從炎論治,炎必有信final

1、從炎論治，炎必有信——合理選擇穩(wěn)定期慢阻肺治療藥物,講者 單位,137505.022 有效期至2015/08/11,信必可在中國被批準(zhǔn)的適應(yīng)癥：1. 哮喘：本品適用于需要聯(lián)合應(yīng)用吸入皮質(zhì)激素和長效β2-受體激動(dòng)劑的哮喘病人的常規(guī)治療。 注意：本品（80微克/4.5微克/吸）不適用于嚴(yán)重哮喘患者。 2. 慢性阻塞性肺?。璺危?：針對患有慢阻肺（FEV1≤預(yù)計(jì)正常值的50%）和伴有病情反復(fù)發(fā)作惡化的患者進(jìn)行對癥治療。 PA

2、THOS的研究對象：研究納入的慢阻肺人群包括確診為慢阻肺的任何年齡、性別的患者，無預(yù)先定義的排除標(biāo)準(zhǔn)。PATHOS的研究設(shè)計(jì)：基于整體人群的、回顧性、觀察性、配對（1:1）隊(duì)列研究,聲 明,3,GOLD 2014：穩(wěn)定期慢阻肺治療目標(biāo)減輕癥狀 & 降低風(fēng)險(xiǎn),緩解癥狀改善運(yùn)動(dòng)耐量改善生活質(zhì)量預(yù)防疾病進(jìn)展預(yù)防和治療急性加重降低死亡率,Global Strategy for the Diagnosis, Manag

3、ement, and Prevention of COPD. Updated 2014,GOLD 2014推薦的穩(wěn)定期慢阻肺一線治療藥物,風(fēng)險(xiǎn)（GOLD氣流受限分層）,4321,≥2 或 ≥1導(dǎo)致住院,1（未導(dǎo)致 住院）,0,風(fēng)險(xiǎn)（急性加重史）,CAT<10,CAT ≥ 10,癥狀,mMRC 0-1,mMRC ≥ 2,Global Strategy for the Diagnosis, Mana

4、gement, and Prevention of COPD. Updated 2014,近2/3中國穩(wěn)定期慢阻肺患者屬于C/D級,陳亞紅等,慢性阻塞性肺疾病患者治療狀況與自我認(rèn)知的多中心調(diào)查研究. 中華結(jié)核和呼吸雜志 2010; 33(10):750-753,注：FEV1≤50%預(yù)計(jì)值的患者屬于GOLD Ⅲ&Ⅳ 范疇，也屬于C/D級范疇。,慢阻肺嚴(yán)重程度分級（%）,C/D級,2007年9月至2008年12月在全國11家醫(yī)院進(jìn)

5、行多中心問卷調(diào)查，共收集有效問卷1698份。,臨床中，如何依據(jù)指南選擇更適合于中國穩(wěn)定期慢阻肺C/D級患者的一線治療藥物？ICS+LABA？ or LAMA？,解析慢阻肺本質(zhì)，尋找答案,慢阻肺的本質(zhì)：慢性氣道炎癥性疾病,慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺 )是一種常見的以持續(xù)氣流受限為特征的可以預(yù)防和治療的疾病，其氣流受限呈進(jìn)行性發(fā)展，與氣道和肺對有毒顆粒或氣體的慢性炎性反應(yīng)增強(qiáng)有關(guān)。急性加重和并發(fā)癥影響著疾病的嚴(yán)重程度?！宰?/p>

6、塞性肺疾病全球倡議2014,Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of COPD. Updated 2014,吸入香煙煙霧和其他有毒顆粒如生物燃料的煙霧導(dǎo)致的肺部炎癥是慢阻肺發(fā)生的重要原因,隨著年齡增加，煙草暴露導(dǎo)致的炎癥超過一定水平就會(huì)引發(fā)慢阻肺。,Taylor JD. COPD and the response of the lung to tob

7、acco smoke exposure. Pulm Pharmacol Ther. 2010;23(5):376-83.,炎癥水平,兒童,成年,老年,,生命早期的炎癥-對感染的反應(yīng),,感染,煙草暴露引起的炎癥,(c)誘發(fā)慢阻肺的水平,,(d)誘發(fā)慢阻肺急性加重的水平,感染,死亡,死亡,煙草暴露會(huì)引起機(jī)體固有免疫和獲得性免疫反應(yīng),Taylor JD. COPD and the response of the lung to tobacc

