中藥制劑歷史及其發(fā)展趨勢(shì)

1、中藥制劑歷史及其發(fā)展趨勢(shì),奉建芳 上海醫(yī)藥工業(yè)研究院,1、中藥制劑的發(fā)展史,中藥制劑形成初期時(shí)間：公元前2000多年至公元前220年特征：（1）公元前2000多年夏禹時(shí)代---釀酒與曲（酵母：復(fù)合酶制劑） （2）公元前1000多年---湯劑、藥酒誕生：《針灸甲乙經(jīng)》“伊尹以亞圣之才撰用神農(nóng)本草，以為湯藥”。 （3）公元前700多年前---《五十二病方》：用藥方法有外敷、內(nèi)服、藥浴、煙熏或蒸氣熏法等；丸劑的使用：以

2、酒制丸，內(nèi)服；以醋制丸，外用 于熨法 （4）公元前220多年前---《黃帝內(nèi)經(jīng)》：湯、丸、散、涂劑等。,1、中藥制劑的發(fā)展史,中藥制劑發(fā)展期時(shí)間：公元600年前特征：（1）公元100年左右東漢《神農(nóng)本草經(jīng)》“ ---制劑理論與制備方法：藥性有宜丸者，宜散者，宜水煎者，宜酒漬者，宜煎膏者，……” （2）公元200年左右張仲景《傷寒雜病論》---劑型：除湯、丸、散、膏、酒等外，創(chuàng)制了坐劑、導(dǎo)劑、洗劑、搐鼻劑、粥劑、滴耳劑

3、、浸膏劑、糖漿劑及臟器制劑等10種；藥用輔料：動(dòng)物膠汁、煉密、棗肉、淀粉糊等為丸劑的賦形劑 （3）公元300年左右晉代葛洪《肘后備急方》---創(chuàng)制了鉛硬膏、干浸膏、蠟丸、濃縮丸、錠、條、灸、尿道栓、餅等劑型，并將成藥、防疫藥劑、獸用藥劑分列專(zhuān)論 （4）公元500年左右梁代陶弘景《本草經(jīng)集注》---提出以病來(lái)確定劑型和給藥途徑的理論，規(guī)定了湯、丸、散、膏、藥酒的制作常規(guī),1、中藥制劑的發(fā)展史,中藥制劑發(fā)展的成熟期時(shí)間：公

4、元600年---公元1600年特征：（1）第一部藥典---公元659年唐《新修本草》 （2）第一部中藥制劑規(guī)范《太平惠民和劑局方》---宋·元豐（公元1080年左右）設(shè)立“和劑局”、“惠民局”，宋·崇寧（公元1102-1106年）藥局?jǐn)M定了制劑規(guī)范“和劑藥局”，公元1148年藥局改稱(chēng)為“太平惠民局”，因此，“和劑局方”又稱(chēng)為“太平惠民和劑局方” （3）19世紀(jì)前最完善的藥學(xué)著作---明·李

5、時(shí)珍《本草綱目》：收載藥物劑型近40種（中藥制劑中除現(xiàn)代的片劑、注射劑以外幾乎均收載），對(duì)各種劑型的制法、應(yīng)用等有詳細(xì)的介紹。,1、中藥制劑的發(fā)展史,中藥制劑的近代研究時(shí)間：公元17世紀(jì)---1949年特征：發(fā)展緩慢---（ 1）劑型發(fā)展：注射劑（柴胡注射液，1939年） （2）理論創(chuàng)新：沒(méi)有新的中藥制劑方面的專(zhuān)著 （3）生產(chǎn)方面：沒(méi)有形成中藥制劑的工業(yè)化生產(chǎn),1、中藥制劑的發(fā)展史,中藥制劑的現(xiàn)代發(fā)展?fàn)顩r（1）劑型

6、發(fā)展：酊劑、片劑、膠囊劑、顆粒劑、口服液、滴丸及新型給藥系統(tǒng)等（2）理論研究：不同劑型的制備理論，著作整理（3）工業(yè)化生產(chǎn)：天津隆順榕制藥廠 （創(chuàng)辦于1833年的天津隆順榕藥局 ）1952年全國(guó)第一個(gè)中藥提煉部 （4）研究機(jī)構(gòu)和人才培養(yǎng)：中醫(yī)藥研究院（所）、中醫(yī)學(xué)院,2、中藥制劑傳統(tǒng)制劑與劑型特點(diǎn),組方嚴(yán)格、臨床使用時(shí)間長(zhǎng)，療效確切： 如安宮牛黃丸、六神丸、消渴丸等。劑型品種多，但應(yīng)用相對(duì)集中：丸、散、膏、丹（丸：《

