pacific Heart Congress (APHC

26、), October 11–14, 2012; Beijing, China.,*說明書提示，阿托伐他汀偶可引起肌病。詳細(xì)不良反應(yīng)及處理請(qǐng)參考說明書。,ACS患者強(qiáng)化他汀治療總體安全性良好，獲益遠(yuǎn)大于風(fēng)險(xiǎn),肝臟：不建議常規(guī)定期檢測(cè)肝酶；轉(zhuǎn)氨酶3ⅹULN，應(yīng)停用他汀，待肝酶正常后再考慮繼續(xù)或換用他汀治療。肌肉：不同他汀的嚴(yán)重肌肉不良事件發(fā)生率存在差別，但總體發(fā)生率低。阿托伐他汀和普伐他汀的肌肉不良事件風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低；辛伐他汀和瑞舒伐他汀