8、o smoke exposure. Pulm Pharmacol Ther. 2010;23(5):376-83.,煙草暴露吸煙,煙草暴露吸煙,氣管,咳嗽反應(yīng),緊密連接的完整性,防御,粘液纖毛清除率,,蛋白酶/抗蛋白酶,上皮屏障,固有免疫,基因表達(dá)改變,中性粒細(xì)胞,信號反應(yīng),展開反應(yīng),單核細(xì)胞,獲得性免疫,樹突狀細(xì)胞,巨噬細(xì)胞,B & T細(xì)胞,戒煙以后炎癥仍持續(xù)存在，提示自身免疫反應(yīng)可能參與并加速了慢阻肺的發(fā)展,煙草暴露

9、（A）激發(fā)固有免疫（1），導(dǎo)致機(jī)體對病毒感染（B）更加敏感。病毒感染誘發(fā)獲得性免疫反應(yīng)（2），導(dǎo)致肺損傷（C）。上述反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致肺損傷（D），肺損傷又進(jìn)一步增加了固有免疫反應(yīng)（3）。這種炎癥、感染、肺損傷的惡性循環(huán)構(gòu)成了自體免疫反應(yīng)（4），并使肺損傷不斷加劇。,(A)煙草暴露吸煙,(B)呼吸道病毒感染,(C)肺損傷,,(D)肺損傷加重,固有免疫反應(yīng),獲得性免疫反應(yīng),促進(jìn)固有免疫反應(yīng),自體免疫反應(yīng),Taylor JD. COPD

10、and the response of the lung to tobacco smoke exposure. Pulm Pharmacol Ther. 2010;23(5):376-83.,煙霧既能誘發(fā)固有免疫也會(huì)造成其正常防御機(jī)制損害，使機(jī)體易發(fā)感染,S Sethi, et al. NEJM 2008;359:2355,,,炎癥反應(yīng),慢阻肺進(jìn)展,促發(fā)因子（吸煙、兒童期呼吸系統(tǒng)疾病）,微生物定植,氣道上皮損傷,急性加重,微生物抗原,先

11、天性肺防御機(jī)制受損,蛋白水解活性增強(qiáng),蛋白酶-抗蛋白酶抗體失衡,氣道炎癥引起小氣道阻塞,Hogg JC. Pathophysiology of airflow limitation in chronic obstructive pulmonary disease. The Lancet 2004;364:709-721.,氣道內(nèi)腔正常擴(kuò)張受限,粘液栓阻塞小氣道,腔內(nèi)炎性滲出物,,氣道炎癥引起肺實(shí)質(zhì)破壞,肺泡結(jié)構(gòu)受到破壞,Hogg JC.

12、 Pathophysiology of airflow limitation in chronic obstructive pulmonary disease. The Lancet 2004;364:709-721.,小葉中央型肺氣腫,CD8+ T細(xì)胞通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡從而導(dǎo)致肺損傷。在患有肺氣腫的吸煙病人中，隨著CD8+細(xì)胞數(shù)量的增加，細(xì)胞凋亡指數(shù)也隨之增大。,氣道炎癥不斷加劇導(dǎo)致肺氣腫加重,Cosio MG, Majo J, et

13、 al. Inflammation of the Airways and Lung Parenchyma in COPD. CHEST 2002; 121:160S–165S,CD8+ T細(xì)胞數(shù)量與肺泡壁細(xì)胞凋亡指數(shù),細(xì)胞凋亡指數(shù),CD8+ T細(xì)胞數(shù)量/mm肺泡壁,氣道炎癥不斷加劇導(dǎo)致肺功能下降更快,,,,,> 30,< 20,100,0,誘導(dǎo)痰中的中性粒細(xì)胞 (%),,90,,,,20 – 30,80,60,,,70,,5

14、0,,,40,FEV1 下降速率 (mL/年),,,,P < 0.01,,,,,,,This slide reviews an important study by Stanescu et al. which highlights the role of neutrophils in 慢阻肺, by linking increased numbers of neutrophils (in sputum) with declinin

15、g lung function.,FEV1, Neutrophil, Sputum,Stanescu et al. Airways obstruction, chronic expectoration, and rapid decline of FEV1 in smokers are associated with increased levels of sputum neutrophils. Thorax 1996; 51: 267-

16、 271,入選46例吸煙者和戒煙者，中位年齡64歲，隨訪15年，檢測肺功能、誘導(dǎo)痰細(xì)胞計(jì)數(shù)。,,,氣道炎癥不斷加劇導(dǎo)致急性加重,Wedzicha JA, et al. Lancet 2007；370：786-796.2. 陳亞紅等, 中華結(jié)核和呼吸雜志 2010; 33(10):750-753,中國慢阻肺患者平均每年急性加重頻率：2次2,綜上所述，炎癥是慢阻肺發(fā)病機(jī)制的核心,Barnes PJ. J Clin Invest.