7、太》占36%，《藥典》85年版占62.3%）制劑與劑型理論總結(jié)不多，主要結(jié)合臨床應(yīng)用進(jìn)行制劑制備制備以手工制作為主，效率低但質(zhì)量好,3、中藥制劑的現(xiàn)代研究,受化學(xué)藥物制劑影響，發(fā)展了新的劑型（1）新的劑型種類(lèi)：片劑、膠囊劑、顆粒劑、口服液、滴丸、巴布劑及新型給藥系統(tǒng)等（2）新的劑型品種在目前市場(chǎng)上占主導(dǎo)地位（3）以中藥制劑為特點(diǎn)的劑型發(fā)展緩慢,3、中藥制劑的現(xiàn)代研究,對(duì)傳統(tǒng)制劑的劑型改進(jìn)（1）中藥制劑研究的主要形式：

8、2004年8類(lèi)中藥新藥批準(zhǔn)臨床研究品種占總數(shù)35.2%（2）成功范例不多：清開(kāi)靈（3）多以膠囊、顆粒劑為主：2004年占總數(shù)60%（4）政策導(dǎo)向作用：工藝有質(zhì)與無(wú)質(zhì)的改變,3、中藥制劑的現(xiàn)代研究,對(duì)傳統(tǒng)方的拆方及其制劑研究（1）縮方研究---蘇冰滴丸，參麥注射液（2）拆方研究---組方合理性：半夏瀉心湯 藥效影響：補(bǔ)中益氣湯中黃芪、甘草；半夏瀉心湯半夏與生姜的配伍；

9、 對(duì)藥材有效成分煎出的影響：黃芪桂枝五物湯中不同藥材對(duì)黃芪甲苷的煎出影響,3、中藥制劑的現(xiàn)代研究,對(duì)中藥復(fù)方制劑的基礎(chǔ)研究（1）闡明藥效作用：大承氣湯與小承氣湯、六味地黃丸---至2006年186篇藥效文獻(xiàn)（2）有效成分研究---拆方：當(dāng)歸蘆薈丸（靛玉紅---異靛甲）；（3）配伍規(guī)律研究（組方機(jī)理）：半夏瀉心湯,3、中藥制劑的現(xiàn)代研究,中藥有效部位制劑研究（1）單味藥物

10、有效部位及其制劑研究---血栓通注射液、康萊特注射液、地奧心血康膠囊（2）中藥復(fù)方有效部位制劑研究---芍藥甘草湯：黃酮類(lèi)、苷類(lèi)、生物堿類(lèi)、多糖類(lèi)等（3）中藥有效部位新型給藥系統(tǒng)研究---絞股藍(lán)總皂苷緩釋微丸，茶多酚緩釋膠囊，莪術(shù)油肝動(dòng)脈栓塞微球,3、中藥制劑的現(xiàn)代研究,中藥有效成分及其制劑（1）中藥有效成分制劑---長(zhǎng)春花堿注射液、喜樹(shù)堿注射液、燈盞花素注射液、穿心蓮內(nèi)酯片、黃連素片、麻黃素滴鼻液（2）中藥有效成分新型給

11、藥系統(tǒng)---石杉?jí)A甲PLGA微球注射劑，紫杉醇脂質(zhì)體注射劑，羥基喜樹(shù)堿長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體粉針，鹽酸青藤堿緩釋微球，青藤堿微丸等,3、中藥制劑的現(xiàn)代研究,中藥復(fù)方新型給藥系統(tǒng)（1）緩釋制劑---小金丹漂浮緩釋膠囊，左金緩釋微丸，（2）口服定位釋藥制劑---通便通結(jié)腸定位膠囊，ｐＨ依賴(lài)型梯度釋藥麝香保心微丸（3）其它---麝香保心分散片，復(fù)方丹參滴丸,3、中藥制劑的現(xiàn)代研究,中藥制劑的現(xiàn)代研究特點(diǎn)（1）有效部位或有效成分的研究（2）新型

12、給藥系統(tǒng)的研究（3）新的生產(chǎn)技術(shù)的研究（4）局限性---中藥傳統(tǒng)制劑的現(xiàn)代研究不足 以市場(chǎng)為導(dǎo)向的開(kāi)發(fā)研究 資金不足，力量分散 新藥研究政策的導(dǎo)向作用,4、中藥制劑的發(fā)展趨勢(shì) ----中藥制劑的市場(chǎng)現(xiàn)狀,2005年1～10月醫(yī)院各類(lèi)別中成藥采購(gòu)情