17、 2008 November 3; 118(11): 3546–3556O'Donnell R , et al. Thorax. 2006 May; 61(5): 448–454.,慢阻肺發(fā)病機(jī)制1：,炎癥存在于穩(wěn)定期慢阻肺各級人群中普遍存在，但C/D級炎癥強(qiáng)度更高,Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD): teaching

18、 slide set. January 2014. From: http://www.goldcopd.org/other-resources-gold-teaching-slide-set.html (accessed on 07Aug2014),嗜中性粒細(xì)胞,巨噬細(xì)胞,細(xì)胞因子,介質(zhì),蛋白酶,炎癥強(qiáng)度,非吸煙者,普通吸煙者,中度慢阻肺患者,重度慢阻肺患者,慢阻肺加劇患者,FEV1≤50%預(yù)計(jì)值,,從炎論治慢阻肺的抗炎治療,糖

19、皮質(zhì)激素是目前最有效的抗炎藥物1,1. GINA 20122. Payne DNR. & Adcock IM, Molecular mechanisms of corticosteroid actions. PAEDIATRIC RESPIRATORY REVIEWS. 2001;2:145–150,結(jié)構(gòu)細(xì)胞,炎癥細(xì)胞,上皮細(xì)胞,細(xì)胞因子介質(zhì),內(nèi)皮細(xì)胞,滲漏,氣道平滑肌,Β2-受體,腺體,腺體分泌,嗜酸性粒細(xì)胞,T淋巴細(xì)胞,肥

20、大細(xì)胞,巨噬細(xì)胞,樹突狀細(xì)胞,數(shù)量（凋亡）,細(xì)胞因子,數(shù)量,細(xì)胞因子,數(shù)量,糖皮質(zhì)激素,僅用噻托溴銨對慢阻肺肺部炎癥無顯著抗炎作用,,,,,,,,3.83.73.63.5,安慰劑,噻托溴銨,IL-6（ log10 周?pg?mL-1）,,,,,,,,1514131211,安慰劑,噻托溴銨,IL-8（周?pg?mL-1X104）,,,,,,,,,3.253.203.153.103.05,安慰劑,噻托溴銨,MPO（

21、log10周?IU?mL-1 ）,,P=0.324,P=0.043,P=0.079,兩組的痰中炎癥標(biāo)志物比較，噻托溴銨組的IL-8水平較安慰劑組升高，其他指標(biāo)（IL-6，MPO）兩組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。,Powrie DJ, et al. Effect of tiotropium on sputum and serum inflammatory markers and exacerbations in COPD. Eur Respir J

22、2007; 30: 472–478.,單中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究。入選年齡≥40歲的慢阻肺患者，隨機(jī)給予噻托溴銨18μg或安慰劑，隨訪1年，主要終點(diǎn)為痰液中的IL-6水平。次要終點(diǎn)包括誘導(dǎo)痰中IL-8、髓過氧化物酶（MPO）水平，血清IL-6和CRP水平等,(n=58),(n=55),(n=58),(n=55),(n=58),(n=51),體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，布地奈德有效抑制慢阻肺相關(guān)炎癥因子的釋放，且呈濃度依賴性,Xingqi Wa

23、ng et al. Anti-inflammatory effects of budesonide in human lung fibroblasts are independent of histone deacetylase 2. Journal of Inflammation Research 2013:6 109–119.,*P<0.05; **P<0.01,選取人肺成纖維細(xì)胞，在有或無布地奈德的情況下使用IL-1

24、β加上TNF-α進(jìn)行刺激，使用酶聯(lián)免疫吸附法定量評估細(xì)胞因子IL-6和IL-8。使用免疫印跡法定量評估基質(zhì)金屬蛋白酶MMP-1和MMP-3水平。,動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，布地奈德有效抑制慢阻肺相關(guān)炎癥因子的釋放,支氣管肺泡灌洗液中的炎癥因子,131.6,ng/ml,,ng/ml,#：與鹽水/賦形劑相比P<0.001*：與脂多糖/賦形劑相比P<0.001,#,*,#,#,#,*,*,*,Hanna Falk Håkansso

25、n. Altered lung function relates to inflammation in an acute LPS mouse model. Pulmonary Pharmacology & Therapeutics 25 (2012) 399-406,TNFα：腫瘤壞死因子α；IL-1β：白介素-1 β；MMP-9：基質(zhì)金屬蛋白酶9；MPO：髓過氧化物酶,兩個(gè)分支研究，第一分支使用雌性小鼠吸入脂多糖誘發(fā)炎癥反應(yīng)，

26、評估支氣管肺泡灌洗液中的炎癥細(xì)胞和炎癥因子的改變。第二分支評估布地奈德治療對支氣管肺泡灌洗液中炎癥細(xì)胞和炎癥因子的影響。,動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，布地奈德有效減少慢阻肺相關(guān)的炎性細(xì)胞數(shù)量,支氣管肺泡灌洗液中的炎癥細(xì)胞,炎癥細(xì)胞數(shù)量（X106）,#：與鹽水/賦形劑相比P<0.001*：與脂多糖/賦形劑相比P<0.001,#,#,#,*,*,*,Hanna Falk Håkansson. Altered lung functi

27、on relates to inflammation in an acute LPS mouse model. Pulmonary Pharmacology & Therapeutics 25 (2012) 399-406,臨床試驗(yàn)證實(shí)，布地奈德有效減少炎性細(xì)胞的數(shù)量和炎癥因子的水平,支氣管肺泡灌洗液炎性細(xì)胞含量,炎癥細(xì)胞含量（%）,支氣管肺泡灌洗液IL-8水平,ng/ml,P=0.002,P=0.031,P=0.004,Duy

28、gu Ozola. The effect of inhaled corticosteroids on bronchoalveolar lavage cells and IL-8 levels in stable COPD patients .Respiratory Medicine (2005) 99, 1494–1500,22例慢阻肺患者，隨機(jī)給予布地奈德 400µg bid或安慰劑治療，隨訪6個(gè)月，評估治療前后支氣管肺泡灌

29、洗液中的炎癥因子和炎癥細(xì)胞含量。,布地奈德400µg bid治療6個(gè)月有效抑制慢阻肺炎癥。,,ICS和LABA聯(lián)合治療時(shí)具有協(xié)同作用，發(fā)揮1+1＞2的作用,Barnes PJ. Scientific rationale for using a single inhaler for asthma control. Eur Respir J. 2007; 29: 587–95.,布地奈德福莫特羅,,,ICS（布地奈德）,LABA（

30、福莫特羅）,,糖皮質(zhì)激素受體,抗炎作用,,,√,√,支氣管擴(kuò)張,,,,⊕,⊕,↑ 糖皮質(zhì)及激素受體易位↑ 與激素反應(yīng)元件結(jié)合↑ 抗炎效應(yīng),↑ β2受體表達(dá)↑ β2受體偶合↓ 因β2受體下調(diào)導(dǎo)致的β激動(dòng)劑耐受性,75,%CXCL8 release,%CXCL10 release,,,,,,,,,,,,,0,100,125,F8,F7,B9F7,B8F7,75,,,50,25,*###,*§####,*##,,B

31、8F8,B9F8,B8,,,,,,,,,,,,,0,100,125,*,75,,,50,25,#,§,,**,##,% VEGF8 release,,,,,,,,,,,,,0,100,125,*,*,*,,,50,25,###,###,###,,*,####,B9,F8,F7,B9F7,B8F7,B8F8,B9F8,B8,B9,F8,F7,B9F7,B8F7,B8F8,B9F8,B8,B9,CXCL8,CXCL10,VEGF,

32、§,§,§,§,§,§,§,§,§,§,§,§,§,§,§,§,§,§,*P<0.001；** P<0.01（與陽性對照：鼻病毒感染細(xì)胞相比）#P<0.05；## P<0.01；###P<0.001；####P<0.000

33、1；(vs. 布地奈德單藥)§ P<0.05；§§ P<0.01；§§§ P<0.001；§§§§ P<0.0001；(vs. 福莫特羅單藥),該體外研究結(jié)果表明，布地奈德/福莫特羅聯(lián)合使用對CCL5、CXCL8、CXCL10和VEGF的抑制具有協(xié)同作用，較單藥使用顯著抑制這些炎癥因子的釋放。,體外試驗(yàn)顯示，布地

34、奈德和福莫特羅聯(lián)合使用較單用可更強(qiáng)地抑制炎性因子和氣道重構(gòu)因子的釋放,Skevaki CL, et al. Clin Exp Allergy 2009; 39: 1700-1710,B8, B9：布地奈德10-8M, 10-9M F7, B8：福莫特羅10-7M, 10-8M,,,,布地奈德單藥,福莫特羅單藥,布地奈德/福莫特羅聯(lián)合,體外研究，使用正常的和鼻病毒感染（與哮喘相關(guān)）的人支氣管上皮細(xì)胞，評估不同濃度的布地奈德和福莫特羅單藥