13、況,2005年1～10月醫(yī)院中成藥單品種采購(gòu)金額排序,現(xiàn)代中藥制劑研究成果---中藥復(fù)方與劑型改進(jìn),現(xiàn)代中藥制劑成果---中藥提取物制劑,銀杏葉制劑：原研企業(yè)—德國(guó)威瑪舒培博士大藥廠（金納多）、法國(guó)博福－益普生國(guó)際制藥公司（達(dá)納康）、北京雙鶴制藥股份有限公司（舒血寧注射液）、浙江康恩貝制藥股份有限公司（天保寧）、三九制藥股份有限公司（999銀杏葉片）、山西傅山制藥股份有限公司（絡(luò)欣通）。德國(guó)威瑪舒培大藥廠金納多占有最大用藥份額，為26。

14、9% 思密達(dá) ：從黏土中提取有效成分而制成的治療兒童腹瀉藥 。法國(guó)博福－益普生制藥集團(tuán)2002年全球銷(xiāo)售收入7.04億歐元 ，思密達(dá)和銀杏葉制劑占34.8％,日本漢方制劑研究,在全球植物藥164 億美元的貿(mào)易額中, 我國(guó)僅占3 % , 日本卻占到了70 %以上六神丸----救心丹：國(guó)際市場(chǎng)上每年銷(xiāo)售額能達(dá)到6億~7億美元，相當(dāng)于我國(guó)一年的中藥出口總額。津村株式會(huì)社1999年銷(xiāo)售額為6.12 億美元，比我國(guó)1999 年出口中藥材

15、、植物藥提取物、中成藥的總額5.16億美元還高16%津村柴苓湯----1991年獲FDA批準(zhǔn)臨床試驗(yàn),4、中藥制劑的發(fā)展趨勢(shì),傳統(tǒng)中藥復(fù)方制劑的臨床再評(píng)價(jià)（1）以保健作用為主的傳統(tǒng)中藥制劑，可作為保健品由人們自由選擇，不與治療藥品同等對(duì)待----傳統(tǒng)的補(bǔ)益類(lèi)中藥制劑：補(bǔ)中益氣丸,六味地黃丸（2）以治療為主的傳統(tǒng)中藥制劑 ----加強(qiáng)物質(zhì)基礎(chǔ)研究 ----建立中藥復(fù)方制劑完善的質(zhì)量評(píng)價(jià)體系,4、中藥制劑的發(fā)展趨勢(shì),中藥有

16、效部位及其制劑的研究（1）新的中藥有效部位及其制劑的研究 ----銀杏葉制劑 ----地奧心血康膠囊（2）中藥有效部位新型給藥系統(tǒng)的研究 ----骨架型緩釋制劑 ----口服給藥定位制劑,4、中藥制劑的發(fā)展趨勢(shì),中藥新劑型的研究（1）傳統(tǒng)中藥制劑劑型的適應(yīng)性研究：如安宮牛黃丸；六神丸；（2）適合于中藥復(fù)方制劑特點(diǎn)的新劑型研究 ----大劑量，多組分 ----劑型因素研究,4、中藥制劑的發(fā)展趨勢(shì)----

17、中藥注射劑的研究,中藥注射劑是指以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，采用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)和方法，從中藥或天然藥物的單方或復(fù)方中提取的有效物質(zhì)制成的、可供注入人體內(nèi)的滅菌溶液、乳狀液以及供臨用前配制成溶液的無(wú)菌粉末或濃溶液。《中藥制藥工藝技術(shù)解析》中藥注射劑是以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，采用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)和方法，從中藥、天然藥物的單方或復(fù)方中提取的有效物質(zhì)制成的，可供注入體內(nèi)，包括肌內(nèi)、穴位、靜脈注射和靜脈滴注使用的滅菌制劑，以及供臨用前配制成溶液的無(wú)菌粉末或濃溶液

18、?！吨兴幩巹W(xué)》,中藥注射劑的特點(diǎn),注射劑具有藥效迅速作用可靠、成分較明確質(zhì)量相對(duì)可控可使某些藥物定位或定向給藥適合于不宜口服給藥的藥物及不能口服給藥的患者等特點(diǎn) (中藥、天然藥物注射劑的研發(fā)應(yīng)符合臨床治療的適應(yīng)癥需要、患者需求或由藥物性質(zhì)所決定。應(yīng)該提供充分的依據(jù)說(shuō)明注射給藥優(yōu)于其它非注射給藥途徑（包括口服），應(yīng)在有效性或安全性上體現(xiàn)出明顯優(yōu)勢(shì) )使用不便、注射疼痛、使用不當(dāng)危險(xiǎn)性大、制造過(guò)程復(fù)雜、制備環(huán)境設(shè)備要求

19、高等缺點(diǎn)。 澄明度、劑量與療效、質(zhì)量控制等,中藥注射劑的發(fā)展史,20世紀(jì)30年代：柴胡注射液50年代中期到60年代初：研制出“抗601注射液”、“20l—2(板藍(lán)根)注射液等20多個(gè)品種用于臨床70年代，全國(guó)各地試制的中藥注射劑品種驟增，有資料報(bào)道的就有700多種《中國(guó)藥典》1977年版一部收載23種。如丁公藤注射液、丹參注射液、毛冬青注射液《中國(guó)藥典》2000年版一部收載2種：注射用雙黃連（凍干），止喘靈注射液2001年~