35、及不同濃度的兩藥聯(lián)合治療對CCL5, CXCL10, CXCL8, IL-6 和重構(gòu)相關(guān)因子如VEGF的影響。,*####§§§§,*###§§§,*###§§§§,言必有信ICS/LABA治療慢阻肺的循證證據(jù),GOLD 2014：慢阻肺穩(wěn)定期治療目標(biāo)減輕癥狀 & 降低風(fēng)險(xiǎn),,,,降低風(fēng)險(xiǎn),,減輕癥狀,緩

36、解癥狀改善運(yùn)動(dòng)耐量改善生活質(zhì)量,預(yù)防疾病進(jìn)展預(yù)防和治療急性加重降低死亡率,Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of COPD. Updated 2014,,,,,,,篩選期,隨機(jī),3,,,,,月:,12,,,,,,,,,,,,,,,,,治療,布地奈德/福莫特羅（信必可都保 ）2 x 160/4.5 ?g bid,,,所有患者接受特布他林（博利

37、康尼都保）0.5 mg 作為緩解用藥,布地奈德（普米克都保） 2 x 200 ?g bid,福莫特羅（奧克斯都保）2 x 4.5 ?g bid,安慰劑,-0.5,0,1,2,6,9,1,2,3,4,5,6,7,8,訪視:,口服強(qiáng)的松龍30 mg qd; 福莫特羅2 x 4.5 ?g bid (Calverley)2N=1022,1 Szafranski W, et al. Efficacy and safety of bude

38、sonide/formoterol in the management of chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2003;21:74–81.2 Calverley PM, et al. Maintenance therapy with budesonide and formoterol in chronic obstructive pulmonary disease

39、. Eur Respir J 2003; 22: 912-919.,早期研究驗(yàn)證了布地奈德和福莫特羅聯(lián)合治療慢阻肺的療效優(yōu)于單藥使用,停用預(yù)防性藥物(Szafranski)1N=812,OR,注：奧克斯都保在中國許可用于治療和預(yù)防可逆性氣道阻塞，具體請見產(chǎn)品說明書（詳細(xì)處方資料備索）,布地奈德/福莫特羅較單用及安慰劑顯著改善慢阻肺患者總癥狀評分,減輕癥狀,Szafranski1,P<0.001,P<0.001,P=0.1

40、03,癥狀總評分改變,Calverley2,P<0.001,P=0.001,P=0.067,1 Szafranski W, et al. Efficacy and safety of budesonide/formoterol in the management of chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2003;21:74–81.2 Calverley PM,

41、 et al. Maintenance therapy with budesonide and formoterol in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2003; 22: 912-919.,注：奧克斯都保在中國許可用于治療和預(yù)防可逆性氣道阻塞，具體請見產(chǎn)品說明書（詳細(xì)處方資料備索）,布地奈德/福莫特羅改善慢阻肺患者生活質(zhì)量（SGRQ 總分）,減輕癥狀,-7.5

42、 ***,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,-8,-7,-6,-5,-4,-3,-2,-1,0,-3.0 *,-4.1 **,與安慰劑比，SGRQ總分的平均變化值,***P<0.001與安慰劑比 **P<0.01與安慰劑比 *P<0.05與安慰劑比 P=0.014 信必可與福莫特羅比P=0.001 信必可與布地奈德比,Calverley PM, et al. Maintenance t

43、herapy with budesonide and formoterol in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2003; 22: 912-919.,布地奈德/福莫特羅組（n=254）,布地奈德組（n=178）,福莫特羅組（n=154）,注：奧克斯都保在中國許可用于治療和預(yù)防可逆性氣道阻塞，具體請見產(chǎn)品說明書（詳細(xì)處方資料備索）,布地奈德/福莫特羅與單用布地

44、奈德或福莫特羅相比，顯著降低慢阻肺患者急性加重風(fēng)險(xiǎn),與安慰劑組相比，急性加重減少（%）,P=0.029,P=0.035,Szafranski研究1,AZ SD-039-0670研究2,布地奈德/福莫特羅組（n=208）,布地奈德組（n=198）,福莫特羅組（n=201）,Szafranski W, et al. Eur Respir J 2003;21(1):74-81.Clinical study report. AZ S

45、D-039-0670. A placebo-controlled 12-month efficacy study of the fixed combination budesonide/formoterol compared to budesonide and formoterol as monotherapies in patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD

46、). Effective date 06 September, 2002.,P=0.224,P=0.895,布地奈德/福莫特羅組（n=254）,布地奈德組（n=178）,福莫特羅組（n=154）,P=0.308,P=0.828,34,Szafranski研究：隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、平行分組研究，N=8121AZ SD-039-0670研究：隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、平行分組研究，N=10222,降低風(fēng)險(xiǎn),P=0.015 信必可與

47、福莫特羅比,P=0.043 信必可與福莫特羅比,注：奧克斯都保在中國許可用于治療和預(yù)防可逆性氣道阻塞，具體請見產(chǎn)品說明書（詳細(xì)處方資料備索）,布地奈德福莫特羅聯(lián)合噻托溴銨與單用噻托溴銨相比，顯著降低慢阻肺急性加重62%,Cox-風(fēng)險(xiǎn)比：0.38 (95% CI 0.25, 0.57, P<0.001),Welte T et al. Am J Respir Crit Care Med 2009; 180: 741–750.,CLIM

48、B研究是一項(xiàng)為期12周的、隨機(jī)、雙盲、平行分組、多中心研究，納入660例吸入支氣管擴(kuò)張劑前FEV1≤50%預(yù)計(jì)值預(yù)計(jì)值、有需要全身使用糖皮質(zhì)激素和/或抗生素的急性加重史的慢阻肺患者，隨機(jī)接受信必可320/9 μg bid聯(lián)合噻托溴銨18 μg qd（n=329）和單用噻托溴銨18 μg qd治療（n=331），評估信必可聯(lián)合噻托溴銨治療慢阻肺的有效性和安全性。,降低風(fēng)險(xiǎn),含布地奈德治療在一年內(nèi)能夠顯著降低死亡率,注：奧克斯都保在中國許可

49、用于治療和預(yù)防可逆性氣道阻塞，具體請見產(chǎn)品說明書（詳細(xì)處方資料備索）。,降低風(fēng)險(xiǎn),Halpin DMG, et al. Identifying COPD patients at increased risk of mortality: Predictive value of clinical study baseline data. Respiratory Medicine (2008) 102, 1615-1624,死亡風(fēng)險(xiǎn),布地奈德

50、,對照,福莫特羅,對照,研究時(shí)間（天）,研究時(shí)間（天）,布地奈德 vs 對照,福莫特羅 vs 對照,↓ 43.6%,來自兩項(xiàng)為期1年，質(zhì)控良好的研究中的慢阻肺患者的數(shù)據(jù)（n=1834），評估患者的基線特征對死亡風(fēng)險(xiǎn)的影響，同時(shí)評估布地奈德和福莫特羅治療的療效。,試驗(yàn)數(shù)據(jù)同時(shí)表明，福莫特羅治療未增加心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)。,以病人為核心，信必可治療慢阻肺不懈探索,,2003,Szafranski112個(gè)月信必可 vs Oxis vs BUD

51、vs PLO；n=812,Calverley212個(gè)月信必可 Vs Oxis vs BUD vs PLO；n=1022,療效探索：證實(shí)聯(lián)合治療優(yōu)于單藥,SUN 412 個(gè)月2種劑量信必可 Vs Oxis Vs BUD Vs PLO; n=1964,SHINE 36個(gè)月2種劑量信必可 Vs Oxis Vs BUD Vs PLO; n =1704,2008,2009,劑量探索：驗(yàn)證信必可320/9μg療效,SPEED 56

52、 個(gè)月信必可 Vs 沙美特羅/氟替卡松 + SABA; n = 442,優(yōu)化治療方案探索：信必可優(yōu)于沙美特羅/氟替卡松信必可+LAMA優(yōu)于單用LAMA,CLIMB 612周信必可+LAMA Vs LAMA; n = 660,PATHOS 711年，信必可 Vs SLD; n = 9893,2013,真實(shí)臨床探索：驗(yàn)證信必可療效,SECURE Ⅰ83 個(gè)月信必可+LAMA Vs LAMA; n = 577,亞洲人群探索：

53、適合亞洲人群的優(yōu)化治療方案探索,SECURE Ⅱ 93 個(gè)月信必可+茶堿+SAMA Vs 茶堿+SAMA; n = 584,1Szafranski W, et al. Eur Respir J 2003; 2 Calverley PM, et al. Eur Respir J 2003; ; 3Tashkin DP, et al. Drugs 2008; 4Rennard SI, et al. Drugs 2009; 5Partri

54、dge MR, et al. Ther Adv Respir Dis 2009; 6Welte T et al. Am J Respir Crit Care Med 2009; 7 Larsson K, et al. J Intern Med 2013; 8. Lee SD, et al. ATS Abstract 53739; 2013. 9. Wang C, et al. APSR Poster 2013, Nov 11–14