20、2002年：沒(méi)有一個(gè)品種獲臨床或生產(chǎn)批文,目前現(xiàn)狀,（1）《中藥藥典》2005年版一部收載---4種：止咳喘、燈盞細(xì)辛、清開(kāi)靈、注射用雙黃連（2）市場(chǎng)上流通：75種左右,方藥味數(shù)（統(tǒng)計(jì)品種數(shù)：75）,*清熱解毒注射液 金銀花134g 黃芩67g 連翹67g 龍膽67g 生石膏670g 知母54g 梔子67g 板藍(lán)根67g 地黃80g 麥冬54g 甜地丁67g 玄參

21、107g,單味藥中的有效成分或有效部位注射液,有效成分：正清風(fēng)痛寧（鹽酸青藤堿）、蓮必治注射液（亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯）揮發(fā)油注射液：柴胡注射液、魚(yú)腥草注射液、黃瑞香注射液有效部位注射液：豬苓多糖注射液（豬苓多糖）、血塞通注射液（三七總皂苷）、燈盞花素注射液（燈盞花素）、血栓通注射液（三七總皂苷）、雪上一枝蒿總堿注射液（雪上一枝總生物堿）,注射劑類(lèi)型,*鴉膽子油乳注射液,中藥注射劑的規(guī)格,,給藥途徑,,功能與主治,不良反應(yīng),,中藥

22、注射劑的新藥開(kāi)發(fā)---中藥注射劑研究選題,將臨床療效顯著、符合臨床應(yīng)用需要的單方或小復(fù)方開(kāi)發(fā)成注射劑：注射用雙黃連粉針對(duì)傳統(tǒng)急癥用藥進(jìn)行劑型改進(jìn)：安宮牛黃丸----清開(kāi)靈注射液已在應(yīng)用于臨床的中藥注射劑進(jìn)行類(lèi)型互改： 生脈注射液---參麥注射液新的給藥系統(tǒng)應(yīng)用于中藥注射劑： 紫杉醇脂質(zhì)體注射液,中藥注射劑的研究現(xiàn)狀,研究難度大大增加（1）原料藥材的來(lái)源及其質(zhì)量控制（2）有效物質(zhì)的制備工藝及其有效性（3

23、）中間體為原料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（4）成品注射劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（5）臨床有效性的評(píng)價(jià),原料藥材的來(lái)源及其質(zhì)量控制,（1）明確藥材來(lái)源，包括原植、動(dòng)物的科名、中文名、拉丁學(xué)名、藥用部位、產(chǎn)地、采收季、產(chǎn)地加工、炮制方法等 （2）建立相應(yīng)的藥材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，如藥材指紋圖譜、有效成分（或有效部位）含量測(cè)定方法及限度、雜質(zhì)限度檢查等。,有效物質(zhì)的制備工藝及其有效性,有效部位或有效成分的確認(rèn) 巖黃連注射劑：生物堿類(lèi)成分---幾個(gè)生物堿提取工藝的

24、選擇 有效成分—大于90%，多成分—總含量大于80% 提取方法---純化方法：大孔樹(shù)脂、超濾、硅膠柱層析---大生產(chǎn),中間體為原料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),鑒別 化學(xué)反應(yīng)鑒別、指紋圖譜檢查 吸濕性、有機(jī)溶劑殘留、重金屬殘留含量測(cè)定 總成分的含量測(cè)定、有效成分的含量測(cè)定,成品注射劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),鑒別 化學(xué)反應(yīng)法 指紋圖譜：一張或多張；藥材、提取物、制劑之間的相關(guān)性；相似度、相對(duì)峰面積、相對(duì)保留時(shí)間、特征峰比例

25、以及指紋特征描述 檢查 （1）一般檢查：溶液顏色與澄清度、pH或酸堿度、重金屬、砷鹽、熾灼殘?jiān)?、總固體 （2）安全性檢查：無(wú)菌、熱原、溶血、刺激性、過(guò)敏性、異常毒性等 含量測(cè)定 有效成分注射劑應(yīng)對(duì)主成分以外的其他成分的種類(lèi)及含量進(jìn)行必要的控制,臨床有效性的評(píng)價(jià),陽(yáng)性藥對(duì)照 安慰劑對(duì)照 腫瘤治療輔助藥：黃芪注射劑，參麥注射劑,中藥注射劑研究的問(wèn)題討論,對(duì)已上市中藥注射劑的臨床再評(píng)價(jià)研究開(kāi)發(fā)原則：有效