55、, Yokohama, Japan,注：奧克斯都保在中國許可用于治療和預(yù)防可逆性氣道阻塞，具體請見產(chǎn)品說明書（詳細(xì)處方資料備索）。,總結(jié),炎癥是慢阻肺發(fā)病機(jī)制的核心1，驅(qū)動(dòng)了慢阻肺的發(fā)生和發(fā)展。近2/3中國門診或住院慢阻肺患者屬于C/D級2，更需要控制炎癥。糖皮質(zhì)激素是目前最有效的抗炎藥物3,4。布地奈德能夠有效抑制慢阻肺相關(guān)炎癥因子的釋放以及減少炎性細(xì)胞的數(shù)量，實(shí)現(xiàn)對慢阻肺炎癥的控制5,6,7。布地奈德/福莫特羅聯(lián)合使用既能有效

56、控制慢阻肺炎癥，又能降低急性加重風(fēng)險(xiǎn)8,9,10，幫助滿足中國慢阻肺優(yōu)化治療的臨床要求。,O'Donnell R , et al. Thorax. 2006 May; 61(5): 448–454.陳亞紅等, 中華結(jié)核和呼吸雜志 2010; 33(10):750-753.GINA 2012Payne DNR. & Adcock IM, Molecular mechanisms of corticosteroid a

57、ctions. PAEDIATRIC RESPIRATORY REVIEWS. 2001;2:145–150 Xingqi Wang et al. Anti-inflammatory effects of budesonide in human lung fibroblasts are independent of histone deacetylase 2. Journal of Inflammation Research 201

58、3:6 109–119.Hanna Falk Håkansson. Altered lung function relates to inflammation in an acute LPS mouse model. Pulmonary Pharmacology & Therapeutics 25 (2012) 399-406,7. Duygu Ozola. The effect of inhaled cortico

59、steroids on bronchoalveolar lavage cells and IL-8 levels in stable COPD patients .Respiratory Medicine (2005) 99, 1494–15008. Szafranski W, et al. Efficacy and safety of budesonide/formoterol in the management of chroni

60、c obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2003;21:74–81.9. Calverley PM, et al. Maintenance therapy with budesonide and formoterol in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2003; 22: 912-919.10. Welte

61、T et al. Am J Respir Crit Care Med 2009; 180: 741–750.,布地奈德/福莫特羅簡明處方資料,Symbicort_V(3) 2010-11-22 布地奈德/福莫特羅簡明處方資料 [成分] 本品為復(fù)方制劑，其組份為布地奈德和富馬酸福莫特羅。 [規(guī)格] （1） 80微克/4.5微克/吸，60吸/支 （2） 160微克/4.5微克/吸，60吸/支 [適應(yīng)癥] 1. 哮喘 本品適

62、用于需要聯(lián)合應(yīng)用吸入皮質(zhì)激素和長效β2-受體激動(dòng)劑的哮喘病人的常規(guī)治療。 注意：本品（80微克/4.5微克/吸）不適用于嚴(yán)重哮喘患者。 2. 慢性阻塞性肺?。璺危?針對患有慢阻肺（FEV1≤預(yù)計(jì)正常值的50%）和伴有病情反復(fù)發(fā)作惡化的患者進(jìn)行對癥治療。 [用法用量] 1. 哮喘 對于本品，有兩種使用方法： A．維持治療：本品作為常規(guī)維持治療，另配快速起效的支氣管擴(kuò)張劑作為緩解藥。 B．維持、緩解治療：本品作為日常維持

63、治療，和按需緩解治療。A．維持治療 成年人（18歲和18歲以上）：160/4.5微克/吸或80/4.5微克/吸，1-2吸/次，一日2次。有些病人可能需要使用量達(dá)到4吸/次，一日2次。 青少年（12-17歲）：160/4.5微克/吸或80/4.5微克/吸，1-2吸/次，一日2次。 兒童（6歲和6歲以上）：80/4.5微克/吸，2吸/次，一日2次。 在常規(guī)治療中，當(dāng)一日2次劑量可有效控制癥狀時(shí)，應(yīng)逐漸減少劑量至最低有效劑量，甚至

64、一日一次給予本品。,B．維持、緩解治療： 成人（18歲和18歲以上）：推薦的維持劑量為160/4.5微克/吸或80/4.5微克/吸每天2吸，可以早晚各吸入1吸，也可以在早上或晚上一次吸入2吸。對于某些患者，維持劑量可為160/4.5微克/吸每天2次，每次2吸。在有癥狀出現(xiàn)的情況下，額外吸入一吸。如果在使用幾分鐘后，癥狀仍然沒有得到緩解，需再另加一吸。任何一次加重情況下，（使用本品緩解治療）都不能超過6吸。 對于兩種規(guī)格，每日總劑量通

65、常不需要超過8吸，但暫時(shí)可以使用到12吸。如果患者使用了適當(dāng)?shù)木S持劑量并增加了按需用藥3天后仍不能控制癥狀加重，強(qiáng)烈建議患者就診，評估癥狀持續(xù)的原因。 18歲以下的兒童及青少年：不建議兒童和青少年使用布地奈德/福莫特羅維持、緩解療法。 2. 慢性阻塞性肺病（慢阻肺） 成人：160/4.5微克/吸，2吸/次，一日2次。[不良反應(yīng)] 因?yàn)楸酒泛胁嫉啬蔚潞透Ｄ亓_，這兩種藥物的不良反應(yīng)在使用本品時(shí)均可出現(xiàn)。兩藥合并使用后，不良反應(yīng)

66、的發(fā)生率未增加，最常見的不良反應(yīng)是β2-受體激動(dòng)劑治療時(shí)所出現(xiàn)的可預(yù)期的藥理學(xué)不良反應(yīng)，如震顫和心悸，這些反應(yīng)常是輕度的并在治療后的幾天內(nèi)消失。 [禁忌] 對布地奈德、福莫特羅或吸入乳糖（含少量牛乳蛋白質(zhì)）有過敏反應(yīng)的病人禁用。[注意事項(xiàng)] 運(yùn)動(dòng)員慎用。 在停用本品時(shí)需要逐漸減少劑量。不能突然停止使用。 應(yīng)向病人建議隨身攜帶緩解吸入藥物。 (僅供醫(yī)藥專業(yè)人士參考,詳細(xì)處方資料備索),阿斯利康中國總部地址：上海市浦東新區(qū)

67、亮景路199號和245號 ，郵編： 201203，電話： +86 21 6030 2288，傳真： +86 21 6838 5093，免費(fèi)醫(yī)學(xué)咨詢電話：800 820 8116網(wǎng)址：www.astrazeneca.com.cn,奧克斯都保簡明處方資料,Oxis_V(2) 2011-02-15 奧克斯都保簡明處方資料 [藥品名稱] 通用名稱：富馬酸福莫特羅粉吸入劑 商品名稱：奧克斯都保/Oxis Turbuhaler 英文名

68、稱：Formoterol fumarate powder for inhalation [成份] 活性成份為：富馬酸福莫特羅 [適應(yīng)癥] 治療和預(yù)防可逆性氣道阻塞。在維持治療中，本品也適用于作為抗炎藥治療時(shí)的附加藥物。 [規(guī)格] 1g：10mg，每吸4.5μg，60吸/支 [用法用量] 吸入給藥，劑量應(yīng)個(gè)體化，盡量使用最低有效劑量。 因缺乏充分的安全性和有效性數(shù)據(jù)，對6歲以下兒童不推薦使用奧克斯都保。 成人： 常規(guī)

69、劑量為一日1次或2次，一次4.5-9μg，早晨和/或晚間給藥。有些患者須提高劑量，一日1-2次，一次9-18μg，每天最多可吸36μg。 沒有肝腎功能損害的患者使用的足夠數(shù)據(jù)。 哮喘夜間發(fā)作，可于晚間給藥一次。,[不良反應(yīng)] 最常見的是ß2激動(dòng)劑治療時(shí)所出現(xiàn)的可預(yù)期的藥理學(xué)不良反應(yīng)，如震顫和心悸，這些反應(yīng)通常是輕度的，在治療后的幾天內(nèi)消失。 [禁忌] 對福莫特羅或乳糖（其中包含少量牛奶蛋白質(zhì)）過敏的患者禁用。 [注

70、意事項(xiàng)] 奧克斯都保不應(yīng)該（不足以）用于哮喘一線治療。 對需要使用長效ß2激動(dòng)劑的哮喘患者，應(yīng)同時(shí)使用適量的糖皮質(zhì)激素維持抗炎藥。 和所有ß2激動(dòng)劑一樣，甲亢、嗜鉻細(xì)胞瘤、肥厚性梗塞性心肌病、特發(fā)性主動(dòng)脈瓣膜下狹窄、嚴(yán)重高血壓、頸內(nèi)動(dòng)脈-后交通動(dòng)脈動(dòng)脈瘤、或其它嚴(yán)重的心血管病患者（如心肌缺血、心動(dòng)過速或嚴(yán)重心衰者）應(yīng)慎用。 由于ß2 激動(dòng)劑影響血糖代謝，用藥初期，糖尿病患者應(yīng)注意血糖的控制。 &